Детально про спіробромін - спіробромін

спіробромін - Spirobrominum.
Спіробромін - препарат з групи похідних N&rsquo-, N"- Діспіротріпіперазінія, до якої відноситься і проспидин. В ряду цих сполук були отримані нові біс-четвертинні солі N, N"-ді- (Р- бромпропіоніл) -N, N"-діспірогріпіперазінія, більшість з яких в експерименті виявили антибластичних активність. Найбільш активним з них виявився спіробромін. У цього з`єднання, як і у проспідину, як носій галогеналкіламінних угруповань використана трициклічний піперазинове система. Збережено й інше важлива умова, що забезпечує протипухлинну активність, - це наявність двох четвертинних атомів азоту. Як галогену в спіробромін використаний бром. За хімічною структурою це дихлорид N, N"-ді-ф-бромпропіоніл- N, N", N"- Діспіротріпіперазінія. Спіробромін - білий, дрібнокристалічний порошок, добре розчинний у воді, практично не розчинний в спирті і інших органічних розчинниках.
Фармакологічні властивості і протипухлинну дію. За фармакотоксікологіческім властивостям і біологічній дії спіробромін має ряд переваг перед близьким за хімічною будовою проспідином. Перш за все, він майже в 2 рази менш токсичний, ніж проспидин.
Уже в перші дні після введення спіробромін в напівлегальної дозі інтоксикація проявляється в поведінці і загальному стані тварин: знижується тонус м`язів, виникають млявість, адинамія, тремор, судоми, задишка. Зупинка дихання передує зупинці серця. Висловлюється припущення, що ці явища інтоксикації пов`язані з порушенням нервової передачі в скелетних м`язах. На центральну нервову систему препарат має слабку депресивну дію - розвивається адинамія і послаблюється больова чутливість. У токсичних дозах спіробромін викликає діарею і прогресуючу кахексию. При тривалому застосуванні препарату у високих дозах виникають порушення ритму серця і зміни на ЕКГ.
Спіробромін характеризується великою широтою терапевтичної дії і високим хіміотерапевтичних індексом. У тварин з саркомою Йенсена він дорівнює 60. Індекс інтоксикації препарату приблизно такий же, як у проспідину, хоча кумулятивні властивості кілька більш виражені, ніж у останнього. Местнораздражающєє дію препарату при підшкірному і внутрішньом`язовому застосуванні виражено незначно, при внутрішньовенному введенні він не ушкоджує стінки судин.
У субтоксических дозах спіробромін викликає зниження маси вилочкової залози, печінки і селезінки щурів, повнокров`я внутрішніх органів, крововиливи в легені, печінку, сечовий міхур, міокард, брижі кишок, поява виразок, що кровоточать на слизовій оболонці шлунка, тонкої і товстої кишки. Після повторного введення препарату в дозі, рівній 1/2 LD50, у щурів виявляють гіпоплазію вилочкової залози, збільшення числа жирових клітин в червоному кістковому мозку, зменшення розмірів реактивних центрів і ретикулярну гіперплазію селезінки.
Явища інтоксикації спостерігаються і в разі тривалого повторного застосування спіробромін в невеликих дозах. При цьому сповільнюється приріст маси тіла тварин, зменшується вміст еритроцитів і гемоглобіну, змінюються деякі біохімічні показники: підвищується активність лужної фосфатазаи, аспартат- і аланін-трансамінази. З підвищенням сумарної дози препарату можуть виникати лейкопенія, гіпотензія, брадикардія, збільшується час згортання крові,
Гемотоксічность є одним з характерних властивостей спіробромін. Як при одноразовому, так і при багаторазовому введенні препарату в МПД виявляються зміни в системі кровотворення, що характеризуються пригніченням мієлоїдного, еритроїдного і тромбоцитарного паростків з розвитком анемії, тромбоцитопенії та еозінопеніі. Високочутливі до препарату еозинофільні лейкоцити, тоді як нейтрофільні і лімфоїдні клітини мало чутливі. Володіючи мембранотропні, спіробромін змінює архітектоніку поверхні еритроцитів, порушує їх еластичність, знижує число дискоцитов і тим самим призводить до появи функціонально неповноцінних клітин червоної крові.
Спіробромін в високих дозах (1/2 LDjo) надає імунодепресивну дію, впливаючи на первинний і вторинний імунну відповідь у мишей. Більш чутлива до дії препарату индуктивная фаза імуногенезу відбувається інгібування диференціювання лімфоїдних клітин в антителопродуцирующих, що призводить до зниження рівня антитіл і зменшення числа бляшкообразующіх клітин. У той же час гноблення антителообразования в продуктивну фазу імуногенезу препарат не викликає. До того ж він не змінює клітинного складу селезінки, хоча порушує здатність лімфоїдної тканини до формування повноцінної імунної відповіді.
Відновлення імунних механізмів відбувається через 3-5 тижнів. Пригнічення імунологічної активності лімфоцитів під впливом спіробромін виявлено і у людини.
У високих дозах (500 мг / кг) спіробромін призводить до підвищення киллерной активності клітин перитонеального ексудату і вилочкової залози, викликаючи при цьому її інволюцію. Клітинний склад вилочкової залози змінюється більш чітко, ніж селезінки і перитонеального ексудату.
У перитонеальному ексудаті збільшується число макрофагів і середніх лімфоцитів, які можуть виконувати функцію природних клітин-кілерів. На цьому тлі природна цитотоксичність і клітинної кісткового мозку помітно знижуються. А оскільки клітини-кілери кістково походження, не виключена можливість їх перерозподілу з кісткового мозку в вилочкової залози і перитонеальний ексудат. Підвищення киллерной активності лімфоїдних клітин в умовах дії спіробромін може виявитися корисним в плані цитотоксического його впливу на пухлинну тканину.
Спіробромін проявляє в експерименті виразну антибластичних активність, зберігаючи її при різних шляхах парентерального введення - внутрибрюшинном, внутрішньом`язовому, підшкірному, а також при пероральному, причому ефективність в останньому випадку дещо знижується, а при лейкозі La повністю зникає. Препарат має великою широтою терапевтичної дії.
Механізм дії. У механізмі біологічної дії спіробромін важлива роль належить змінам синтезу ДНК як в пухлинної, так і в нормальної тканини. Вже через 12 годин після одноразового введення препарату в МПД (900 мг / кг) відзначаються глибокі і стійкі порушення синтезу ДНК в клітинах меланоми В-16, які визначаються з кінетики включення 2-дослідних тимідину. Протягом чотирьох днів синтез ДНК в них пригнічується на 80%. У клітинах кісткового мозку і селезінці гальмування синтезу ДНК настільки ж глибоке, проте через 3 дня відбувається поступове його відновлення (до 70% фонових значень). В епітелії тонкої кишки через 24 ч спіробромін пригнічує синтез ДНК повністю, а через 4 дні - на 70% Істотних відмінностей в характері впливу спіробромін на синтез ДНК в клітинах епітелію тонкої кишки здорових мишей і з меланомою В-16 не виявлено.
У здорових мишей синтез ДНК в клітинах кісткового мозку і селезінки під впливом препарату відзначено зниження в меншій мірі, ніж у мишей з меланомою. При введенні препарату в меншій дозі (500 мг / кг) протягом чотирьох днів синтез ДНК в клітинах меланоми В-16 пригнічується на 50%, а в кровотворних органах в ці терміни відбувається відновлення і навіть активація синтезу ДНК. Це свідчить про певну вибірковість дії спіробромін.
У механізмі антибластичних активності препарату важливе місце відводиться його впливу на хромосомний апарат клітини пухлини і пригнічення мітотичної її активності. Виявилося, що хромосомний апарат клітин саркоми-45 більш чутливий до шкідлива дія спіробромін, ніж кісткового мозку. Кількість хромосомних порушень в клітинах опухали помітно збільшується вже через 3 години після одноразового введення препарату в терапевтичній дозі (150 мг / кг). Через 12 год кількість анателофаз з пошкодженими хромосомами досягає 71% а через% ч - 85%. Цитогенетичні ефекти в пухлинних клітинах виявляються переважно у вигляді виникнення хроматидного і хромосомних містків. При цьому зростає і кількість пошкоджень в одній клітці. Вже через 12 годин після введення тваринам препарату знижується мітотичний індекс, а через 96 годин проліферативна активність пухлини в 2,5 рази нижче, ніж в пухлинах контрольних тварин.
У той же час в клітинах кісткового мозку тільки через 12 год з`являються клітини з одиничними хромосомною аберацією, за 3 дні їх кількість становить лише 18-22%, а на 4-ту добу відбувається відновлення до рівня контролю. При цьому спіробромін не впливає на проліферацію клітин кісткового мозку і суттєво не змінює мітотичний індекс.
Фармакокінетика і метаболізм. 14С-спіробромін, мічений по діспіротріпіперазініевому циклу, після внутрішньовенного введення тваринам з саркомою М-1 добре всмоктується з судинного русла, про що свідчить швидке зменшення радіоактивності в крові. Період напіввиведення препарату з крові дорівнює 12 ч. Порівняно швидка резорбція його з крові супроводжується значним накопиченням мітки у внутрішніх органах і тканинах, хоча розподіл її Ь них нерівномірно. Найбільш висока радіоактивність визначається в органах і тканинах вже через 5-15 хв після введення міченого препарату. Відносно великі кількості його надходять до органів д иханія, кістковий мозок, нирки, шкіру і в пухлинну тканину.
За ступенем акумулювання радіоактивності препарату і продуктів його біотрансформації органи розподіляються наступним чином: в нирках, трахеї, гіпофізі, бронхах, гортані найбільша радіоактівность- в кістковому мозку, щитовидній залозі, пухлини, вилочкової залозі, печінці і товстій кишці дещо менший рівень-в селезінці , надниркових залозах, легенях більш низький вміст меткі- в м`язах, головному мозку, серці, лімфатичних вузлах, підшлунковій залозі, шкірі, тонкій кишці і стравоході зовсім незначний рівень радіоактивності.
Зміст радіоактивності в тканинах зменшується поступово. Найбільш повільно воно знижується в селезінці, бронхах, гортані, легенів, печінки, опухали, лімфатичних вузлах, органах ендокринної системи, в шлунку і тонкій кишці.
Звертає увагу відсутність виборчого накопичення мітки в пухлини, невисокий вміст її в печінці і повільне видалення з цих тканин.
Мічений препарат і його метаболіти виводяться з організму досить швидко. Вже через 3 год з сечею виділяється 80,7% введеної радіоактивності, а через добу в організмі визначаються лише її сліди. Виводиться 14С- ізотоп переважно з сечею (98,3%) і лише незначна кількість - з калом (1,6%).
Є деякі відмінності в розподілі С-спіробромін, міченого по Р-бромпропіонільним групам, в порівнянні з розподілом препарату, міченого по діспіротріпіперазініевому циклу.
Характер розподілу препарату, міченого по р-бромпропіонільной групі, і ступінь його накопичення приблизно такі ж, як у спіробромін, міченого по діспіротріпіперазініевому фрагменту-молекули. Відмінність полягає в швидкості зниження радіоактивності в органах і тканинах. Відзначається більш швидке (в 5 разів) зниження радіоактивності в крові - через 6 год виявляються лише її сліди, а через добу 1 С-ізотоп в крові відсутній. До органів і тканини мітка надходить також в більш ранні терміни.
Так, в дихальних шляхах радіоактивність через 24 год виявляється лише у вигляді слідів, а в серці, м`язах, кістках, гіпофізі, щитовидній залозі мітка не визначається. За винятком нирок, ізотоп у всіх інших органах виявляється протягом не більше 2 діб.
Передбачається, що відбувається відщеплення р-бромпропіонільних залишків з молекули спіробромін і виведення їх з організму, тоді як залишок діспіротріпіперазінія фіксується в органах і тканинах.
Показання до застосування препарату. У клініці спіробромін рекомендований дм
лікування хворих на гострий лейкоз (переважно в комбінації з іншими препаратами), злоякісними неходжкінські лімфоми, рак гортані, шкірними ретікулези, саркомою Калоші, раком шийки матки. Препарат може використовуватися самостійно в комбінованій поліхіміотерапії і в комплексі з променевим впливом.
Спосіб застосування та дози. Спіробромін ліофілізований вводять хворим внутрішньовенно або внутрішньом`язово. Добова доза препарату коливається від 200 до 800 мг (в Середньому 500 мг). Якщо добова доза не перевищує 500 мг, спіробромін вводять 1 раз на добу. Вищі добові дози вводять щодня в 2 прийоми (порівну). У хворих з гострим лейкозом курс лікування триває 7-14 днів. Після десятиденної перерви проводять другий курс, а при необхідності - третій.
При злоякісних лімфомах, раку гортані, шкірних ретікулезах спіробромін призначають по 500 мг щодня протягом 10-30 днів. При наявності лікувального ефекту через 1,5-2 міс. курс повторюють.
Побічна дія. В період лікування спіробромін у хворих можлива поява парестезій, іноді - помірні лейкопенія або тромбоцитопенія, зрідка - біль в серці.
Протипоказання. Препарат не слід застосовувати в термінальній стадії захворювання, при виражених хворобах печінки, нирок, серцево-судинної системи, а також при значних лейкопенії і тромбоцитопенії.
Форма випуску та зберігання. Спіробромін ліофілізований випускають в ампулах ємністю 5 мл, що містять по 0,1 г сухого порошку. В упаковці 10 ампул. Зберігати слід за списком А в прохолодному, захищеному від світла місці.
Препарат виробляється в Росії.