Сімейна гіперхолестеринемія - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого

ПЕРВИННІ ГЕНЕТИЧНІ ДЕФЕКТИ

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія. Це захворювання, успадковане за домінантним типом, полягає в порушенні метаболізму ліпопротеїнів і, таким чином, впливає на рівень ліпідів в плазмі, зустрічається з частотою не менше 1 * 500 і відноситься до найбільш поширеною формою спадкової гіперліпідемії, яка виникає в дитячому віці. Молекулярні порушення, що лежать в основі захворювання, не встановлені, і розрізняють щонайменше вісім самостійних алельних мутацій гена, відповідального за рецептори до ЛПНЩ, що призводить до порушення рецепторопосредованного захоплення ЛПНЩ з кровотоку (див. Рис. 7-30). Більшість хворих-це гетерозиготи по одній з цих алелей і володіють приблизно половиною аномальних і половиною незмінених рецепторів, що обумовлює підвищення рівня в плазмі холестерину ЛПНЩ, що виявляється у новонародженого і персистирующее протягом усього життя.
Клінічні прояви сімейної гіперхолестеринемії, найбільш типове з яких - ранній атеросклероз коронарних судин, зазвичай не розвиваються До 3-4-го 10-річчя життя. Пік випадків інфаркту міокарда У чоловіків припадає на 4-5-е 10-річчя життя-до віку 60 років інфаркт міокарда переносять 85% з них. У жінок середній вік, в якому з`являються клінічні ознаки, становить 60 років.

1 дієтолікування з використанням подібних сумішей, замінників молока

Спостерігається явна сімейна схильність до ранніх захворювань коронарних судин, появи сухожильних ксантом (вузлові припухлості в сухожиллі п`яткової м`язи і інших, що пов`язано з відкладенням ефірів холестерину в макрофагах), а також в м`яких тканинах століття (ксантелазми) і рогівці (arcus corneae). Ці симптоми рідко бувають у дітей з гетерозиготною формою захворювання, за винятком сухожильних ксантом, які можуть з`явитися в 10-15% випадків на 2-м 10-річчі життя в якості початкового клінічного прояву захворювання. П`ятковий тендиніт в підлітковому віці повинен наводити на думку про сімейне гіперхолестеринемії
діагноз підтверджується даними сімейного анамнезу вказують на випадки ранніх інфарктів міокарда, сухожильні ксантоми і рівень загального холестерину в плазмі вище 3000 мг / л у дорослих сім`ї. У хворих дітей рівень загального холестерину зазвичай вище 2500 мг / л, при цьому холесте рин ЛПНЩ вище 2000 мг / л.
лікування, спрямоване на контроль за масою тіла, відносно мало впливає на рівень холестерину в плазмі у гетерозигот. Показана дієта з низьким вмістом холестерину (250-300 мг / добу). Хворий повинен отримувати не більше 30% від загального калоража за рахунок жирів (приблизно по 10% поліненасичених, мононенасичених і насичених жирних кислот). Незважаючи на те що це може призводити до суттєвого зменшення кількості холестерину в ЛПНЩ (зниження на 15%), сама по собі дієта не здатна його нормалізувати Отже, можна рекомендувати холестирамин або колестипол для того, щоб відбулося подальше зниження рівня холестерину ЛПНЩ. Ці неадсорбіруемий препарати нару шают печінково-кишковий цикл за рахунок зв`язування жовчних кислот в кішечніке- позитивний ефект пояснюють також індукуванням ЛПНЩ-рецепторів у печінці. Більшість дітей добре переносять це лікування, побічні ефекти у вигляді закрепів і абдомінального дискомфорту можна легко усунути. Обидва препарати можуть порушувати абсорбцію жиророзчинних вітамінів. У зв`язку з цим показано призначення цих вітамінів, а також доцільно визначити рівень вітаміну А в плазмі і протромбіновий час. Холестирамін випускають в упаковках по 9 г, що еквівалентно 4 г активного препарату. Доза залежить від віку і вираженості гіперхолестерінеміі- від 1/2 упаковки (2 г активного препарату) двічі на день до їди до 3-4 упаковок двічі в день, т. Е. 24-32 г / сут. Дозу до 3 упаковок двічі в день (24 г / добу) можуть добре переносити підлітки, вона сприяє зниженню рівня холестерину ЛПНЩ до 500-1000 мг / л. Колестипол випускається в упаковках по 5 г, цілком представляють активну лікарську форму-доза його та ж, що і доза холестираміну. Якщо рівень холестерину ЛПНЩ залишається вище 95-го процентиль, може бути показане лікування (дорослих) нікотиновою кислотою. Крім того, ефективним виявляється плазмаферез кожні 2- 3 нед.
Гомозиготна форма сімейної гіперхолестеринемії. Рідко зустрічаються особи (приблизно один на 1 млн), гомозиготні по одному аллели, або гетерозиготні носії декількох алелей з порушенням функції рецепторів до ЛПНЩ. У гомозигот рівень холестерину в плазмі становить 6000 мг / л і вище з моменту народження. У хворих виявляються плоскі шкірні ксантоми в області колінних і ліктьових суглобів і сідниць. У новонароджених їх визначають часто, а до віку 6 років вони бувають вже у всіх хворих. Практично завжди можна виявити сухожильні ксантоми, ксантелазми і arcus corneae. Атеросклероз коронарних судин нерідко розвивається до 10-річного віку-більшість хворих помирають від інфаркту міокарда у віці до 30 років.
Лікарські засоби та дотримання дієти істотно не впливають на перебіг хвороби. У зв`язку з цим показані регулярний плазмаферез і інвазивна терапія, наприклад ілеальний шунтування і накладення портокавального анастомозу, що призводило до деякого успіху. Іноді буває ефективна трансплантація печінки. Багатообіцяючим виявляється лікування ЛПНЩ-аферезом, видаленням ЛПНЩ за допомогою плазмаферезу з аффінітетнимі колонками.

Попігенная гіперхолестеринемія

Відомі багато сімей, у членів яких велика кіль кість холестерину в ЛПНЩ успадковується, але помірно виражена гіперхолестеринемія, відсутність фізикальних стигм (наприклад, сухожильних ксантом) і менш виражена сімейна тенденція до коронарної патології не підтверджують діагнозу сімейної гіперліпідемії. У деяких випадках причиною служить сімейна комбінована гіперліпідемія, в той час як в інших - інші генетичні причини. Можливо, в якості останньої можна розглядати комбіноване вплив одного гена або декількох з впливом одного або більшого числа факторів навколишнього середовища (наприклад, дієта). Проте гіперхолестеринемія є показання для аналізу сімейного анамнезу на предмет виявлення коронарної патології та підвищення рівня холестерину ЛПВЩ і ЛПНЩ. При збільшенні кількості холестерину в ЛПНЩ. Принцип лікування хворих збігається зі згаданим принципом Лікування при гетерозиготних варіантах. На додаток до обмежень в дієті контроль за масою тіла та регулярні фізичні вправи мають велике значення, а хворого слід попередити про додаткове ризик, пов`язаний з курінням. Якщо холестерин в ЛПНЩ залишається все ж у великій Кількості, рекомендується почати лікування холестираміном або колестипол.

сімейна гіперальфаліпопротеінемія

На відміну від підвищення в плазмі інших ліпопротеїнів підвищення в ній рівня холестерину ЛПВЩ має захисну дію відносно розвитку атеросклерозу судин серця, імовірно за рахунок тієї ролі, яку відіграють ЛПВЩ в зворотному транспорті холестерину. Спадкове збільшення кількості холестерину в ЛПВЩ було описано Glueck як синдром довгожительства в сім`ях, в яких ризик розвитку раннього атеросклерозу був нижче звичайного. Таким чином, у дітей з помірною гіперхолестеринемією необхідно визначати рівень холестерину ЛПВЩ. У осіб з гіперальфаліпопротеінеміей кількість холестерину в ЛПВЩ знаходиться на верхній межі норми, а в ЛПНЩ в межах норми.

Сімейна (ендогенна) гіпергліцерідемія

Захворювання зустрічається з частотою 2-3 на 1000 дорослих, але виявляється щонайменше у 5% осіб з інфарктом міокарда у віці до 60 років. Ризик передчасного атеросклерозу при сімейної гіпертригліцеридемії, однак, значно менше, ніж при сімейних гіперхолестеринемії або комбінованої гіперліпідемії. Захворювання може бути діагностовано тільки при сімейних обстеженнях, що зазвичай дозволяє виявити підвищення рівня тригліцеридів натще до 2000-5000 мг / л, що не пов`язане з гіперхіломікронемія і успадковується за домінантним типом. Зустрічаються сім`ї, у деяких членів яких поряд з гіпертригліцеридемією відзначається гіперхіломікронемія. Лише у 10-20% осіб з сімейними формами гіпергліцерідемій підвищений рівень тригліцеридів в плазмі, що виявляється у них у віці до 20 років, в той час як у 50% дорослих, що успадкували аномальний ген, відзначається гіпертригліцеридемія. Огрядність інсулінорезистентність, гіперінсулінемія, порушення толерантності до глюкози і гіперурикемія найбільш характерні і пов`язані з цим захворюванням. Незважаючи на те що певний метаболічний дефект, що лежить в основі захворювання, що не виявлено, можна припустити, що воно поліетіологічно, так як в деяких випадках була виявлена гіперпродукція ЛПДНЩ, а в інших виявляли зниження їх кліренсу.
Лікування дітей зазвичай направлено на зменшення маси тіла і обмеження надходження вуглеводів з їжею (до 45% від загального калоража), жиру і холестерину. Співвідношення Рівке / поліпшення стану не підтверджує ефективність лікування.
Ендогенна і екзогенна гіперліпідемії (гіперліпопротеікемія типу 5)
У хворих з цією рідкісною патологією (частота менше 1 на 5000) помітно підвищений рівень як хіломікрон-, так і ЛПДНЩ-тригліцеридів. Клінічні прояви включають в себе вулканічні ксантоми, ретинальна ліпемія, панкреатит »порушення толерантності до глюкози, асоційованої з гіперінсунілізмом. Захворювання зазвичай не проявляється в дитячому віці, хоча зустрічаються повідомлення про декілька сім`ях, в яких неідентифікованих дефект (и) проявляється в ранньому віці. Лікування полягає насамперед в контролі за масою тіла і дотриманні дієти. Може бути показано обмеження споживання вуглеводів з метою зменшення ендогенної гіперпродукції тригліцеридів ЛПДНЩ. Хворі повинні уникати вживання алкоголю і обмежувати вживання жиру. Можливе застосування агресивних дієтичних заходів, перш ніж буде розпочато лікарське лікування, спрямоване на зниження рівня тригліцеридів ЛПДНЩ.

Екзогенна гипертриглицеридемия (гіперхіломікронемія)

дефіцит ліпопротеінліпази. Захворювання зустрічається надзвичайно рідко (менше одного випадку на 100 000), успадковується по аутосомно-рецесивним типом. Незважаючи на те що воно проявляється незабаром після народження, значне підвищення в плазмі рівня тригліцеридів (10 000-40 000 мг / л і більше) не супроводжується клінічною симптоматикою і часто розпізнається випадково при проведенні аналізу крові по інший причини-рівень гіперхіломікронемії в цьому випадку « приголомшує »лікаря. Клінічні прояви полягають у появі вулканічних ксантом на тілі, ретинальной ліпемії, помірної гепатоспленомегалии, повторних приступах панкреатиту. Гіперхіломікронемія пов`язана з нездатністю хиломикронов гидролизоваться внаслідок генетичного дефекту ліпопротеінліпази на ендотеліальної поверхні капілярів. Діагноз дефіциту ліпопротеінліпази (ЛПЛ) заснований на визначенні ферментативної активності в плазмі після призначення гепарину (постгепариновую ліполітичних активність).
Дефіцит АПОС-П. Клінічні і лабораторні ознаки генетичного дефекту апоС-І, кофактора ЛПЛ, схожі з такими при дефіциті ЛПЛ. Діагноз грунтується на даних ізоелектричного фокусування ЛПДНЩ.
При тому і іншому захворюванні у хворих не підвищений ризик раннього розвитку атеросклерозу, проте загрозу для їхнього життя представляють повторні напади панкреатиту. Лікування спрямоване на зменшення в дієті вмісту жирних кислот з довгим ланцюгом (не більше 15 г харчового жиру в день для дітей у віці до 12 років) з метою купірування симптомів і нападів панкреатиту. Використання трігліцерідной масел, що складаються з жирних кислот з середньою довжиною ланцюжка, може поліпшити смакові якості продуктів і забезпечити необхідне для росту дитини кількість калорій. Тригліцериди із середньою довжиною ланцюга абсорбуються безпосередньо в ворітну вену і транспортуються в печінку без освіти хіломікронів, а з неї в системний кровотік. Жоден з доступних в даний час гиполипидемических препаратів не надає стійкого лікувального дії при цьому типі порушення обміну речовин.

Сімейна комбінована гіперліпідемія

Цей сімейний варіант множинної гиперлипопротеинемии, мабуть, відноситься до найбільш поширених типів порушення метаболізму ліпопротеїнів (досягає частоти 1 на 100) і асоціюється з високим зростанням розвитку інфаркту міокарда. При цьому домінантно успадковане захворювання приблизно у 1/3 членів сімей з гіперліпідемією визначається гипертриглицеридемия, у 1/3 - гіперхолестеринемія і 1/3 - холестерін- і тригліцеридемія. Рівень ліпідів підвищується помірно, часто становить приблизно 95 процентилей. Крім того, у одного і того ж хворого може в різний час тип ліпопротеїнових порушень змінюється. Захворювання зазвичай не супроводжується появою сухожильних ксантом, проте такі симптоми, як ожиріння, гіперінсулінізм, порушення толерантності до глюкози, у дорослих зустрічаються часто. Незважаючи на те що у 50% дорослих, батьки яких страждали на це захворювання, визначається гіперліпопротеїнемія, у дітей значуща гіперхолестеринемія і / або гіпертригліцеридемія можуть не виявлятися до 2-3-го 10-річчя життя, що пов`язано з поступовою експресією гена. Ризик передчасного розвитку серцево-судинних захворюванні досить високий, хоча рівень ліпідів може бути помірно підвищений у 20-50% хворих настає інфаркт міокарда у віці до 50 років. Причина різного ступеня гіперліпідемії не встановлена, але відомо, що захворювання пов`язане з гіперпродукцією ЛПДНЩ. Хворі з цим типом гіперліпідемії потребують лікування, аналогічному такому при гетерозиготною формі сімейної гіперхолестеринемії. Дієтичні заходи спрямовані на контроль гіперхолестерінеміі- можливе обмеження вуглеводів в цілях зниження гипертриглицеридемии.

Сімейна дисбеталіпопротеїнемія (гіперліпопротеїнемія типу 3)

Це рідко зустрічається захворювання характеризується появою в плазмі аномальних ліпопротеїнів, званих бета-ЛПДНЩ або флотируются бета-ліпопротеїнами. Плоскі ксантоми по ходу долонних складок (xanthoma striata palmaris) мають діагностичне значення. Інші клінічні прояви включають в себе тубероеруптівние ксантоми на тулуб, туберозного ксантоми в області ліктьових і колінних суглобів, сухожильні ксантоми. Часто в процес втягуються коронарні і периферичні судини. Специфічна генетична патологія полягає в мутації, що порушує структуру апоЕ, що призводить до зниження зв`язування апоЕ-містять ліпопротеїнів з рецепторами печінки (див. Рис. 7-29 і 7-30) і, таким чином, до уповільнення утилізації хиломикронов і осколків ЛПДНЩ. Розрізняють три алелі локусу гена, відповідального за синтез апеЕ, що може супроводжуватися появою шести фенотипів апоЕ, які розпізнаються при проведенні ізоелектричної фокусування ЛПДНЩ-білків. Один з цих фенотипів, апоЕ 2/2, зустрічається приблизно у 1% осіб в популяції, проте більш ніж у 90% осіб з сімейною дисбеталіпопротеїнемією присутній цей фенотип. Оскільки сімейна дисбеталіпопротеїнемія зустрічається рідко (менше одного випадку на 1000 дорослих), більшість осіб з апоЕ 2/2 добре пристосовується до порушення його кліренсу. Якщо у них відзначається гіперпродукція хиломикронов (наприклад, в результаті дієтичних похибок) або ЛПДНЩ (наприклад, в силу присутності гена іншого сімейної гіперліпідемії), клініка захворювання може проявлятися в повній мірі.
Діагноз може бути встановлений за клінічними проявами або виявлення аномальних ліпопротеїнів при електрофорезі. Може бути виявлений і аномальний хімічний склад частинок. Зміст холестерину в ЛПДНЩ у цих осіб велико- співвідношення у них холестерину ЛПДНЩ до загальної кількості тригліцеридів вище 0,3. АПОЄ-фенотіпірованіе- малодоступна процедура, але може бути виконана в спеціалізованих лабораторіях.
Сімейна дисбеталіпопротеїнемія - єдиний спадковий варіант гіперліпідемії з винятковою чутливістю до обмежень в дієті. Зменшення маси тіла до значень, що відповідають довжині тіла, часто призводить до нормалізації рівня ліпідів. У дієті має бути обмежена кількість вуглеводів (35-40% від калоража), слід скоригувати її за змістом жирів (40% від калоража зі збільшенням вмісту поліненасичених жирних кислот по відношенню до насиченим) і обмежити в ній кількість холестерину. Ефект лікарської терапії у дітей недостатньо вивчений, але у дорослих з сімейної дисбеталіпопротеїнемією при відсутності ефекту від дотримання дієти стан поліпшується при лікуванні похідними фібрової кислоти.