Агренокс
Агренокс (Agrenox)
Основні фізико-хімічні властивостіКапсули - тверді желатинові капсули, що складаються з червоної непрозорої кришечки і непрозорою основи кольору слонової кістки- вміст капсул - жовті пелети та круглі, білі, двоопуклі, покриті таблетки з плоскими краями;
Склад. 1 капсула АГРЕНОКСу з модифікованим вивільненням містить дипіридамолу 200 мг і кислоти ацетилсаліцилової 25 мг;
допоміжні речовини: лактоза, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кремній колоїдний, алюмінію стеарат, сахароза, акація, титану діоксид, тальк, кислота винна (сферична), кислота винна (порошкоподобні), поливидон, евдрагіт S 100, гіпромелоза фталат НР55, гіпромелоза , триацетин, діметоцін 350, кислота стеаринова, желатин.
Форма випуску лікарського засобу. Капсули з модифікованим вивільненням.
Фармакотерапевтична група. Засоби, які впливають на систему крові й гемопоез. Код АТС В01А С07.
дія ліків. Фармакодинаміка. Антитромботичний ефект комбінації ацетилсаліцилової кислоти та дипіридамолу базується на дії різних біохімічних механізмів.
Ацетилсаліцилова кислота інактивує ензим ціклогенази в тромбоцитах, тим самим попереджаючи утворення тромбоксану А2, який є сильним індуктором тромбоцитной агрегації і звуження судин.
Дипіридамол блокує поглинання аденозину еритроцитами, тромбоцитами, ендотеліальними клітинами- гальмування досягає максимум до 80%, залежить від дози в терапевтичних концентраціях (0, 5-2 мкг / мл). Відповідно, спостерігається місцеве підвищення концентрації аденозину, який впливає на рецептор тромбоцитів А2, стимулюючи утворення аденілатциклази і тим самим підвищуючи рівень цАМФ.
Відбувається гальмування агрегації тромбоцитів у відповідь на різні подразники, такі як ФАТ (фактор активації тромбоцитів), колаген, АДФ. Ослаблення агрегації тромбоцитів зменшує споживання тромбоцитів і приводити до нормалізації їх рівня. Крім того, аденозин має судинорозширюючим дію, і це є одним з механізмів, завдяки яким дипіридамол виробляє розширення судин.
Дипіридамол інгібує утворення фосфодіестерази (ФДЕ) у різних тканинах. Хоча гальмування цАМФ-ФДЕ є слабким, терапевтичні концентрації інгібують цГМФ-ФДЕ, тим самим покращуючи рівень цГМФ, що продукується ЕДРФ (фактором релаксації, який виробляється ендотелієм і ідентифікується як NO).
Дипіридамол також стимулює біосинтез і вивільнення ендотелієм простацикліну.
Дипіридамол зменшує тромбоцітогенез субендотеліальними структурами завдяки підвищенню концентрації захисного медіатора 13-Годда (гідроксіоктадекадейновой кислоти).
Відео: Агренокс | Aggrenox - інструкція із застосування
Ацетилсаліцилова кислота пригнічує тільки агрегаціютромбоцитів, дипіридамол додатково інгібує активацію і адгезії тромбоцитів, що сприяє додатковому ефекту комбінації цих двох лікарських засобів.
Фармакокінетика. Немає будь-якої помітної фармакокинетический взаємодій між довготривалим виділенням пелет дипіридамолу і ацетилсаліцилової кислоти. Тому фармакокінетика АГРЕНОКСу є відображенням фармакокінетики його компонентів.
дипіридамол
Спостерігається лінійна залежність для всіх терапевтичних доз дипіридамолу.
Для довготривалого лікування дипіридамолом розроблені капсули з модифікованим вивільненням діючої речовини - у вигляді пелет. Проблему Ph-залежної розчинності дипіридамолу, яка перешкоджає розчиненню в нижніх відділах шлунково-кишкового тракту (тобто там, де препарат пролонгованої дії повинен продовжувати активно виділяти діючу речовину), було подолано шляхом поєднання його з кої кислотою. Ретардація була досягнута завдяки дифузній мембрані, яка наноситься на пелети у вигляді аерозольного покриття.
Різні кінетичні дослідження на пацієнтах зі стабільним станом показали, що всі фармакокінетичні параметри, що належним чином характеризують фармакокінетичні властивості препарату з модифікованим вивільненням при прийомі два рази на добу однакові або дещо кращі порівняно з таблетками дипіридамолу при прийомі три-чотири рази на добу. Біодоступність дещо вище, пікові концентрації аналогічні, найнижчі концентрації западини значно вище, а пікова флуктуація в них знижена.
абсорбція
Абсолютна біодоступність становить близько 70%. При першому проходженні вивільняється приблизно одна третина призначеної дози, наступне призначення капсул АГРЕНОКСу з модифікованим вивільненням діючої речовини передбачає майже повне вивільнення дипіридамолу.
Пікові концентрації дипіридамолу в плазмі після прийому добової дози 400 мг АГРЕНОКСу (при прийомі 200 мг двічі на добу) досягаються через 2-3 год. після прийому. Середня пікова концентрація в стабільному стані становить 1, 98 мкг / мл (у діапазоні 1, 01-3, 99 мкг / мл) і концентрація западини становить 0, 53 мкг / мл (у діапазоні 0, 18-1, 01 мкг / мл ).
Прийом їжі не впливає на фармакокінетику дипіридамолу у вигляді капсул АГРЕНОКСу з модифікованим вивільненням діючої речовини.
розподіл
Завдяки високій ліпофільності, log P 3, 92 (n-октанол / 0, 1 n, NaOH) дипіридамол розподіляється у багатьох органах.
Дипіридамол в основному потрапляє до печінки, потім розподіляється в тканинах легенів, нирок, селезінки і серця.
Допустимий обсяг розподілу в центральному відділі (Vc) становить приблизно 5 літрів (приблизно об`єм плазми). Допустимий обсяг розподілу в стабільному стані становить 100 літрів, відображаючи розподіл у різних відділах організму.
Препарат не проходить через гематоенцефалічний бар`єр в серйозних кількостях.
Трансплацентарне проникнення дипіридамолу дуже низьке. Препарат в невеликій кількості потрапляє в грудне молоко.
Дипіридамол зв`язується з білками приблизно на 97-99%, перш за все він зв`язується з альфа-1-кислим глікопротеїном і альбуміном.
метаболізм
Метаболізм дипіридамолу відбувається в першу чергу в печінці. Дипіридамол метаболізується в першу чергу шляхом кон`югації з глюкуроновою кислотою і утворює здебільшого моноглюкоронід і тільки невелика кількість діглюкороніда. У плазмі представлено приблизно 80% у вигляді складної частини і 20% від загальної кількості у вигляді моноглюкороніда. Фармакодинамічна активність глюкуронідів дипіридамолу є значно нижчою, ніж активність дипіридамолу.
виведення
Період напіввиведення при пероральному введенні переважно становить 40 хвилин, так само як і при внутрішньовенному введенні.
Ниркова екскреція складної частини - дуже незначна (lt; 0, 5%). Екскреція з сечею глюкуронідових метаболітів низька - 5% (метаболіти здебільшого виводяться з жовчю і калом, з імовірністю ентерогепатореціркуляціі. Повний кліренс становить приблизно 250 мл / хв, а середня тривалість перебування - приблизно 11 год. (Що складається з внутрішнього MRT (середнього часу відновлення), що дорівнює приблизно 6, 4 год. і середнього часу абсорбції - приблизно 4, 6 год.).
Як і при внутрішньовенному введенні, тривале залишкове напіввиведення становить приблизно 13 год. Ця фаза тривалого остаточного напіввиведення є відносно незначною з огляду на те, що вона являє собою малу частину загальної AUC, що підтверджується тим фактом, що стабільний стан досягається за два дні при прийомі капсул з модифікованим вивільненням діючої речовини двічі на добу.
При повторному призначенні препарату не спостерігається його істотного накопичення в організмі.
Кінетика у осіб похилого віку
Концентрація дипіридамолу в плазмі (виявлена як AUC) у літніх людей (gt; 65 років) була приблизно на 50% вищою при лікуванні таблетками та приблизно на 30% вищою при прийомі капсул з модифікованим вивільненням діючої речовини Агренокс, ніж у молодих людей ( lt; 55 років). Ця відмінність викликана переважно зниженим рівнем кліренса- при цьому рівні абсорбції були подібними.
Кінетика у осіб з порушеннями функції нирок
Оскільки виведення з організму препарату нирками є дуже незначним (5%), не очікується ніяких змін у фармакокінетиці при нирковій недостатності.
Кінетика у осіб з порушеннями функції печінки
У пацієнтів з печінковою недостатністю змін концентрації дипіридамолу в плазмі виявлено не було. Однак було виявлено зростання рівня глюкуронідів з фармакодинамічно низькою активністю. Рекомендується дозувати дипіридамол без обмежень доти, поки немає клінічних ознак печінкової недостатності.
Ацетилсаліцилова кислота
абсорбція
Відео: Профілактика повторного інсульту і ТІА
Ацетилсаліцилова кислота швидко і повністю абсорбується. Максимальна концентрація препарату в плазмі досягається через 30 хв. після прийому денної дози ацетилсаліцилової кислоти в кількості 50 мг отриманої з Агренокс (при призначенні двічі на день по 25 мг), а максимальна стабільна концентрація в плазмі становила 319 нг / мл (у діапазоні від 175 до 463). Максимальна концентрація саліцилової кислоти в плазмі досягається через 60 - 90 хвилин.
30 - 40% дози ацетилсаліцилової кислоти метаболізується при першому проходи через нирки і печінку, розщеплюючи переважно до саліцилової кислоти.
Їжа не впливає істотно на фармакодинаміку ацетилсаліцилової кислоти, що міститься в АГРЕНОКСу.
розподіл
Ацетилсаліцилова кислота погано зв`язується з білками плазми і припустимий обсяг розподілу низький (10 л). Його метаболіт, саліцилова кислота, активно зв`язується з білками плазми, але рівень зв`язування залежить від концентрації (не є лінійним). При низьких концентраціях (lt; 100 мкг / мл) приблизно 90% саліцилової кислоти зв`язується з альбуміном. Саліцилова кислота легко поширюється в тканинах і фізіологічних рідинах організму, потрапляє в центральну нервову систему, в материнське молоко і тканини плоду.
метаболізм
Ацетилсаліцилова кислота швидко метаболізується за допомогою неспецифічних естераз в печінці і меншою мірою в шлунку, переходячи на саліцилову кислоту і далі на гідроксігіпуріновую кислоту після реагування з гліцином.
виведення
Період напіввиведення ацетилсаліцилової кислоти становить 15-20 хвилин.- основний метаболіт - саліцилова кислота - має пів період виведення 2-3 год., Але він може тривати і до 5 - 18 год. при прийомі у високих дозах (gt; 3 г) внаслідок насичення ензимів.
Близько 90% ацетилсаліцилової кислоти виводиться у вигляді метаболітів нирками.
Кінетика у осіб з порушеннями функції нирок
Ниркова дисфункція: необхідно уникати призначення ацетилсаліцилової кислоти хворим із тяжкою нирковою недостатністю (при швидкості клубочкової фільтрації нижче 10 мл / хв.).
Були повідомлення про 2-3 разове подовження періоду її напіввиведення у хворих з порушеннями функції нирок.
Кінетика у осіб з порушеннями функції печінки
Печінкова дисфункція: слід уникати призначення ацетилсаліцилової кислоти хворим із тяжкою печінковою недостатністю.
Показання до застосування. Агренокс показаний для зниження ризику виникнення інсультів у пацієнтів, які перенесли транзиторну ішемічну атаку або ішемічний інсульт.
Спосіб використання і дози. Препарат рекомендується приймати двічі в день по 1 капсулі, одну вранці та одну ввечері, незалежно від прийому їжі.
Капсули слід приймати не розжовуючи і запивати склянкою води.
Тривалість курсу лікування залежить від характеру захворювання та ефективності терапії, що проводиться.
Побічна дія. Як при прийомі дипіридамолу, так і ацетилсаліцилової кислоти повідомлялося про підвищену чутливість до препарату, включаючи висипання на шкірі, кропив`янка, тяжкий бронхоспазм та ангіоневротичний набряк. Дуже рідко виникає зниження кількості тромбоцитів (тромбоцитопенія) після призначення ацетилсаліцилової кислоти. Також мали місце окремі випадки подібного впливу при лікуванні у поєднанні з дипіридамолом.
Під час лікування дипіридамолом спостерігалися блювання, діарея і такі симптоми як запаморочення, нудота, головний біль і біль у м`язах. Ці симптоми як правило зникали через кілька днів після прийому препарату.
Внаслідок свого здатності до розширення судин дипіридамол може викликати гіпотензію, припливи і тахікардію. Спостерігалося погіршення симптомів ішемічної хвороби серця.
Підтверджено здатність дипіридамолу до включення в жовчні камені (див. "особливості застосування").
Застосування ацетилсаліцилової кислоти призводить до подовження тривалості часу кровотечі, і дуже рідко при призначенні дипіридамолу спостерігалося посилення кровотечі під час або після хірургічного втручання.
Ацетилсаліцилова кислота може викликати дискомфорт у надчеревній ділянці, нудоту і блювоту, виразкою шлунка або дванадцятипалої кишки і ерозійні гастрити, що можуть спричинити серйозні шлунково-кишкові кровотечі.
Тривалий прийом ацетилсаліцилової кислоти може спричинити приховану шлунково-кишкову кровотечу, яка може викликати залізодефіцитну анемію.
Протипоказання.
підвищена чутливість до будь-якого з інгредієнтів препарату саліцілатів.
Пацієнти з активною виразкою шлунка або дуоденального виразкою, або з порушеннями кровотворення.
вагітність і період лактації.
дитячий вік.
Передозування.
симптоми
В результаті існуючого порівняння доз між дипіридамолом та ацетилсаліциловою кислотою при передозуванні спостерігаються ознаки надмірного вживання дипіридамолу.
Внаслідок невеликої кількості спостережень, кількість повідомлень про випадки передозування дипіридамолу обмежена. Можуть виникати такі симптоми як жар, припливи, надмірна пітливість, неспокій, відчуття слабкості, запаморочення і скарги стенокардією. Також можуть спостерігатися зниження артеріального тиску і тахікардія.
Ознаками і симптомами помірно гострого передозування ацетилсаліцилової кислоти є часте дихання, шум у вухах, нудота, блювота, погіршення зору і слуху, запаморочення, затуманення свідомості.
Непритомність і шум у вухах - це симптоми передозування, які переважно трапляються у літніх людей.
терапія
Рекомендовано проводити симптоматичне лікування. Слід розглянути необхідність проведення процедури промивання шлунка. Призначення похідних ксантину (наприклад, амінофіліну) може зняти гемодинамічний ефект від передозування дипіридамолу. Внаслідок значного розподілу дипіридамолу в тканинах і переважного виведення через печінку активні процедури його виведення не є ефективними.
Особливості використання.
Вагітність і лактація. Немає достатньої інформації про безпеку використання дипіридамолу та ацетилсаліцилової кислоти в невеликих дозах в період вагітності.
Дипіридамол і саліцилати проникають в грудне молоко.
Крім інших властивостей, дипіридамол діє як судинорозширювальний препарат. Препарат слід використовувати з обережністю особам, які страждають на важкі форми хвороби коронарних артерій, включаючи нестабільну стенокардію, і особам, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, з порушенням відтоку з лівого шлуночка, або тим, хто страждає на нестабільну гемодинаміку (наприклад, декомпенсированную серцеву недостатність ).
Клінічний досвід вказує на те, що пацієнтам, які приймають дипіридамол перорально, при необхідності проведення фармакологічного стрес-тесту на внутрішньовенне введення дипіридамолу необхідно припинити прийом ліків, які містять діпірамідол, за 24 години до проведення стрес-тесту. Невиконання цієї вимоги може призвести до зниження чутливості тесту.
Пацієнтам зі злоякісною міастенією після зміни дозування дипіридамолу, можливо, доведеться відрегулювати курс терапії (див."Взаємодія з іншими лікарськими засобами").
Були повідомлення про невелику кількість випадків, при яких некон`югований дипиридамол відзначали в жовчних каменях в різні кількості (до 70% від сухої ваги). Всі пацієнти були літнього віку, мали ознаки висхідних холангітів і брали дипиридамол протягом кілька років. Немає жодних доказів того, що дипіридамол був ініціюючім фактором в утворенні каменів в жовчному міхурі в таких пацієнтів. Можливим механізмом, відповідальним за наявність дипіридамолу у жовчних каменях, є бактеріальна деглюкуронідація кон`югованого дипіридамолу в жовчі.
При використанні дипіридамолу в об`єднанні ацетилсаліциловою кислотою або з варфарином, слід звертати увагу на застереження і враховувати попередження про чутливість до цих засобів. Ацетилсаліцилова кислота може посилювати вплив антикоагулянтів (наприклад, похідних кумарину та гепарину) І підвищувати ризик виникнення побічних кишково-шлункових ефектів при одночасному призначенні з НПЗП (нестероїдними протизапальними препаратами) або кортикостероїдами. Комбінація дипіридамолу з ацетилсаліциловою кислотою не приводити до збільшення кількості кровотеч.
Внаслідок наявності ацетилсаліцилової кислоти в АГРЕНОКСі, його слід обережно застосовувати хворим на астму, алергічний риніт, носові поліпи, пацієнтам з хронічними або повторювати скаргами на порушення функції шлунка або дванадцятипалої кишки, з порушеннями функції нирок або печінки, а також при недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.
Крім того, препарат з обережністю призначається хворим з підвищеною чутливістю до нестероїдних протизапальних засобів.
Вплив дози ацетилсаліцилової кислоти в АГРЕНОКСу в вторинній профілактиці інфаркту міокарда не вивчалось.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Під впливом дипіридамолу зростає рівень аденозину в плазмі крові і підвищується його вплив на серцево-судинну систему. При цьому слід розглянути можливість регулювання дозування аденозину.
При одночасному призначенні дипіридамолу і варфарину частота кровотеч не перевищує частоту чи тяжкість кровотечі порівняно з ізольованим призначенням варфарину.
Дипіридамол може посилювати гіпотензивну дію лікарських засобів, які зменшують артеріальний тиск, він також може посилити інгібіторів антихолінестерази і тим самим потенційно погіршувати стан хворих на злоякісну міастенію.
Вплив гіпоглікемічних засобів і токсичність метатрексата можуть посиляться при одночасному призначенні ацетилсаліцилової кислоти.
Ацетилсаліцилова кислота може послаблювати натрійуретичну дію спіронолактону та інгібувати вплив урикозуричних агентів (наприклад, пробенециду, сульфинпиразона).
Одночасне призначення ібупрофену, але не інших НПЗП або парацетамолу у пацієнтів з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань може зменшити позитивний вплив аспірину.
Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі (не вище 25 ° С) в місці, недоступному для дітей.
Термін придатності - 3 роки.
