Натулан

Відео: Тимур Шабакаев - Ім`янаречення / Ісем Кушу

натулан - Natulanum.
Синоніми: Прокарбазин, Ibenzmethylzin, Ibenzmethylhydrazine, Matulane, Methylhydrazine, MIH, Natulan, Natulanar, Natutaner, NSC-77 213, Procarbasinum, Procarbazine, RQ4-6467.
Пошуки антибластичних речовин серед численних похідних гідразину показали, що активність мають лише ті сполуки, які містять у одного з атомів азоту метальними групу. Найбільш активним з них виявився натулан.
За хімічною структурою це гідрохлорид n- (N1 -метілгідразіно- метил-ізопропілбензамід. Натулан - білий кристалічний порошок, добре розчинний у воді, але нестійкий у водних розчинах.
Фармакологічні властивості і протипухлинну дію. Натулан в експерименті було досліджено при пероральному застосуванні. Він виявився відносно малотоксичний. Так, для мавп максимально переносима доза при прийомі всередину становить 150 мг / м, тоді як для людини терапевтична доза знаходиться в межах 100 мг / м2. Після введення летальної дози тваринам в картині інтоксикації переважають ураження нервової системи. Токсичні ефекти, викликані препаратом у тварин в дозах, що перевищують МПД, мало відрізняються від тих реакцій, які викликають алкилирующие речовини. Перш за все натулан проявляє гематотоксичность - у тварин виникають лейкопенія і незначна тромбоцитопенія, при цьому пригнічуються мієлопоез і лімфопоез. Відзначається також зниження числа колонієутворюючих стовбурових клітин селезінки, причому число дрімаючих елементів не зазнають суттєвих змін, а зміст проліферуючих клітин після введення препарату в напівлегальної дозі зменшується на 99%. Ця депресія носить пролонгує характер.
Виявлено, що в суспензії клітин крові людини натулан значною мірою гальмує електрофоретична рухливість лімфоцитів (на 30%), еритроцитів (на 20%) і тромбоцитів (на 10%).
Особливістю натулан є відстрочене дію на гемопоез - зміни як в периферичної крові, так і в кістковому мозку можуть виникати через 7-14 днів після закінчення введення препарату.
Нетулан має виражену іммунодепрессівное.действіе, яке проявляється, як зізнається дослідниками, в результаті придушення освіти «иммуногенной» РНК і попередників антителопродуцирующих клітин.
Тропність препарату до лімфоїдної системі призводить до пригнічення змісту лімфоїдних елементів не тільки в кровотворних органах, але також і в селезінці, вилочкової залозі, лімфатичних вузлах і яєчках тварин. У лімфоцитах крові і селезінки після введення токсичних доз препарату виявляється велика кількість хромосомних аберацій. Показано, що під впливом натулан знижуються число макрофагів і фагоцитарна активність.
Препарат може чинити шкідливу дію на печінку. При цьому послаблюється функціональна її активність, знижується активність трансаміназ. Натулан пригнічує також активність моноаміноксндаз, що беруть участь в його метаболізмі.
Високі дози препарату викликають порушення сперматогенезу і виражений мутагенний ефект, а при тривалому введенні тваринам натулан може надавати навіть канцерогенну дію.
Протипухлинна активність натулан виявлена на різних моделях пухлин. Цитостатичнудію препарату підтверджено також в культурі таких пухлинних клітин тварин і людини, як рак молочної залози, легень і ін.
Антибластичних ефект значною мірою залежить від дози препарату. В експерименті виявлено важливий факт - натулан проникає через гематоенцефалічний бар`єр, що в певній мірі може пояснити чутливість до нього пухлин, локалізованих в мозковій тканині.
Механізм дії. Є кілька точок зору щодо механізму дії. Цитостатичний ефект препарату пов`язують з шкідливою впливом на ДНК і РНК. Встановлено, що натулан, як і інші похідні метил гідразину, призводить до руйнування кільця урацила в ланцюзі РНК, що викликає «випадання» урацила з ланцюга.
У водних розчинах натулан окислюється молекулярним киснем з утворенням азопроізводного і перекису водню. Азопроізводное неферментативним шляхом перетворюється в метил діазонію, здатний алкілірованние нуклеофільниє центри біомакромолекул.
Припускають також, що препарат накопичується в пухлинних клітинах і в результаті самоокисления призводить до внутрішньоклітинного утворення перекисних і гідрокісних речовин, тобто до утворення вільних радикалів, що, по суті, імітує ефект іонізуючої радіації.
Фармакокінетика і метаболізм. Особливістю натулан при його перорапьном застосуванні є швидке всмоктування з травного каналу і здатність проникати через гематоенцефалічний бар`єр. Після всмоктування препарат потрапляє в кровоносне русло, але недовго циркулює в крові. Підвищена концентрація його виявляється в нирках і печінці. Плазмовий період напіврозпаду становить 10 хв. До 70% препарату і продуктів його метаболізму протягом доби виділяється з сечею.
Біотрансформація натулан відбувається в печінці під дією мікросомальних фракцій оксидаз. Один з продуктів розщеплення - іон метілдіазонія діє як алкілірукнцее з`єднання. Деякі метаболіти натулан здатні окисляти нуклеїнові кислоти, гальмувати трансметилювання.
Показання до застосування препарату. Натулан досить ефективний засіб для лікування перш за все лімфогранулематозу. Навіть при генералізованих формах захворювання, при вісцеральному ураженні легенів, печінки повна або часткова ремісія тривалістю в середньому 3-4, а іноді і 18 міс може бути досягнута у 75% хворих. В період лікування препаратом швидко зникають загальні симптоми хвороби (лихоманка, пітливість, свербіж шкіри), сповільнюється ШОЕ, знижується вміст в крові а- і (3-глобулінів. До кінця курсу лікування помітно зменшуються збільшені лімфовузли, печінка і селезінка.
Препарат з успіхом застосовують для лікування хворих з неходжкінські лімфоми, міжклітинних рак легені і пухлинами головного мозку, а також злоякісної Тімом і мієломної хвороби. При неходжкінських лімфомах і гліобластомах мозку об`єктивний ефект може бути досягнутий у 50% хворих, а при Медулобластома у дітей - навіть в 75% випадків.
Перевагою натулан є відсутність перехресної стійкості з препаратами алкилірующего типу дії, що дає можливість застосовувати його при захворюваннях, стійких до інших цитостатикам і променевої терапії. Препарат входить в різні схеми поліхіміотерапії лімфогранулематозу.
Спосіб застосування та дози. Призначають натулан хворим перорально в капсулах. Добова доза препарату становить 100-200 мг / м2. Лікування починають зазвичай з невеликої дози 100 мг / м2, поступово протягом тижня підвищуючи її до 150-200 мг / м2. Застосовують його щодня протягом 3 тижнів, після чого дозу зменшують до 50-100 мг / м. Добову дозу ділять на кілька прийомів. Курсова доза препарату 5-8 г-при гарній переносимості та відсутності токсичних проявів її можна збільшити.
При недостатності функції печінки і нирок дозу натулан необхідно зменшити. Не рекомендується поєднання препарату з нейролептиками і іншими психотропними засобами. Натулан з іншими цитостатичними препаратами включають в різні схеми комбінованої хіміотерапії.
Побічна дія. У бальних в процесі лікування найчастіше спостерігається диспепсичний синдром. Нудота і блювання зазвичай виражені не різко, діарея і помірний стоматит виникають у окремих хворих. Мієлодепресія частіше відстрочена, розвивається або до кінця лікування, або після його закінчення. У хворих відзначаються лейкопенія, тромбоцитопенія, іноді
анемія. Препарат має виражену нейротоксична дія, що виявляється сонливістю, депресією або порушенням. Іноді з`являються парестезії, м`язовий біль, артралгії, зрідка можуть виникати судоми. Неврологічні симптоми можуть посилюватися при одночасному застосуванні препарату зі снодійним, антидепресантами, алкоголем. Іноді спостерігаються алергічні дерматити, гіперпігментація шкіри, алопеція. Виникаючі неврологічні розлади пов`язують зі здатністю натулан проникати через гематоенцефалічний бар`єр.
Виявлено, що після застосування лікувальних доз натулан у хворих швидко встановлюється рівновага між вмістом препарату в плазмі крові і спинномозкової рідини. Порушення функції печінки та нирок виникають рідко, виражені вони помірно і оборотні.
Протипоказання. Вагітність, лейкопенія і тромбоцитопенія будь-якої етіології, важкі супутні захворювання печінки і нирок, а також лабільність нервової системи.
Форма випуску та зберігання. Випускається натулан в капсулах, що містять по 0,05 г (50 мг) препарату. Зберігають в прохолодному, темному місці за списком А.
Основний виробник і постачальник препарату фірма «Hoffman La Roche» (Швейцарія). Експортується також Туреччиною.