Детально про проспидин - проспидин

проспидин - Prosfimum.
Синоніми: Prospidii chloridum, Prospidium chloride, Prospidin.
Проспидин - оригінальний препарат, при синтезі якого в якості носія галогеналкіламінних угруповань використана трициклічний піперазинове система. 
За хімічною будовою препарат схожий з 6іс- (2-хлоретил) амінами, однак істотно відрізняється від них тим, що складна гетероциклічна частина його молекули містить четвертинні атоми азоту, а замість хлоретільних радикалів є хлороксіпропільние групи, приєднані до двох полярно розташованим атомам азоту. Подібність будови проспіді- на з хлоретіламінамі дозволяє деяким авторам віднести його до з`єднань алкилірующего типу дії. Однак зв`язок ди- (2-хлоретил) - аміногрупи з таким гетероциклом, як діспіротріпіперазіній, тобто з три- циклічної піперазинове системою додає препарату специфічність.
За хімічною структурою це дихлорид N, Мп-ди (7-хлор-{5- оксіпропіл) -1М N `` - діспіротріпіперазінія.
Проспидин - білий кристалічний порошок, без запаху або зі слабким запахом формальдегіду, легко розчинний у воді і погано - в спирті. Препарат не має постійної температури плавлення, стійкий при зберіганні в сухому стані, у водних розчинах поступово розкладається.
Фармакологічні властивості в терапевтичну дію. За біологічними властивостями і механізму антибластичних активності проспидин значно відрізняється від алкіліруюпшх з`єднань. Істотною перевагою цього препарату є відносно мала токсичність і велика широта терапевтичної дії, виявлені в експерименті та підтверджені в клініці.
Проспидин значно менш токсичний, ніж інші застосовувані в лікувальній онкологічній практиці антібластіческіё речовини.
Хіміотерапевтичний індекс препарату в 2-5 разів вище, ніж у близьких за будовою сполук. Після введення проспідину в летальних дозах у тварин вже в перші хвилини розвиваються токсичні явища, які проявляються почастішанням серцебиття, різкою задишкою, екзофтальм, періодичним скороченням окремих пучків м`язів кінцівок і спини. Через 10-25 хв ці симптоми поступово проходять.

Надалі у тварин розвиваються загальна слабкість, млявість, діарея.
В умовах гострого досвіду під впливом проспідину функції серцево-судинної і вегетативної нервової систем істотно не змінюються. На ізольовані гладеньких органи препарат має слабку спазмолітичну дію. Після введення токсичних доз препарату відзначається порушення проникності клубочків і дегенерація епітелію звивистих канальців нирок. Виникаючі в органах структурні зміни можуть бути оборотними у тих, що вижили тварин поступово зникають без додаткової терапії. У МПД проспидин викликає у тварин лише підвищення діурезу на 45- 50%, незначну гіпоплазію лімфоїдної і в меншій мірі - мієлоїдній тканини.
Проспидин має кумулятивну дію. При внутрішньовенному введенні 5% і 10% водного розчину препарату і введення його в кон`юнктивальний мішок кролика місцевого дратівної дії не виявлено.
Протипухлинна активність проспідину доведена на широкому спектрі перевівних злоякісних пухлин епітеліального, соединительнотканного і лімфоїдного походження, а також при лейкозі у тварин.
У терапевтичній дозі препарат не викликає структурних порушень в органах тварин. Помірні зміни мікроструктури гіпопластичного характеру відзначаються лише після введення проспідину в напівлегальної дозі. Більш чутливі до дії препарату вилочкова залоза, селезінка, кістковий мозок і нирки. Вплив проспідину в токсичних дозах на тимико-лимфоидную систему подібно з дією препаратів групи хлоретіламінов. Збільшення маси наднирників, що спостерігається після введення полулетальной дози, розглядається як прояв стресової реакції. В інших ендокринних органах після введення полулетальной дози структурних порушень не виявлено, лише в деяких виявлено функціональні зміни. У терапевтичній дозі препарат, навпаки, викликає підвищення функціонального стану щитовидної залози і гіпофіза.
Важливим є також і те, що в оптимальних терапевтичних дозах проспидин практично не пригнічує кровотворення, зокрема лейкопоезу, що вигідно відрізняє його від ряду інших препаратів. Імунодепресивні властивості проспідину виражені слабо і виявляються лише при застосуванні препарату одночасно з початком активної сенсибілізації тварин.
Механізм дії. У механізмі протипухлинної активності проспідину важлива роль належить структурних елементів молекули цього з`єднання, зокрема, наявності галогену в у-хлор-в-оксіпропільних групах і діспіротріпіперазініевой системи з двома четвертинними атомами азоту.
У тварин з саркомою-45 після введення проспідину в ядрах пухлинних клітин не виявляється відмінностей в змісті ДНК у порівнянні з контрольними. За впливом на внутрішньоклітинні процеси це відрізняє проспидин від протипухлинних препаратів алкилірующего типу дії, які в більшості випадків викликають зменшення вмісту ДНК і РНК в клітинах. Про такому механізмі дії проспідину говорить і той факт, що в`язкість розчинів ДНК, аеробний, анаеробний гліколіз і дихання під його впливом не змінюються. Не виявлено також суттєвої різниці в активності розчинної АТФ-ази в пухлини, селезінці і вилочкової залозі тварин з пухлиною і в тривалості фаз мітотичного циклу гепатоцитів регенерує печінки мишей після часткової гепатектомії.
Існує точка зору, що важлива роль в механізмі дії препарату належить мембран. Підставою до такого припущення є те, що в молекулі проспідину є четвертинні атоми азоту, у яких здатність проникати через біологічні мембрани менше, ніж у теоретичних амінів. Взаємодія препарату з плазматичноїмембраною, що має значення в регуляції поділу клітини, може в певній мірі пояснити його вплив на пухлинний ріст.
В експерименті показано, що проспидин призводить до зменшення іонної проникності плазматичних мембран пухлинних елементів. Передбачається, що вибірковість дії препарату визначається відмінностями в структурі і функціях плазматичних мембран пухлинних і нормальних клітин.
Висловлюється думка, що проспидин взагалі не проникає в пухлинну клітину, а робить істотний вплив на її іонний гомеостаз (зменшення перенесення іонів К + і Na). Це призводить до порушення абсолютної концентрації іонів в клітині і нормального співвідношення K / Na, що в свою чергу може впливати на активність ряду ферментних систем, біосинтез ДНК і перебіг багатьох життєво важливих для клітини біохімічних процесів. Не виключено, що проспидин надає шкідливу дію на рецепторні зони мембран, які включають вбудовані в неї молекули ферментів. У цьому плані найбільший інтерес представляє аденілциклазу (АЦ) - фермент, що каталізує утворення циклічного аденозин-3,5-монофосфату з АТФ.
У механізмі протипухлинної дії проспідину певне значення надається антімітотіческой ефекту. Хромосомніаберації виражаються відставанням хромосом, виникненням хромосомних містків і фрагментації. Переважним типом ушкодження хромосом в метафазі пухлинних клітин є делеції, кількість яких становить 80%. Кількість метафаз з транслокаціями серед інших типів аберацій зазвичай невелика (10-20%).
Є відомості про значення стадії мітозу в ефективності проспідину. При введенні препарату за 5 год до підйому мітотичної активності антибластичних дію вище, ніж при введенні препарату на тлі її зниження.
Проспидин не змінює швидкість індукованої проліферації і тривалість фаз мітотичного циклу гепатоцитів регенерує печінки мишей після часткової гепатектомії, а також кількість мітозів в клітинах рогівки ока і кісткового мозку щурів з саркомою-45. У пухлинних клітинах число патологічних мітозів в 1-у добу чітко збільшується. Особливо чутливими до проспидин виявилися клітини в стадії G1, тоді як клітини, що знаходяться в стадії G2, здатні завершити клітинний розподіл.
У механізмі цитотоксичної дії проспідину важлива роль належить реакції його з тканинними сульфгідрильними групами пухлини і нормальних тканин.
В експерименті встановлено, що протипухлинна активність проспідину в певній мірі залежить від функціонального стану ендокринних органів і, зокрема, опосередковується через систему гіпофіз - щитовидна залоза. Це підтверджується даними про посилення антибластичних активності препарату у тварин з віддаленими гіпофізом і щитовидною залозою при відсутності підвищення його токсичного впливу на організм. А введення трийодтироніну спільно з проспідином, навпаки, призводить до зниження і навіть до зникнення протипухлинного ефекту препарату.
Проспидин при багаторазовому введенні не змінює, а іноді слабо стимулює активність неспецифічних оксидаз печінки, її метаболічну активність. На тлі вираженого антибластичних ефекту після терапії проспідином відзначається збільшення вмісту загального білка в основному за рахунок у-глобулінової і частково а2 і в-глобулінової фракцій.
У терапевтичних дозах проспидин після внутрішньочеревно введення щурам з саркомою-45 не змінює активності розчинної АТФ-ази в пухлини, селезінці і вилочкової залозі. Під впливом МЗС цього препарату активність рАТФ-ази зменшується в селезінці і короткочасно збільшується в пухлини.
Таким чином, за механізмом біологічної дії проспидин помітно відрізняється від препаратів алкилірующего типу. Відмінності проявляються в фармакокінетики, фармакодинаміки, в дії на імунологічні механізми, у впливі на внутрішньоклітинні процеси - дихання і гліколіз, активність розчинної АТФ-ази і проникність плазматичних мембран пухлинних клітин.
Фармакокінетика і метаболізм. Характерною властивістю 14С- проспідііа (мітка в оксіхлорпропільной групі) є швидке зникнення препарату з крові тварин без пухлин. Вже через 2 хв після одноразового внутрішньовенного введення 500 мг / кг в плазмі крові полярографически визначається всього 1/3 радіоактивності проспідину, а через 2 год виявляються лише сліди мітки. При радіометричному методі дослідження рівень радіоактивності дещо вищий. Через 5 хв визначається 55%, через 15 хв - 39%, а через 2 год - 13% введеного ізотопу. Для 85% введеного радіоактивного препарату період напіввиведення становить 15 хв, для 10% -1,5ч, а для4% - 6 год.
За допомогою хроматографія показано, що вже через 5 хв поряд з незміненим препаратом в невеликій кількості протягом години з`являються його мічені, поки ще не ідентифіковані продукти біотрансформації, які досить швидко зникають з кровоносноїрусла. Через 6 год ні препарат, ні його метаболіти в сироватці крові не визначаються. Причиною такого швидкого виведення 14С-проспідину з крові, мабуть є те, що він слабо зв`язується з сироватковими білками і циркулює в кровоносній руслі переважно у вільному стані. Електрофоретичної виявлено, що лише близько 70% введеного препарату зв`язується з кіслотонерастворімимі білками сироватки крові. Причому, на відміну від інших алкилірующих з`єднань, проспидин приблизно в однаковій мірі реагує з різними фракціями білків - НЕ альбумінами, і з глобулінами. -
Розподіл радіоактивності в організмі в значній мірі залежить від шляху надходження С-проспідину. Після внутрішньовенного введення одноразової інтактним тваринам відзначається нерівномірне надходження його і продуктів біотрансформації в органи і тканини. Високий рівень радіоактивності зафіксований в органах дихання (гортань, трахея, великі бронхи), переважно в цитоплазмі клітин гіалінового хряща, надхрящнице, в проміжній речовині і слизовій оболонці, при цьому відзначено дуже повільне виведення радіоактивності. Уже в перші 5-15 хв значна радіоактивність визначається в нирках, легенях, шкірі, кишках, підшлунковій залозі, кістковій тканині. Порівняно низький вміст С-проспідину і продуктів його метаболізму виявлено в печінці, селезінці і лімфатичних вузлах. Протягом 30 хв вміст мітки в органах і тканинах швидко зменшується. За питомої радіоактивності в ранні терміни після введення проспідину гортань, трахея і бронхи поступаються даси нирках, легким, кишках і шкірі, що містять найбільшу кількість С-ізотопу. Радіоактивність в органах дихання не змінюється протягом п`яти днів, що пов`язано з низьким рівень обміну речовин в них. Ці дані корелюють з високою ефективністю проспідину при лікуванні бальних раком гортані і папіломатозом верхніх дихальних шляхів.
Особливо різке зниження радіоактивності відзначається в гіпофізі, кишках, легенях, сім`яниках, головному мозку, щитовидній залозі, кістковій тканині, підшлунковій залозі, нирках, шкірі і селезінці. В інших органах (печінка, серце, м`язи, надниркові залози, вилочкова залоза, лімфовузли) радіоактивність знижується рівномірно і поступово.
Виявлено особливості розподілу С-проспідину і в більш пізні терміни. Через 2 год вміст препарату і його метаболітів в різних органах і тканинах, за винятком нирок, приблизно однакове. Значний рівень радіоактивності в нирках (до 10% від вихідної) тримається протягом доби, а іноді і більше. Передбачається, що незначний вміст ізотопу в тканинах обумовлено наявністю його в тканинних білках, а високі концентрації в нирках - швидким виведенням препарату і його метаболітів з організму.
Після одноразового внутрішньовенного введення 14-проспідину інтактним тваринам основна кількість ізотопу виводиться переважно нирками і менше - через травний канал. Протягом першої доби 70-80% міченого препарату і метаболітів виявляється в сечі і лише до 7% - в калі. У незміненому вигляді велика частина С-проспідину виводиться протягом першої години, а через 6 год незмінного препарату в сечі немає.
Розподіл С-преспідіна по органам і тканинам після перорального введення дещо відрізняється. Рівні питомої радіоактивності органів і тканин в кілька десятків разів нижче і виведення з них ізотопу більш повільне, ніж після внутрішньовенного введення. Найбільша питома радіоактивність визначається в стінці шлунка. З травного каналу проспидин всмоктується досить швидко, але в невеликій кількості (близько 20%), і вже через S хв радіоактивність виявляється у всіх органах. А через 15 хв максимальне накопичення, С-мітки визначається в крові, легенях, селезінці, нирках, шкірі, кістковій тканині. До цього часу радіоактивність підвищується і в стінці тонкої кишки, де, мабуть, триває всмоктування С-проспідину.
При пероральному застосуванні С-проспідину порядок розташування органів за ступенем накопичення радіоактивності змінюється. Після травного каналу найбільша радіоактивність визначається в печінці, куди мічений препарат потрапляє, ймовірно, через систему ворітної вени.
При нанесенні 14С-проспідину на шкіру у вигляді 10% мазі він по ходу фолікулів волосся дифундує через неушкоджену шкіру і затримується в зернистому і базальном шарах епідермісу, в стінці фолікулів волосся і особливо в фібробластах власне шкіри. Про інтенсивність всмоктування і надходження препарату в більш глибокі шари шкіри свідчить значний рівень радіоактивності на місці нанесення мазі і поступове його підвищення протягом 1 ч. Препарат і радіоактивні продукти його метаболізму досить швидко, але в невеликій кількості виявляються в крові і органах, причому рівень радіоактивності в них у багато разів нижче, ніж при внутрішньовенному введенні, і в 2-3 рази нижче, ніж при пероральному застосуванні.
При щоденному введенні протягом 4 днів З-проспідину вміст ізотопу у тварин після кожної ін`єкції не зазнають суттєвих змін і в основному зберігається на одному рівні в більшості органів і тканин, що може свідчити про відсутність накопичення лікарського засобу та його метаболітів. Виняток становлять печінку, нирки і легені, де рівень радіоактивності з кожною наступною ін`єкцією зростає, що, мабуть, пов`язано з видільної та детоксикаційної функції цих органів.
Характер розподілу і виведення мічених продуктів v тварин з саркомою-45 мало відрізняється від таких у інтактних щурів. З-Проспидин так само швидко і приблизно за такий же час зникає з крові. Вже через 5 хв в крові визначається лише 51% введеної радіоактивності. Зниження її в подальшому відбувається дещо повільніше. Так само швидко і нерівномірно виводиться препарат з крові тварин, причому зберігається майже такий же порядок розташування органів за рівнем радіоактивності;

виводиться З-проспидин і його метаболіти переважно нирками. Відмінності в основному є кількісними та стосуються головним чином рівня радіоактивності в органах і тканинах і швидкості виведення з них С- ізотопу.
Відносно висока концентрація міченого препарату виявляється в пухлини (саркома-45). Вже через 5 хвилин після введення рівень радіоактивності в пухлини такої ж, як в крові, перевищує радіоактивність в інших органах в 1,5-3 рази, але нижче радіоактивності тканини нирок в 10 разів і легких - в 2 рази. Через 30 хв після введення радіоактивність пухлинної тканини в 1,5-2 рази вище її рівня в крові. Надалі радіоактивність поступово знижується і через 6 год становить 0,6% від вихідної величини. Все це свідчить про певну вибірковість в накопиченні 14С-проспідину і продуктів його перетворення в пухлинної тканини, що корелює з високою чутливістю саркоми-45 до цього препарату. Таким чином, наявність пухлини в організмі в певній мірі позначається як на розподілі С-проспідину по органам і тканинам, так і на швидкості виведення препарату і продуктів його біотрансформації з організму.
Є деякі особливості в розподілі С-проспідину, міченого по діспіротріпіперазініевой частини його молекули. Якщо в перші 30 хв не відзначається відмінностей в рівні радіоактивності, то вже через 1 год концентрація препарату, міченого по діспіротріпіперазінію, в більшості органів і тканин значно перевищує рівень радіоактивності препарату, міченого по у-хлор-р-оксіпропільной групі. У наступні 6 год різниця у рівні мітки продовжує збільшуватися. З цього випливає, що в інтервалі часу 1-6 год і більше під впливом ферментних систем в органах і тканинах переважають процеси, що призводять до отщеплению від молекули проспідину у-хлор-р-оксіпропільной групи, яка у вигляді метаболітів, що містять радіоактивний ізотоп, поступово виводиться з організму. Діспіротріпіперазіновий же фрагмент молекули препарату накопичується в організмі.
Внутріцеллюлярное розподіл міченого проспідину подібно з таким інших препаратів. Після внутрішньовенного введення С-проспидин і мічені продукти біотрансформації швидко проникають в клітини як пухлинної, так і нормальних (печінка, селезінка) тканин тварин з саркомой- 45 і нерівномірно розподіляються між внутрішньоклітинними структурами. Радіоактивність визначається вже через 5 хв у всіх субклітинних фракціях ядерної, мітохондріальної та мікросомальної, але основна кількість С-ізотопу виявляється в цитоплазмі клітин.
У порівнянні з іншими антибластичних речовинами щодо більш високий рівень радіоактивності виявляється в мітохондріальної і мембранної фракціях клітин пухлини та печінки, однак зміст проспідину і його активних метаболітів в мітохондріях клітин пухлини нижче, ніж в мітохондріях печінки, що відрізняє його від алкилірующих речовин.
Вивчення метаболізму проспідину показало, що кінцевим продуктом гідролізу його епоксіформи є дихлорид N, №"`-ді (В, у-діоксіпропіл) -№`, N `` - діспіротріпіперазінія. Гідроліз супроводжується відщепленням двох молекул НС1 і освітою діпротонірованной форми диола - кінцевого продукту реакції. Не виключено, що в метаболізмі проспідину беруть участь мітохондріальні ферменти. Протягом 30 хв в 1,5-2 рази підвищується радіоактивність ядерної фракції клітин печінки, яка продовжує збільшуватися протягом першої доби.
Показання до застосування препарату. У клініці проспидин проявляє високу протипухлинну активність при раку гортані і злоякісних пухлинах глотки, при папіломах верхніх дихальних шляхів, первинному
ретикулосаркоматоз шкіри, ангіосаркома Калоші, при всіх формах грибовидного микоза, двосторонніх ретинобластома і III стадії односторонньої ретинобластоми, при шкірних ретікулезах.
Особливо виражений клінічний ефект відзначається після хіміотерапії хворих на рак гортані. Значного суб`єктивного поліпшення і об`єктивного зменшення розмірів пухлини, аж до повної її регресії, можна досягти більш ніж в 70% випадків. У великого відсотка хворих, які страждають ангіосаркома Калоші і ретікулези шкіри, за допомогою проспідину настає виражене клінічне поліпшення, а іноді - повне одужання. Ефект більш виражений при поєднанні проспідином з кортикостероїдами (преднізолоі, триамцинолон або дексаметазон).
У поєднанні з опроміненням проспидин успішно використовується для лікування ретинобластоми у дітей.
У онкологічних хворих проспидин проявив також виразне протизапальну дію: при вираженому лейкоцитозі і підвищеною ШОЕ ці показники нормалізувалися. У клініці виявлено та гіпотензивні властивості препарату.
Препарат можна застосовувати в поєднанні з променевою терапією та іншими цитостатиками, а при папилломатозе гортані і трахеї - у вигляді аерозольних інгаляцій після оперативного видалення папілом.
Спосіб застосування та дози. Проспидин застосовують внутрішньовенно, внутрішньом`язово або місцево (у вигляді 30 або 50% мазі). Внутрішньовенне введення кілька більш ефективно, ніж внутрішньом`язове. Можливо і внутрішньоартеріальне введення препарату. Разова (вона ж добова) доза може коливатися від 100 до 400 мг залежно від загального стану хворого, поширеності пухлинного процесу і переносимості препарату.
Лікування можна проводити в двох режимах:
Найчастіше призначають безперервний режим введення препарату. Ін`єкції виконують щодня, через день або 2 рази в тиждень. Лікування зазвичай починають з невеликої дози - 100 мг препарату. Через 3-6 днів дозу можна підвищити до 150-250 мг і більше. Курсова доза препарату від 3000 до 6000 мг. Оптимальною визнається доза 300-400 мг через день або по 200 мг щодня.
Переривчастий режим - внутрішньом`язово вводять по 800-1000 мг препарату 1 раз в 5 днів.
Дітям проспидин призначають з розрахунку 3-6 мг / кг. Перша разова доза становить 30 мг препарату, а потім в залежності від маси тіла дитини внутрішньовенно вводять одноразово від 40 до 120 мг 5 разів на тиждень, на курс 25- 30 ін`єкцій. Середня курсова доза становить від 1000 до 3000 мг.
При лікуванні ретинобластом у дітей: препарат застосовують внутрішньом`язово, підкон`юнктивально або ретробульбарно. Повторні курси лікування проспідином проводять через 1,5-Змії.
Побічна дія. Проспидин, як правило, переноситься хворими добре. У терапевтичних дозах він мало токсичний, практично не викликає змін в системі кровотворення.
При досягненні великих сумарних доз препарату і частіше при щоденному його введенні можуть виникнути симптоми нейротоксичності, парестезії, підвищена чутливість шкіри до холоду, поколювання в кінчиках пальців рук, оніміння шкіри обличчя, пальців рук, мови.
Іноді можливе зниження апетиту, нудота, головний біль, запаморочення, сонливість, короткочасна втрата свідомості, зрідка - стоматит, алопеція, біль у литкових м`язах, гіпокаліємія.
При застосуванні проспідину у вигляді мазі можуть спостерігатися місцеві реакції - легка гіперемія і набряклість надгортанника і хрящів, іноді - утворення фіброзних нальотів. Реактивні явища з боку гортані можуть викликати напади кашлю, що закінчуються блювотою.

Найбільш важким ускладненням є токсична дія препарату на нирки, що може виникнути під кінець курсу лікування. У цих випадках порушується видільна функція нирок, в сечі з`являються білок, епітелій, гіалінові циліндри, в крові підвищується вміст сечовини, креатину, сечової кислоти.
Побічні явища звичайно оборотні і проходять при відміні ліки, зниженні дози або збільшенні інтервалів між ін`єкціями.
Протипоказання. Серцево-судинна недостатність у фазі декомпенсації, захворювання нирок і печінки, що супроводжуються порушенням їх функції при вертебро-базилярної судинної недостатності.
Форма випуску та зберігання. Проспидин ліофілізований випускається в герметично закупорених флаконах по 0,1 г в кожному флаконі або в вигляді 30 або 50% мазі в тубах, що містять по 15 і 30 г препарату. Зберігати слід в прохолодному, захищеному від світла місці за списком Б.
Проспидин розроблений і виробляється в Росії.