Спадкові дефекти транспорту ліпідів - атеросклероз і шляхи його профілактики
Відомо спадкове захворювання, зване сімейної недостатністю ЛХАТ. При цій хворобі активність ензиму, естеріфіціруется холестерин, надзвичайно низька. Тому в крові хворих спостерігається незвично високий рівень вільного (неестеріфіцірованним) холестерину і лецитину. Всі класи ліпопротеїдів при сімейної недостатності ЛХАТ якісно змінені (але більш за все ЛПВЩ). Частинки ЛПВЩ мають дисковидную форму. У них збільшений вміст вільного холестерину і знижена концентрація ефірів холестерину. Клінічно це захворювання проявляється помірною анемією, помутнінням рогівки (відкладення холестерину), ураженням нирок. Характерним є накопичення вільного холестерину в тканинах і клітинах (в еритроцитах, наприклад, вміст холестерину зростає вдвічі) через знижену здатність якісно змінених ЛПВЩ видаляти холестерин з поверхні клітинних мембран.
При іншому спадковому захворюванні, званому а-альфа-ліпопротеідемія, або танжерським хворобою, наголошується майже повна відсутність в крові ЛПВЩ. Хвороба вперше виявлена у жителів Танжера. Для цього захворювання характерне накопичення ефірів холестерину в тканинах ретикуло-ендотеліальної системи - мигдалинах, селезінці, лімфатичних вузлах, яке за розмірами може перевищувати нормальне в 25-150 разів. Незважаючи на дуже низький вміст в крові загального холестерину (30-125 мг / дл), у хворих танжерським хворобою відзначаються ознаки раннього атеросклеротичного ураження судин. Передбачається, що причиною цього є відсутність антиатерогенних ЛПВЩ в крові.
Протилежне за характером захворювання, яке правильніше назвати синдромом, носить назву гіперальфа-ліпопротеідемія. Для нього характерна наявність високого рівня ЛПВЩ в крові. При наявності цього синдрому відзначається менша захворюваність на ішемічну хворобу серця і велика тривалість життя (на 5-7 років). Таким чином, в даному випадку мова йде про "сприятливої" для організму патології.
Найбільш цікавим видається хвороба, відома лікарям ще минулого століття як сімейна гіперхолестеринемія (II тип за сучасною класифікацією гиперлипопротеидемий). При захворюванні спостерігається високий рівень холестерину і ЛПНЩ в крові. У осіб, що страждають на цю недугу, вже в юнацькому віці розвиваються атеросклероз і ішемічна хвороба серця. Особливо важко протікає гомозиготна (успадкована від обох батьків) форма сімейної гіперхолестеринемії. Рівень холестерину в крові досягає надзвичайно високих цифр (700- 800 мг / дл).
Довгий час природа сімейної гіперхолестеринемії залишалася невідомою. Зараз встановлено, що при цьому захворюванні клітини периферичних органів і тканин позбавлені специфічних рецепторів, що зв`язують ЛПНЩ. Це є первинним спадковим дефектом. Зважаючи на повну відсутність (гомозиготна форма) або нестачі (гетерозиготна форма) рецепторів клітини не можуть захоплювати ЛПНЩ з плазми крові або захоплюють їх в недостатній кількості, що призводить до різкого збільшення рівня ЛПНЩ і холестерину в крові. Потреба ж клітин в холестерин покривається за рахунок підвищеного власного синтезу.
Таким чином, порушення транспорту ЛПНЩ в периферичні органи і тканини, в клітинах яких повинна безперервно відбуватися «переробка» цих ліпопротеїдів, призводить до накопичення атерогенних ЛПНЩ в крові і розвитку атеросклерозу.
Яким же шляхом в такому випадку відбувається проникнення атерогенних ліпопротеїдів у артеріальну стінку? Адже її клітини (в тому числі ендотеліальні) при сімейної гіперхолестеринемії позбавлені специфічних рецепторів і не можуть захоплювати ЛПНЩ шляхом специфічного рецептор-опосередкованого ендоцитозу. Постараємося відповісти на це питання.
Чому ліпопротеїди проникають в артеріальну стінку і накопичуються в ній, викликаючи розвиток атеросклерозу
Уже на перших порах застосування мічених атомів для наукових досліджень в біології та медицині було показано, що радіоактивний холестерин, введений через рот в організм тварини, незабаром виявляється в плазмі крові, а потім в ліпідах аорти. Це дозволило зробити висновок, що холестерин, що накопичується в артеріальній стінці, має полум`яне походження.
У лабораторії автора цієї брошури протягом двох десятиліть вивчалися шляхи проникнення холестерину та інших ліпідів в артеріальну стінку судин тварин при розвитку у них атеросклерозу. Проведені дослідження, в яких застосовувалися мічені ліпопротеїди, що містять радіоактивну мітку в холестерин, фосфолипидах, триглицеридах і аполінопротеінах, показали, що після внутрішньовенного введення тваринам таких ліпопротеїдів мітка виявляється в тих же самих компонентах стінки аорти. При цьому інтенсивність радіоактивності була тим вище, чим виражено розвивався атеросклеротический процес. Це дозволило зробити висновок, що в умовах сформованого експериментального атеросклерозу ліпопротеїди проникали в стінку аорти у вигляді цілих, або, як кажуть, інтактних часток. Ні холестерин, ні інші ліпіди самостійно в артеріальну стінку не проникали. Тільки в складі ліпопротеїдів.
У проведених дослідах специфічний рецептор-опосередкований захоплення ліпопротеїдів був заблокований високим рівнем ліпопротеїдів і холестерину в крові. Таким чином, мова могла йти про якомусь іншому шляху (або шляхах) захоплення ліпопротеїдів артеріальної стінкою.
Проведені в подальшому дослідження показали, що існує кілька шляхів проникнення ліпопротеїдів в артеріальну стінку, які призводять до їх накопичення.
Перший шлях - неспецифічний (без участі рецепторів) ендоцітозного захоплення ліпопротеїдних частинок ендотеліальними клітинами артерій з подальшим транспортом цих частинок в субендотеліальне простір (інтиму). Цей шлях починає активно функціонувати тоді, коли підвищується рівень ЛПНЩ і ЛПДНЩ в крові і одночасно збільшується насиченість ліпопротеїдних частинок холестерином.
У насичених холестерином ліпопротеїдів змінюються фізико-хімічні властивості частинок: зростає їх гідрофобність, а також збільшується на поверхні частинки число позитивних зарядів. Останнє пояснюється тим, що при збільшенні в липопротеидной частці вмісту холестерину одночасно збільшується і вміст багатого позитивними зарядами аполипопротеина Е. В результаті таких змін липопротеідна частка активніше взаємодіє з ендотеліальних покровом артерій, поверхня якого несе надлишок негативних зарядів. Зростає, таким чином, спорідненість липопротеидной частки до ендотеліальної клітці, і остання прагне оточити і поглинути таку частку (рис. 3). За допомогою електронного мікроскопа можна побачити на зрізах ендотеліальної клітини аорти кролика в початковій стадії розвитку експериментального атеросклерозу велике число ендоцитозних бульбашок (везикул), що містять ліпопротеїдні частки. При цьому одна везикула має одну ліпопротеїднихоболонку частку. Іноді кілька везикул зливаються між собою, утворюючи трансендотеліальний канал, через який особлива легко можуть проходити ліпопротеїдні частки з плазми крові в субендотеліальне простір.
Другий шлях проникнення ліпопротеїдних частинок здійснюється через міжклітинні ендотеліальні проміжки. У нормі ці проміжки є вузькими і ізвілістимі- через них не можуть проходити високомолекулярні сполуки. Однак при секреції в кров біологічно активних речовин, таких, як адреналін, норадреналін, ангіотензин, серотонін (наприклад, при стресових ситуаціях), відбувається скорочення ендотеліальних клітин і внаслідок цього значне розширення міжклітинних проміжків. Через них в субендотеліальне простір і спрямовуються ліпопротеїдні частки. Розширення міжклітиннихпроміжків спостерігається також при гіперхолестеринемії:
Третій шлях проникнення ліпопротеїдних частинок здійснюється через пошкоджені ділянки ендотеліального покриву. Пошкодження ендотелію артерій відбувається постійно і протягом усього життя людини.
Мал. 3. Шляхи проникнення ліпопротеїдних частинок з плазми крові через ендотелій в субендотеліальне проcтранство
Одна з причин пошкодження - вплив гемодинамічних факторів крові (докладніше про це нижче).
Пошкодження ендотелію можуть викликати деякі хімічні сполуки, наприклад нікотин тютюну, аутоімунні комплекси, що формуються при деяких захворюваннях, в тому числі і при самому атеросклерозі, підвищена агрегація і адгезія (прилипання) кров`яних пластинок (тромбоцитів) до поверхні ендотелію. Якщо пошкодження ендотелію відбувається при підвищеному рівні ЛПНЩ або ЛПДНЩ в крові, то створюються особливо сприятливі умови для проникнення в інтиму великих кількостей ліпопротеїдів.
