Міелобромол

міелобромол. Myelobromolum.

Синоніми: ДБ, ДБМ, Дібромманніт, Dibrommannit, Dibrommannitol, Dibromomannitol, Mitobronitolum, Mitobronitol, NSC-94 100, R-54.

1,6-Дібров-1,6-дідезоксі-В-маніт.

У процесі дослідження цитостатического механізму дії антибластичних речовин з групи метансульфонової ефірів (миелосан, маянітмілеран) було звернуто увагу на бромпохідні поліспиртів - міелобромол і мітолактол, які за своєю біологічною активністю виявилися близькі до діметілпроізводним типу міелосана.
Міелобромол відноситься до групи бромистий похідних цукрових алкоголів, в його структурі немає цитотоксичних груп, хоча його зараховують до алкилирующим з`єднанням. За хімічним складом це 1,6-дибром-1,6- дідееоксі-О-маніт.
Присутність в молекулі препарату ліпофільній вуглецево-галоїдних частини і гідрофільних алкогольних груп забезпечує йому сприятливі біологічні умови транспорту.
Міелобромол - білий кристалічний порошок, погано розчинний у воді. При тривалому зберіганні водних розчинів препарат поступово гідролізується.
Фармакологічні властивості і протипухлинну дію. Міелобромол малотоксичний. Особливо низька токсичність його при пероральному прімененіі- при підшкірному і введенні вона вище. Токсична дія препарату кумуліруєт незначно.
Міелобромол як при парентеральному, так і при пероральному введенні виявляє протипухлинну активність у тварин з різними по генезу і морфологічною будовою моделями перевівних пухлин. Пухлини соединительнотканного походження більш чутливі до препарату, ніж епітеліального генезу.
Препарат проявляє виразне антіметастіческое дію. У 80% випадків перешкоджає утворенню метастазів при внутрішньовенної перевивку саркоми Іошіда, подовжує тривалість життя при пухлинах Уокера, забезпечуючи лікування в 40-60% випадків.
Цитоморфологические зміни в культурі клітин Hela виявляються вже після впливу препарату мінімальної терапевтичної дози. Через 24 год знижується число мітозів, більшість з них набуває потворних форм. З`являється велика кількість багатоядерних гігантських клітин. Аномалія мітотичного поділу супроводжується мутагенний ефект - виникають полярні хромосоми, зіркоподібні і потрійні метафази, зустрічаються хромосомні містки. Виявляються еозинофільні включення в цитоплазмі, які свідчать про порушення обміну нуклеїнових кислот. На місці загиблих клітин відзначається виражений фагоцитоз.
Електронно порушення в цитоплазмі пухлинних клітин виявляються раніше, ніж в ядрі. Особливо виражені зміни в мітохондріях, потім з`являється агрегація рибосом і збільшується кількість везикулярний ендоплазматичний утворень. У мало змінилися клітинах виникають ліпідні включення, скупчення глікогену, вакуолі і мієлінові освіти. Ці зміни свідчать про пошкодження мембранної системи клітин, порушення їх проникності і звільнення лізосомальних ензимів.
Звертає увагу високий хіміотерапевтичний індекс Міелобромол, рівний 8.
Препарат має виражену міелотропним дією. Найбільш селективно він ігібірует гранулоцитопоез і навіть в терапевтичних дозах призводить до зменшення на 30% кількості зернистих лейкоцитів. Максимальне пригнічення мієлопоез зазвичай відзначається через кілька днів після курсу терапії і триває досить довго. Лімфопоез більш стійкий до дії препарату - зменшення кількості лімфоцитів на 30% відбувається тільки після застосування Міелобромол в субтоксической дозі. Чи не відзначається також істотних порушень еритро- і тромбоціхопоеза.
Механізм дії. Механізм дії Міелобромол ще остаточно не з`ясовано. У механізмі протипухлинної активності препарату важливе значення належить порушень синтезу нуклеїнових кислот і білків. Поряд з уявленнями про утворення водневих зв`язків між молекулою Міелобромол і протеїнами, є дані про можливість приєднання препарату в ферменту або нуклеопротеида під дією їх сильно полярних функціональних груп.
Дослідження метаболізму дігалогенгексітолов дозволило встановити, що під впливом ферментів ці сполуки в організмі перетворюються в більш активну форму - діепоксіпроізводние, що володіють алкилирующими властивостями. Але якщо міелобромол в організмі утворює діепоксіпроізводние, то він здатний алкілірованние нуклеофільниє центри біологічних субстратів. Але при цьому висловлюється думка, що у галогенпохідних поліспиртів цитостатична активність визначається в першу чергу фізико-хімічними властивостями всієї молекули - розчинність, поляризующим дією. Як вказується, ці властивості для біологічного транспорту важливіші, ніж здатність до алкілування. При цьому міелобромол здатний змінювати електронну систему зазначених макромолекул, аж до утворення хімічного зв`язку між ними. Напівперіод існування зв`язку СН2 - молекули Міелобромол становить 5-10 год, тобто інактивація його функціональних груп відбувається в 5 разів повільніше, ніж у класичних анкілірующіх речовин.
Виявлена досить висока вибірковість дії препарату: пухлинні клітини виявилися набагато більш чутливими до Міелобромол, ніж кістковий мозок. У клітинах кісткового мозку в найбільшою мірою пригнічується синтез ДНК (по включенню С-форміату), потім РНК (по включненію З-уридину) і в меншій мірі - синтез білків (по включенню С-лізину). У той же час в пухлинних клітинах міелобромол в малих дозах (50 мг / мл) сильніше пригнічує синтез РНК, ніж синтез ДНК.

Показанні до застосування. Селективне мієлотоксичну дію Міелобромол підтвердилося і в клініці. Препарат високоефективний при лікуванні хронічного мієлолейкозу на всіх стадіях, включаючи і мієлобластний криз. Здатність Міелобромол надавати сприятливий вплив при вираженому загостренні захворювання відрізняє його від міелосана і інших цитостатиків. У більшості хворих (іноді до 70%) після курсу хіміотерапії наступає повна або часткова клініко-гематологічна ремісія. Одним з важливих якостей препарату є відсутність у нього перехресної резистентності з іншими алкілат. Навіть у випадках, що не піддаються лікуванню іншими препаратами, після прийому Міелобромол швидко вдається досягти стійкої клініко-гематологічної ремісії. При цьому можливе відновлення чутливості до міелосаном і іншим алкилирующим з`єднанням. Ефект зазвичай наступає після закінчення хіміотерапії, ремісії тривалі. У разі необхідності можна проводити підтримують і повторні курси лікування. Позитивні результати досягаються при еритреми і навіть при гострому мієлобластний лейкоз.
Препарат неефективний при солідних епітеліальних пухлинах і гемобластозах лимфоидного походження.
Спосіб застосування та дози. Застосовують міелобромол всередину після їжі. На початку курсу дорослим зазвичай призначають по 0,25 г (250 мг) препарату на добу на 3-6 тижні до досягнення клінічних ознак ремісії. При зменшенні кількості лейкоцитів до Сублейкемічні цифр або в разі швидкого зниження їх кількості препарат призначають через день або щодня У меншій дозі - по 0,125 г (125 мг). Коли кількість лейкоцитів крові досягає 20-109 / л і нижче, переходять на підтримуючу терапію - 1-2 рази в тиждень або навіть 1 раз в 10 днів (в залежності від складу крові) по 0,125-0,25 г (125 або 250 мг ). Середня курсова доза препарату - 6-7 г, підбирати її слід індивідуально в залежності від стану хворого і кількості лейкоцитів крові.
Один з варіантів режиму застосування препарату - 3 дні поспіль по 250 мг / м2 з подальшим зниженням дози до 150 мг / м.
Побічна дія. Зазвичай міелобромол добре переноситься хворими. Іноді в процесі лікування спостерігаються розлади з боку системи травлення (зниження апетиту, нудота, блювота, діарея). Найбільш серйозне ускладнення - тромбоцитопенія, яка частіше розвивається рано, випереджаючи виникнення лейкопенії. Зрідка виникають лейкопенія, гіперпігментація шкіри, в поодиноких випадках - легеневий фіброз. Препарат пригнічує переважно гранулоцитопоез. Для Міелобромол характерно виникнення відстрочених ускладнень, запізнювання побічних реакцій.
Протипоказання. Міелобромол не показаний при геморагічному діатезі. Не слід його призначати одночасно з іншими препаратами або поєднувати з променевою терапією.
Форма випуску та зберігання. Випускається препарат у таблетках, що містять по 0,25 г (250 мг) Міелобромол. Зберігати його слід в сухому, прохолодному місці за списком А.
Препарат розроблений і експортується головним чином Угорщиною (фірмою «Медімпекс»), а також Індією.