Детально про ембіхін - ембіхін

Ембіхін -Embichinum.
Синоніми: Дуамін, Antimit, Azotmustarda, Azotoperite, Azotoyperit, C- 6866, Caryolysine, Chloraethamine, Chloraethazine, Chloramin, Chlorethazine, Chlorine, Chlarmethine, DEMA, Dichloren, Dimitan, Duamin, Erasin, Erasol, HN2, MBA, Mebichloramine, Mechlorethamine, Mitoxine, Mustard, Mustargea, Mustamitrogen, Mustine, N-jperit Nitol, Nitrasin, Nitrogen, Mustard, Nitrogranulogen, N-Lost, NM, NSC- 762, Sinalost, SK-101, Stickstoftlos, Stickstoffsengas, T-1024.
Ембіхін - перший препарат з групи хлоретіламінов, який одночасно розроблявся американськими і радянськими вченими і був запропонований для лікування лімфогранулематозу і лімфолейкозі. Цей препарат став родоначальником і основою для розвитку науково обгрунтованого нового напряму в онкології - хіміотерапії злоякісних пухлин і синтезу різних антибластичних препаратів алкилірующего типу дії.
У перші роки виникнення лікарського методу лікування злоякісних новоутворень ембіхін був єдиним протипухлинним препаратом і широко застосовувався для лікування онкологічних хворих у всіх країнах світу. В СРСР ембіхін проводився з 1949 р, в 1970 році у зв`язку з високою токсичністю був знятий з виробництва і замінений новембіхіном. У США, Франції, Німеччини ембіхін виробляють і застосовують в онкологічній практиці до теперішнього часу. Особливо широко його використовують в різних схемах поліхіміотерапії.
За хімічною будовою препарат є азотистих аналогом іприту, в якому атом сірки замінений на атом азоту. Це типовий представник речовин апелює типу дії.
За структурою ембіхін є метил-ді (2-хлоретил) -аміну гідрохлоридом.
Це білий кристалічний порошок, добре розчинний у фізіологічному розчині натрію хлориду, розчинний в ацетоні, етанолі. Водні розчини препарату нестійкі, тому для ін`єкцій (на фізіологічному розчині натрію хлориду) їх необхідно готувати ex temporae.
фармакологічні властивості. Ембіхін досить токсична сполука.
Антибластичних дію Ембіхін було перш за все виявлено на злоякісних пухлинах лимфоидного походження, так як препарат проявив в експериментах виразне лимфотропное дію.
Хоча в умовах in vivo ембіхін не виявив досить високою антибластичних активності при солідних пухлинах, проте в умовах in vitro його цитотоксичну дію виражено досить чітко. Поряд з гальмуванням розвитку ряду біологічних об`єктів і порушенням їх мітотичної активності ембіхін призводить до появи патологічних мітозів, руйнування хроматиновой структури ядра, дегенеративних змін в цитоплазмі, порушення взаємозв`язку між епітелієм і стромою.
Дослідження тканини бронхогенной карциноми хворих, взятої при бронхоскопії або біопсії уражених лімфатичних вузлів, свідчить про глибокі дистрофічних і дегенеративних змінах в клітинах опухали. Поряд з появою великих багатоядерних клітин і клітин з багаточасточкові ядрами спостерігається фрагментація і розпад ядерного матеріалу. Цитоплазма різко базофильна, нерідко піниста, строма набрякла.
Курсове застосування препараті в оптимальній терапевтичній дозі не викликає у тварин істотних змін функцій печінки, нирок, серцево-судинної системи, зокрема артеріального тиску. З побічних явищ відзначаються помірне пригнічення кровотворення, зокрема, виникають лейко- і тромбоцитопенія, слабка ступінь гіпоплазії кісткового мозку, а у собак також порушення функції травного тракту, що проявляються посиленням перистальтичних рухів і скорочувальної здатності шлунка, які викликають нудоту і блювоту, втратою апетиту, іноді скороминущої діареєю.
Після кількох введень Ембіхін в терапевтичній дозі в лімфоїдної тканини селезінки і лімфовузлів відзначається загибель деяких лімфоцитів при явищах каріорексису і фагоцитозу залишків клітин ретикулярними і соедінітельтканнимі елементами реакційних центрів. Іноді у тварин виникають неврологічні симптоми, що супроводжуються слабкими реактивними змінами клітин мозочка і нервових клітин вегетативних вузлів. У корі великого мозку змін не виявляється.
Хоча в печінці істотних морфологічних змін не виявлено, однак до кінця курсу хіміотерапії у тварин, які отримували високі курсові дози препарату, відзначається зменшення вмісту глікогену, а іноді - і жирова дистрофія. Загальний вміст бейка сироватки крові нерідко зменшується, змінюється співвідношення білкових фракцій у бік підвищення кількості альбумінів, зниження рівня глобулінів і збільшення білкових-глобулинового коефіцієнта. У гепатектомірованних тварин ембіхін пригнічує процеси регенерації печінки. Під впливом препарату прискорюється вивільнення з печінки міченого альбуміну, що автори пов`язують з пошкодженням ретикулоендотеліальної системи.
Ембіхін порушує також окислювально-відновні і енергетичні процеси в організмі. Після курсового його застосування пригнічується активність карбоангідрази в крові на 46% і в органах на 70-89%, а також катав ази в крові на 44%
Механізм дії. У реалізації біологічних ефектів Ембіхін, в тому числі і антибластичних дії, значна роль належить продуктам його біотрансформації в організмі. У водних розчинах, як і в умовах організму, препарати цієї групи Лепсе диссоциируют з утворенням алкільних угруповань. В результаті відбувається циклізація хлоретільних груп з утворенням катіона етіленіммонія, що містить чотиривалентний азот. Цей циклічний катіон має більшу спорідненість до різних функціональних групах найважливіших сполук біологічного значення: до амино- і сульфгідрильним групам амінокислот і структурного білка м`язів міозину, до імідазольної групі гистидина, до а-аміно і а-карбоксильних груп амінокислот і пептидів, до аминогруппам лізину, до багатьох сполук, що містить органічний фосфор. Висока реакційна здатність катіона етілоніммонія і можливість його взаємодії з біологічно важливими функціональними групами компонентів клітини, виявлені in vitro, були підтверджені в умовах in vivo. Встановлено можливість хлоретіламінов і, зокрема, Ембіхін инактивировать багато фермеми. Вельми чутливою виявилася група ферментів, що беруть участь в перенесенні фосфору: гексокіназа, креатін- і піруватфосфокіназа, а також дезамінази адениловой кислоти, ацетілхолінесгераза, холіноксідаза і ін.
Біологічна дія Ембіхін пов`язано з безпосередньою атакою ДНК. Нуклеофільних атака азоту в сьомому положенні залишків гуаніну в ДНК цим препаратом, як і іншими алкилирующими речовинами, лабілізірует гликозидную зв`язок, що може викликати «випадання» залишків гуаніну з ланцюгів ДНК і мутації.
Найбільш важливим є те, що ембіхін, як і інші алкілуючі речовини, призводить до порушення обміну ядерних нуклеопротеїдів зі значною зміною їх фізико-хімічних констант в результаті деградації, а також зі зниженням швидкості оновлення і освіти в ній фосфору. Зміна обміну ядерних нуклеопротеїдів в свою чергу веде до порушення фізіологічних функцій ядер клітин. А так як ДНК є біологічно надзвичайно важливою складовою частиною ядер клітин живого організму і бере активну участь у важливих процесах життєдіяльності, в тому числі і в процесах розмноження, пов`язаних з новоутворенням клітинних елементів і тканин, то стають зрозумілими особлива чутливість до цього препарату енергійно проліферуючих клітин і дію його на процеси клітинного ділення.
Особливо важливими представляються дані про виборче цитотоксичному дії Ембіхін. Найбільш виражений цитотоксичний ефект виявлений на моделях клітинних популяцій з високим проліферативним пулом. Так, у мишей з лейкемією L-5178 лейкемические лімфобластоми в логарифмічною стадії росту виявилися в 2,6 рази більше чутливими до препарату, ніж у стаціонарній стадії. Ці відмінності пояснюють не тільки різною проліферативною активністю, а й відмінностями в транспортній активності препарату, залежить від щільності клітинного складу.
Факт високої чутливості енергійно пролиферирующих тканин до цього препарату навряд чи можна розглядати як специфічний щодо пухлинних клітин, так як пошкоджень піддаються і активно проліферуючі нормальні тканини (кровотворна, слизова оболонка травного тракту).
Вплив Ембіхін на високопроліферірующіе тканини виражається пригніченням мітотичної активності, морфологічними змінами хромосом клітин, які діляться (фрагментацією, слипанием, освітою містків в анафазе) і порушенням обміну речовин в клітині. До препарату найбільш чутливі клітини, тільки що завершили мітоз. Ембіхін викликає зазвичай загибель клітин на кордоні Gi-S і в першій половині S-періоду. Більш резистентними є клітини, які знаходяться в пізнішій частині S- і Gr- періоду. А клітини, що увійшли в період дії Ембіхін в стан мітозу, завершують його. Ці ушкодження і призводять більшість клітин до загибелі. У частині клітин (нормальних або пухлинних) відбувається репаративна реплікація, при якій алкілірованние підстави, мабуть, видаляються з ДНК. Ці фракції клоногенних клітин в подальшому здатні репопуліровать пухлина.
Пригнічуючи клітинний розподіл, ембіхін викликає в клітинах хромосомні аберації подібно рентгенівського опромінення. Взаємодіючи в клітці з ДНК, він повністю інактивує її трансформує здатність. Механізм цієї інактивації полягає в алкилировании азоту в сьомому положенні молекули гуаніну. Утворені при цьому перехресні зв`язку, між- і внутрішньо-молекулярні зшивання ДНК - ДНК і ДНК - білок в макромолекулах перешкоджають редуплікаціі і транскрипції ДНК, змінюють її матричні властивості з наступним блоком митозов, незбалансованим зростанням і загибеллю клітин.
Доведено, що ембіхін здатний зв`язуватися з людським сироватковим альбуміном, хоча константа асоціації його невелика. При тривалому контакті препарату з білком оборотне взаємодія може переходити в необоротне. При цьому виявлено дуже цікавий факт - при взаємодії Ембіхін з альбуміном відзначається посилення цитотоксичної дії препарату в культурі пухлинної тканини. Висловлюється точка тертя. що провідним і найбільш чутливим ланкою в первинному механізмі цитостатичної дії Ембіхін є порушення специфічної зв`язку ДНК-білок в хроматині ядра клітини.
Метаболізм і фармакокінетика. Дослідами in vitro встановлено, що під впливом ферментів печінки С-ембіхін утворює два продукти метаболізму: формальдегід і ацетальдегід. Ацетальдегід через 2 ч виявлений в незначній кількості (5-7% від загальної радіоактивності). Передбачається, що при біотрансформації препарату відбувається його детоксикація з утворенням 8 метаболітів, природа яких поки не встановлена.
Ембіхін циркулює в крові недовго. Після внутрішньовенного введення мишам міченого по етилену 14С препарату близько 80% радіоактивності зникає з потоку крові протягом 2 хв. Залишкова радіоактивність поступово зменшується до вихідного рівня, зберігаючись в крові до двох тижнів.
Після внутрішньочеревно введення 0,5-1 мл міченого Ембіхін він повністю розсмоктується протягом 10-20 хв. У плазмі крові вміст 14С-Ембіхін протягом 5 хв досягає того ж рівня, що і після внутрішньовенного введення. Потім радіоактивність поступово знижується і з плазми крові зникає також протягом 2 тижнів. В інших тканинах ізотоп накопичується повільніше.
При визначенні часу циркуляції в крові щурів і кроликів внутрішньовенно введеного Ембіхін за допомогою у-(4-нітробензил) -піридин виявлено, що препарат знаходиться в крові протягом 10 хв. Як і інші алкілуючі речовини, він зв`язується з альбумінами сироватки крові. Внаслідок швидкої біотрансформації препарат з сечею не виділяється.
Показання до застосування препарату. У клінічній практиці ембіхін проявляє лікувальний ефект при лімфогранулематозі, хронічному мієлолейкозі, злоякісних неходжкінських лімфомах, дрібноклітинному раку легені, еритреми, грибоподібному мікозі, ретинобластоме. В процесі лікування у хворих поліпшується загальний стан, нормалізується температура, зменшуються печінка, селезінка та лімфатичні вузли, знижуються вміст лейкоцитів, ШОЕ, регресують рентгенологічні зміни, зникають тяжкі симптоми. Тривалість клініко-гематологічної ремісії залежить від тяжкості захворювання та індивідуальної чутливості хворого до хіміотерапії. Препарат включають в схеми комбінованої хіміотерапії.
У хворих з різними типами неходжкінських лімфом після лікування Ембіхін можна досягти ефекту більш ніж в 50% випадків.
Спосіб застосування та дози. Вводять ембіхін внутрішньовенно. Існує кілька режимів введення препарату.
інтенсивний режим. Щодня 4 дні поспіль вводять по 0,1 мг / кг (по 5-8 мг в залежності від маси тіла) або одноразово в дозі 0,4 мг / кг.
Дрібно-протяжний режим. Препарат вводять через день 3 рази в тиждень по 5-6 мг (дорослому). Це більш м`який режим.
Загальна курсова доза становить від 40 до 120 мг залежно від переносимості препарату, його ефективності і ступеня пригнічення кровотворення. При наявності специфічного випоту в серозних порожнинах ембіхін можна вводити в порожнину (по 0,1 мг / кг в 10-50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду). Розчин для ін`єкцій слід готувати перед введенням.
побічні явища. Серед побічних явищ на перший план виступають зміни кровотворення у вигляді лейко- і тромбоцитопенії, а іноді анемії, а також порушення функції травного тракту, що проявляються втратою апетиту, нудотою, блювотою, диспепсією. Рідше спостерігаються головний біль, запаморочення, слабкість, сонливість.
Лейкопеніческім дію Ембіхін зазвичай найбільш виражено через 2-3 тижнів., Потім кількість лейкоцитів поступово відновлюється. При передозуванні препарату можливе значне пригнічення до розвитку гіпоплазії і навіть аплазії кісткового мозку. Відстроченого реакції з боку кровотворних органів диктує необхідність регулярності контролю крові в період лікування і протягом 2-3 тижнів. після його закінчення.
Побічні прояви більш виражені при проведенні інтенсивної режиму лікування і значно слабкіше при лікуванні дробовими дозами препарату в протяженном режимі.
Після повторних багаторазових введень у хворих можуть виникнути флебіти, дерматити, а при попаданні під час ін`єкції під шкіру - інфільтрати і навіть некроз тканин.
Протипоказання. Не рекомендується призначати хворим в термінальній стадії захворювання, при вираженій анемії, лейкопенії і тромбоцитопенії, а також у випадках важких уражень печінки, нирок і серцево-судинної системи.
Форма випуску та зберігання. Ембіхін випускається у вигляді сухого порошку в стерильних ампулах ємністю 10 мл, що містять по 0,01 г (10 мг) препарату. В упаковці по 10 ампул. Зберігати слід в темному, прохолодному місці за списком А.
Препарат виробляє і експортує американська компанія «Mercl Sharp Dohme», а також фірми Франції.