Первинні гиперлипопротеинемии - дисліпідемії (дислипопротеинемии)

Первинні гиперлипопротеинемии можна класифікувати наступним чином (табл. 2).

сімейна гіперхолестеринемія

Сімейна гіперхолестеринемія - захворювання, обумовлене дефектом гена, що кодує синтез, структуру і функцію рецептора до апротеінам В / Е і, отже, до ЛПНП- рецепторам.

Табл. 2. Класифікація первинних гіперліпопротеїнемій (Ginsberg, Goldberg, 1998, із змінами.)

Примітки:
* Включення сімейної ЛП (а) -гіперліпопротеінеміі в групу ізольованою гіперхолестеринемії в певній мірі умовно, тому що при цьому типі гіперліпопротеїнемій може спостерігатися (не завжди) і гіпертригліцеридемія. Остаточно місце ЛП (а) -гіперліпопротеінеміі в класифікації не визначено, можливо, її слід розглядати абсолютно відокремлено.

Зараз відомо більше 300 різних мутацій в області цього гена, які поділяються на 5 класів. Мутації першого класу призводять до зниженої концентрації мРНК рецептора ЛПНЩ в клітинах пацієнта- мутації другого класу викликають уповільнення транспорту білка з місця синтезу до мембрани клітини-мутації третього класу обумовлюють зниження здатності рецептора пов`язувати ліганд ЛПНП- мутації четвертого класу викликають порушення проникнення всередину клітини ЛПНЩ, пов`язаного з рецептором- при мутації п`ятого класу спостерігається утворення укороченого білка ЛПНЩ-рецептора, який нездатний звільняти ліганд всередині клітини, що призводить до деградації рецептора.
Розрізняють дві форми сімейного гіперхолестеринемії: гетерозиготну і гомозиготну.
Гетерозиготна форма сімейної гіперхолестеринемії зустрічається з частотою 1 випадок на осіб в загальній популяції, при цьому функціонально повноцінними є тільки половина ЛПНЩ-рецепторів. Основні прояви гетерозиготной форми наступні:
ксантоматоз сухожиль (ахіллового сухожилля, а також області розгиначів кисті) -

ранній розвиток атеросклерозу коронарних артерій і ІХС у віці років-
гіперхолестеринемія (з моменту народження), рівень холестерину в крові підвищується до 7-13 ммоль / л-

Гомозиготна форма сімейної гіперхолестеринемії зустрічається з частотою 1 випадок на 1 - 1.5 млн. Чоловік. При цій формі захворювання практично повністю відсутні або не функціонують.
Основні ознаки захворювання такі:

поява вулканічних ксантом на сідницях, ліктях, колінах, слизовій оболонці порожнини рота-
відкладення ліпідів на краю райдужної оболонки спостерігається у віці до 30 років-
дуже ранній розвиток атеросклерозу і ІХС (у віці до 20 років, іноді навіть в перші роки
різко виражена гіперхолестеринемія (вміст холестерину в крові зазвичай перевищує 13 ммоль / л) -

Пацієнти з гомозиготною формою гіперхолестеринемії вмирають, як правило, рано, у віці до 30 років від ішемічної хвороби серця.

Сімейний дефект апопротеина В-100

Сімейний дефект апопротеина В-100 аутосомно-домінантне генетичне захворювання, що характеризується зменшенням спорідненості ЛПНЩ до рецепторів В / Е (рецепторам до ЛПНЩ і ЛППП). Характер дефекту полягає в точкової мутації гена, що кодує синтез рецепторів В / Е, внаслідок чого в положенні 3500 відбувається заміна аргініну на глютамін.
Клінічна картина дефекту апопротеина В-100 схожа з клінікою сімейної гіперхолестеринемії. У пацієнтів з цим захворюванням рано розвиваються атеросклероз артерій різної локалізації та ІХС. Цьому сприяють також збільшення періоду напіввиведення ЛПНЩ і більш виражена їх здатність до модифікації в порівнянні з пацієнтами, які не мають цього генетичного дефекту апопротеина В-100. На відміну від сімейної гіперхолестеринемії, при дефекті апопротеина В-100 зазвичай немає сухожильних ксантом. Гіперхолестеринемія коливається в межах 7-13 ммоль / л, виявляється ІІа тип гіперхолестеринемії.

Полигенная гіперхолестеринемія

Полигенная гіперхолестеринемія - це форма гіперхолестеринемії, обумовлена поєднаною дією дефектних білків декількох генів і додатковим впливом деяких зовнішніх чинників (вживання рясної жирної їжі з великим вмістом холестерину і насичених тваринних жирів, гіподинамія). Ця форма гіперхолестеринемії вважається найбільш поширеною.
Основні прояви полігенною гіперхолестеринемії:
ранній розвиток атеросклерозу артерій, в тому числі ІБС-
отложеніеліпідов по краю райдужної оболочки-
відсутність ксантом-
підвищення вмісту в крові холестерину, частіше в межах 6.5- 9.0 ммоль / л-
гіперліпопротеїнемія IIа типу-
часте виявлення гіперхолестеринемії серед членів сім`ї пацієнта.
В останні роки з`явилися повідомлення, що в патогенезі полігенною гіперхолестеринемії може мати значення патологія генів, відповідальних за синтез холестерину і жовчних кислот (Ginsberg, Goldberg, 1998).

Сімейна ЛП (а) -гіперліпопротеінемія

Сімейна ЛП (а) -гіперліпопротеінеміяхл ра кторісуется високим вмістом в крові ЛП (а), що зазвичай супроводжується підвищенням рівня ЛПНЩ і холестерину, а також розвитком IIа типу гіперлі-попротеінеміі. Високий рівень в крові ЛП (а) завжди корелює з високим ризиком розвитку ІХС.

сімейна гіпертригліцеридемія

Сімейна гіпертригліцеридемія - аутосомно-домінантне захворювання, що характеризується підвищенням вмісту тригліцеридів в крові. Що лежать в основі цього захворювання мутації генів не ідентифіковано. Патогенез хвороби полягає, з одного боку, в зниженні катаболізму ліпопротеїнів, багатих триглицеридами, з іншого - в гіперпродукції ЛПДНЩ. Сімейна гіпертригліцеридемія зустрічається з частотою 1 випадок на 300 осіб в популяції і характеризується високим вмістом в крові тригліцеридів (2.8-8.5 ммоль / л), гіперліпопротеїнемією IV типу. (Збільшення в крові кількості ЛПДНЩ). Захворювання зазвичай протікає без виражених клінічних проявів, хоча у багатьох хворих спостерігаються ознаки атеросклерозу периферичних артерій. Однак він розвивається повільно, ступінь ризику раннього розвитку ІХС не висока. Проте, Carlson (1979) довів високий ступінь ризику розвитку ІХС при сімейної гіпертригліцеридемії.
При сімейної гіпертригліцеридемії можуть формуватися дрібні і щільні частинки ЛПДНЩ, є Нерідко у хворих виявляються збільшені в розмірах частки ЛПДНЩ, які не можуть проникати в стінку артерій і не атерогенное. Зазначені особливості сімейної гіпертригліцеридемії пояснюють різну ступінь ризику раннього розвитку ІХС у різних хворих. Для сімейної гіпертригліцеридемії не характерний ксантоматоз, але може спостерігатися відкладення ліпідів по краю райдужної оболонки.

Сімейний дефіцит липопротеиновой ліпази

Сімейний дефіцит липопротеиновой ліпази - аутосомно-рецесивне захворювання, що характеризується зниженням активності або повною відсутністю липопротеиновой ліпази, внаслідок чого спостерігається дуже високий рівень тригліцеридів в крові. Захворювання зустрічається рідко. Маніфестація сімейного дефіциту липопротеиновой ліпази починається вже в самому ранньому віці і включає:
раптові прістуи абдомінальної болю, без чіткої локалізації, але нерідко оперізуючого характеру-
часто рецидивний панкреатит з вираженою клінічною сімптоматікой-
вулканічні ксантоми-
гепатомегалію-
спленомегалію-
інфільтрацію кісток пінистими клітинами-
отложеніеліпідов в сітківці (при різко вираженою триглицеридемии) -
високий рівень тригліцеридів в крові (gt; 8.5ммоль / л) -
гіперліпопротеїнемією I або V типів-

Як зазначалося раніше, гепатомегалія і спленомегалія - характерні ознаки захворювання. При недостатності липопротеиновой ліпази капіляри печінки і селезінки перевантажуються хіломікронамі, клітини ретикулоендотеліальної системи цих органів починають інтенсивно захоплювати хиломікрони з крові, і це призводить до збільшення печінки та селезінки.
Розвиток панкреатиту обумовлено тим, що підшлункова залоза певну кількість ліпази в капіляри поряд з секрецією в 12-палої кишки. Під впливом ліпази в капілярах підшлункової залози утворюється велика кількість продуктів розщеплення зокрема, жирних кислот, які можуть піддаватися окисленню з виділенням вільних радикалів, що володіють цитотоксичною і прозапальних дією.

Сімейний дефіцит апопротеина C-II

Сімейний дефіцит апопротеина C-II- аутосомно-рецесивне захворювання, в основі якого лежить зниження активності нової ліпази в зв`язку з дефіцитом апопротеина C-II. Як зазначалося раніше, апопротеїн C-II є активатором липопротеиновой ліпази. У зв`язку з функціональним дефіцитом липопротеиновой ліпази різко порушується гідроліз і симптоматика сімейного дефіциту апопротеина C-II аналогічна проявам сімейного дефіциту липопротеиновой ліпази: рецидивний панкреатит, вулканічні високий рівень тригліцеридів в крові (gt; За допомогою методу різу виявляється відсутність або різко виражений дефіцит апопротеина C- II. у гетерозиготних пацієнтів зміст апопротеина C-II в крові знижено менш значно (всього лише і клініка захворювання менш виражена, а в деяких випадках може бути відсутнім, але рівень тригліцеридів в крові помірно знижений.
Електрофорез ліпопротеїнів в поліакриламідному гелі виявляє I або V тип гаперліпопротеінеміі при сімейному дефіциті апопротеина C-II.

Сімейна комбінована гіперліпідемія

Сімейна комбінована гіперліпідемія - вроджене аутосомно-домінантне захворювання, що характеризується вираженим поліморфізмом ліпідного спектра у пацієнтів і їх близьких родичів. Точна природа генетичного дефекту не відома. Передбачається наявність мутацій або поліморфізму в області генів, що кодують синтез ліпопротеїну і апопротеинов A-I, C-III, А- IV. Існує також точка зору, що в основі захворювання лежить гіперпродукція апопротеина Орієнтовна частота захворювання - 1 випадок на 100 чоловік.
Характерно різноманітність порушень ліпідного обміну, у одних пацієнтів виявляється ІІа тип гиперлипопротеинемии з ізольованою у інших - тип з підвищенням вмісту
в крові холестерину і тригліцеридів, у багатьох хворих розвивається гіперліпопротеїнемія IV типу з ізольованою гіпертригліцеридемією. Такий же поліморфізм характерний і для родичів хворих, тобто в одній і тій же сім`ї спостерігаються різні типи гиперлипопротеинемии. Тип гаперліпопротеінеміі може змінюватися протягом життя хворого
Зміст холестерину в крові хворих коливається від 6.5 до 13 ммоль / л, а рівень тригліцеридів - від 2.8 до 8.5 ммоль / л.
Захворювання призводить до раннього розвитку ІБС- від сімейної гіперхолестеринемії відрізняється відсутністю ксантоматозу сухожиль.

дисбеталіпопротеїнемія

Сімейна дисбеталіпопротеїнемія (ремнантних гіперліпопротеїнемія, гіперліпопротеїнемія III типу) - рідкісне генетичне захворювання, що передається аутосомно-рецесивним шляхом, що характеризується гіперліпопротеїнемією III типу, обумовлене порушенням катаболізму хиломикронов і ЛПДНЩ. Захворювання зустрічається з частотою 1 випадок на 5000 населення. В основі захворювання лежить мутація гена, контролюючого синтез апопротеина Е, що призводить до появи мутантної форми апо Е (апо Е2). Як відомо, апопротеїн Е обумовлює зв`язування ремнантних (залишкових) частинок, що утворюються при катаболизме хиломикронов і ЛПДНЩ з апо В / Е і апо Е-рецепторів рамй печінки. Нормальний фенотип апо Е - це апо ЕЗ.
Мутантна форма апо Е (апо Е2) слабо взаємодіє із зазначеними рецепторами, внаслідок чого витяг з крові ремнантних частинок знижується, рівень їх в крові зростає, що призводить до значного підвищення в крові вмісту холестерину (зазвичай в межах 6.5-13.0 ммоль / л) і тригліцеридів (2.8-5.6 ммоль / л).
Ремнантних частки, що накопичуються при цьому захворюванні в крові, характеризуються при електрофорезі більшою рухливістю, ніж звичайні ЛПДНЩ, і отримали назву Р-ЛПДНЩ. Як правило, захворювання проявляється у дорослих, розвитку клінічної симптоматики часто сприяють зловживання алкоголем, цукровий діабет, ожиріння, гіпотиреоз.
Основні прояви дисбеталіпопротеїнемія:
Лінійний ксантоматоз складок долонь і пальців, поява горбистих ксантом іншої локалізації (в різних ділянках тіла) - распространеннийатеросклеротіческій процес з ураженням коронарних артерій (що веде до розвитку ІХС), сонних, ниркових артерій і артерій нижніх конечностей-
гипертриглицеридемия ігіперхолестерінемія-
гіперліпопротеїнемія III типу з підвищеною кількістю в крові ЛППП і нормальною кількістю ЛПНП- на електрофореграмме сироватки крові визначається широка р-смуга (звідси друга назва - хвороба «широкої смуги»), яка обумовлена надлишком ЛППП і ремнантов хіломікронов-
виявленіеізоформи апопротеина Е - апо Е2-
величина відносини ХСЛПОНП / тригліцериди плазми gt; 0.3.

Інші види первинних дисліпідемій

первинна гіпоал`фаліпопротеінемія - Порушення обміну ліпопротеїнів, що характеризується зниженням концентрації ХС ЛПВЩ і, отже, низьким вмістом в крові альфаліпопротеінов (ЛПВЩ). Захворювання обумовлене мутаціями гена, що кодує синтез апопротеина A-I. Цей ген локалізований в хромосомі 11. Крім того, може обумовлена спадковим дефіцитом ферменту лецітінхолестерінацілтрансферази (про роль цього ферменту в синтезі а-ліпопротеїнів або ЛПВЩ см. В розділі «Ліпопротєїни високої щільності»), Дефіцит ЛПВЩ сприяє ранньому розвитку атеросклерозу артерій і ІХС. Про дефіцит ЛПВЩ можна говорити в тому випадку, якщо вміст холестерину ЛПВЩ в крові у чоловіків нижче 0.9 ммоль / л, у жінок - нижче 1.2 ммоль / л. Виявити низький рівень ЛПВЩ можна також при аналізі результатів електрофореграми ліпопротеїнів крові.
сімейна гіперальфаліпопротеінемія - Вроджене порушення обміну ліпопротеїнів, що характеризується підвищенням вмісту в крові ЛПВЩ (альфа-ліпопротеїнів).

Розрізняють дві патогенетичні різновиди захворювання. Одна форма характеризується активацією синтезу апопротеина A-I і, відповідно, ЛПВЩ. При цій формі гіперальфаліпопротеінеміі ніяких клінічних патологічних симптомів не виявляється. Встановлено, що при цій формі гіперальфаліпопротеінеміі значно збільшується тривалість життя (можливо, тому, що не розвивається тому перший варіант гіперальфаліпопротеінеміі називається ще синдромом довголіття.
Другий різновид сімейної гіперальфаліпопротеінеміі обумовлена спадковим дефіцитом білка, що переносить холестерину (його роль показана на рис. 5), при цьому найбільш значно зростає фракція Збільшення вмісту в крові ЛПВЩ при дефіциті білка, що переносить ефіри холестерину, обумовлено також уповільненням швидкості катаболізму апопротеинов AI і A- II. Цей тип сімейної гіперальфаліпопротеінеміі супроводжується високим рівнем тригліцеридів в крові, зниженням вмісту холестерину у фракціях ЛПДНЩ, ЛППП і ЛПНЩ.

Діагноз сімейної гіперальфаліпопротеінеміі ставиться на підставі визначення низького вмісту в крові холестерину ЛПВЩ, а також зменшення вмісту самої фракції ЛПВЩ при електрофорезі ліпопротеїнів крові з подальшою їй їх фракцій.
Найбільш часто зустрічаються первинними (спадковими) гіперліпопротеїнемією є:
сімейна гаперхолестерінемія (найчастіше гетерозиготна форма) -

Запідозрити наявність спадкової гиперлипопротеинемии можна на підставі наступних ознак:
перенесений інфаркт міокарда в осіб молодого віку (особливо у жінок) -
наявність ознак атеросклеротичного ураження артерій різної локалізації у молодих осіб-
вказівка в анамнезі на розвиток ІХС у найближчих родичів в молодому віці.
Рекомендується проводити ретельне дослідження основних показників метаболізму ліпопротеїнів у осіб, що мають вищевказані ознаки схильності до первинних гіперліпопротеїнемією.
Інші рідкісні варіанти генетично обумовлених порушень метаболізму ліпідів представлені в табл. 3.
Табл. 3. Рідкісні генетичні порушення метаболізму ліпідів (Ginsberg, Goldberg, 1998)