Порушення продукції ендотелієм азоту оксиду при атеросклерозі та ішемічної хвороби серця

Порушення здатності ендотелію продукувати основний вазодилатаційний фактор - оксид азоту (NO) має велике патогенетичне значення при атеросклерозі і ІХС. Практично всі традиційні фактори ризику розвитку ІХС - дисліпідемія, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, куріння, менопауза, гіпергомоцистеїнемія, похилий вік, сімейний анамнез ІХС, мутації генів NO-синтази - чітко асоційовані з порушенням ендотелій-залежної вазодилатації. Одним з перших факторів ризику ІХС, вивчених в цьому напрямку, є дисліпідемія. Особливо значно порушується вазоділатаціонним функція ендотелію під впливом модифікованих, які зазнали пероксидації ЛПНЩ і дрібних частинок ЛПНЩ. Різко порушують функцію ендотелію і продукцію NO також ремнантних частки, що виникають при метаболізмі ліпопротеїнів, багатих трігліцерідадамі - хіломікронів і ЛПДНЩ. Продукція NO ендотелієм також значно знижується при збільшенні вмісту в крові ліпопротеїну (а).
Навпаки, високий рівень в крові ЛПВЩ попереджає порушення синтезу NO ендотеліоцитами.
Існують клінічні та експериментальні спостереження чіткого зв`язку порушення продукції NO ендотелієм з цукровим діабетом, настанням клімаксу (зокрема, оваріоектомія супроводжується зниженням синтезу NO) і іншими вищеназваними факторами ризику ІХС.
Особливу роль відіграють описані в останні роки мутації генів, що кодують синтез і активність NO-синтази. В даний час описані 4 види поліморфізму гена ендотеліальної NO-синтази: по Інтрони 18 локус А27С- по Інтрони 4eNOS4a / b (поліморфізм тандемних повторів зі зміною числа копій) - по Інтрони 23 локус G10T- по Екзонно 7 G / u 298 Asp (структурний поліморфізм). Проведено дослідження поліморфізму по Інтрони 4, він представлений двома алелями: b (має 5 фрагментів 27bр) і а (має 4 таких повтору) (цит .: Л. О. Минушкина і співавт., 2000). Wang, Mahaney, Siew (1997) встановили, що у людей з bb-генотипом рівень NO в 2 рази нижче в порівнянні з особами, які мають генотип аа. Smith і співавт. (1998) встановили велику частоту зустрічальності а-алеля серед курців з ІХС, a Park і співавт. (1998) - у хворих на інфаркт міокарда.
Мутація гена ендотеліальної NO-синтази, яка веде до заміни глутатіону аспарагін в 298-й позиції ферменту, часто виявляється у хворих зі спастичною стенокардією і інфарктом міокарда (Hingorani, Fan Liang, Fatibene і співавт., 1997).
Порушення продукції ендотелієм азоту оксиду (NO) сприяє прогресуванню атеросклеротичного процесу. NO є мультіпотентной молекулою, яка пригнічує залучення в механізм розвитку атеросклерозу моноцитів, проникнення їх у дотеліальное простір, диференціацію їх в макрофаги і пінисті клітини-гальмує продукцію прозапальних цитокінів та хемокінов- зменшує експресію молекул адгезії лейкоцітов- пригнічує макрофагальний колонієстимулюючий фактор. Крім того, дефіцит NO супроводжується підвищенням агрегації тромбоцитів і згортання активності крові. Виходячи з усього вищевикладеного, стає зрозумілим, що порушення продукції NO є одним з найважливіших патогенетичних факторів атеросклерозу та ішемічної хвороби серця. Існує також точка зору, що при ІХС має місце не тільки зниження синтезу NO, а й прискорена його деградація при взаємодії з сіданіоном, продукція якого зростає в ендотеліоцитах при гіперхолестеринемії і атеросклерозі.