Детально про цитарабіну - цитарабін

цитарабін - Cytarabinum.
Синоніми: Цітозар, Цитозин-арабинозид, Alexan, Arabinosyl Cytos- Ага-С, Aracytidine, Aracytin, CA, CAR, C-Ara, Cytarabine, Cytosar, Cytosina - rabinosid, Cytosin Arabinoside, Cytosine, IP-Arabinofuranosyl, NSC-63 87Г Udicii
Цитарабін відноситься до групи антиметаболітів. Він є синте- тичних аналогом дезоксіцітіна. Відрізняється за хімічною будовою від відомих нуклеозидов цитидину і дезоксіцітідіна тим, що вуглеводний фрагмент його молекули є не рибозой або дезоксирибозою, а арабінозою, тобто відмінності стосуються головним чином стереоізомерной заміни водневої і гідроксильної груп при С-2-атомі в пентозного частини молекули. Наявність С-2-гідроксилу в молекулі арабінозілцітозіна в цис-положенні по відношенню до цитозин обумовлює його стійкість до фосфорилазу. Однак в організмі під дією дезоксіцнтідінкіназ і дезоксіцітіділаткіназ відбувається, перетворення арабінозілцітозіна в трифосфат (ара-ЦТФ).
Цитарабін є арабінозілцітозін-1-Р-Д-арабінофуранозілцітозін, за хімічною структурою це 4-аміно-1 - (Р-Д-арабінофуранозіл) -1-Н-піримідин-20 і.
Це безбарвний кристалічний порошок, розчинний у воді, спирті, фізіологічних розчинниках. Цитарабін нестійкий у водних розчинах »тому розчини для ін`єкції слід готувати ex temporae. У кислому середовищі він перетворюється в ураціларабінозід.
Фармакологічні властивості і терапевтичну дію. Серед антілейкозних препаратів цитарабін виділяється тим, що він надає лікувальний ефект при гострих лейкозах. Препарат має середню токсичністю. Антілейкозное дію цитарабіну виявлено на різних моделях лейкозів і в значній мірі залежить від дози і режиму його введення.
Найбільш характерним властивістю цитарабіну є пригнічення кровотворення. При одноразовому введенні токсичних доз і навіть при багаторазовому введенні терапевтичних доз відзначається аплазія гемопоетичних тканини, виникають лейкопенія, тромбоцитопенія, а пізніше - анемія. При цьому значно збільшується вміст макробластов.
У інтактних мишей цитарабін токсично діє на мієлоїдний, еритроїдні і лімфоїдні клітини периферичної крові, селезінки, кісткового мозку і вилочкової залози, а також на поліпотентні стовбурові кровотворні клітини кісткового мозку і селезінки. У вилочкової залозі після практично повного зникнення лімфоцитів лише через 1-3 тижнів. спостерігається неповне їх відновлення. У кістковому мозку виявляється 2 хвилі короткочасного зниження числа лімфоцитів з поступовим помірним їх відновленням. Зменшується в 2 рази число колонієутворюючих клітин в кістковому мозку і селезінці.
Цитарабін проявляє імунодепресивну дію. При цьому значно знижується число антителообразующих клітин.
Т-лімфоцити виявилися більш чутливі до цитарабіну, ніж лімфоцити, що пов`язують з внутрішньоклітинним вмістом в них дезоксіцітідіна, рівень якого в Т-клітинах низький.
Препарат в субтоксических дозах викликає зміни в слизовій оболонці кишок. Більшість пролиферирующих крипт в кишках гине, а регенерація вижили відбувається лише через 7-10 днів. Виявляються і ферментативні порушення слизової оболонки кишок, зокрема змінюється активність діамінооксідази.
Цитарабін володіє тератогенним дією. У зв`язку з тим що він знешкоджується в печінці, можливі порушення деяких її функцій (антитоксической, білковоутворюючу, поглотительно-видільної та ін.).
Механізм дії. В організмі цитарабін включається до складу ДНК і РНК клітин на рівні трифосфата. Виявилося, що в лімфоїдної тканини, особливо в клітинах лимфолейкозе, зміст киназ значно вище, ніж в клітинах інших органів. А кінази відповідальні за синтез фосфатів цитарабіну, крім того, цитарабін є субстратом для цитидиндезамінази, тобто активність препарату залежить від кількості і активності кіназ і цитидиндезамінази в клітинах.
У механізмі дії цитарабіну важливу роль відіграє також його мутагенну дію. Вже через 6-8 год в мічених Н-тимідину клітинах пухлини JB-1 препарат зменшує число мітозів. Ефект цей нестійкий і через 12 год кількість мітозів збільшується, хоча в багатьох клітинах відзначаються хромосомніаберації. Через 20 год спостерігається повторне зменшення числа мітозів.
Інгібування проліферації лейкозних і пухлинних клітин зазвичай супроводжується збільшенням їх обсягу, так як препарат гальмує синтез ДНК, але не пригнічує синтез РНК і білка.
Фармакокінетика і метаболізм. Цитарабін потрапляє в тканини організму дуже швидко шляхом пасивної дифузії і настільки ж швидко інактивується до ураціларабінозіда (Арау). Час напіввиведення 3Н- цитарабіну з сироватки крові мишей після внутрішньочеревно введення субтоксической дози від 23 до 45 хв. Максимальний рівень препарату в крові визначається на 15-й хвилині, а його метаболіти - арабінофуранозілураціла - через 1 год після введення.
Накопичується препарат переважно в селезінці мишей і в нирках собак і мавп. Високий рівень мітки тривало виявляється в печінки- незначні кількості визначаються в кістковому і головному мозку, тоді як метаболіт накопичується в нирках і кишках. Примітно, що переважне і тривале накопичення радіоактивності виявляється в чутливих до цитарабіну пухлинах. Виводиться цитарабін з організму швидше, ніж його метаболіти. Особливо швидко виводиться препарат у собак і мавп (період напіввиведення відповідно 30 і 6 хв). Екскреція мети з сечею відбувається протягом доби і становить при внутрішньовенному введенні 87-97%, при підшкірному - 71-86%, при внутрішньом`язовому - 79-81%.
Дещо по-іншому виділяються мітки 1-14С і 2-14С. У цих випадках радіоактивність розподіляється по всіх тканинах. З більшості тканин 2-14С рівномірно виділяється протягом 48 год, тоді як 1-14С в ряді тканин (слинні залози, надниркових залоз, жирова тканина, серцевий м`яз, органи травлення і пухлинні клітини L-1210) зберігається 2 діб.
У хворих після внутрішньовенного введення міченого препарату крива виведення з плазми крові двофазне: 1-я фаза має період напіввиведення 12 хв, 2-я - період напіввиведення 111 хв. Вже через добу в сечі виявляється до 80% введеної радіоактивності, причому цитарабін становить лише 8%, а решта радіоактивність доводиться на частку Арау.
У пухлинної і нормальних тканинах цитарабін виявився стійким до дії фосфорілаз. В організмі цитарабін (АраЦ) проходить фазу «летального синтезу» і під дією дезоксіцітідін- і дезоксіцітіділаткіназ перетворюється в моно-, ди-і трифосфати (АраЦМФ, АраЦДФ і АраЦТФ). Трифосфат цитарабіну є сильним конкурентним інгібітором ДНК-полімерази в процесі її реплікації. Цим пояснюється максимальна чутливість клітин до цитарабіну в S-фазі. Цитарабін не активний при пухлинах з низькою активністю кіназ, під дією яких
відбувається фосфорильованій препарату.
Показання до застосування препарату. Цитарабін показаний головним чином гострому мієлобластний лейкоз у дорослих. У дітей цитарабін дає найгірший ефект, ніж інші препарати. Результат значною мірою залежить режиму лікування. Ефективний препарат також при пухлинах голови і шиї, саркоми м`яких тканин.
За висновком клініцистів, після 120-годинної інфузії повні місії досягаються в більшому відсотку випадків, ніж після 48-годинної Кращий ефект спостерігається при включенні цитарабіну в різні схеми поліхіміотерапії.
Спосіб застосування та дози. Цитарабін призначають внутрішньовенно щодня, початкова добова доза 2 мг / кг. При гарній переносимості парата, відсутності ефекту і токсичних явищ доза може бути підвищена до 4 мг / кг на добу. Лікування при наявності ефекту проводять появи перших ознак токсичності.
Цітозар вводять хворим також у вигляді тривалих внутрішньовенних інфузій (тривалість від 1 до 24 год) в дозі від 0,5 до 3 мг / кг на добу.
Побічна дія. Одним з основних проявів токсичності цитарабіну є пригнічення кровотворення, що виражається розвитком лейкопенії, тромбоцитопенія і анемії, мегалобластозу, геморагій. При струменевому і швидкому введенні високих доз препарату можуть виникати нудота, блювання, діарея, анорексія, виразки слизової оболонки порожнини рота. Іноді з`являються лихоманка, оборотне слабке порушення функції печінки, рідше - нирок.
Після Інтралюмбальні введення цитарабіну у дітей можливі прояви нейротоксичності. Побічні прояви нерідко відстрочені. При тривалому лікуванні виникають флебіти.
Протипоказання. Цитарабін не слід призначати хворим з порушеннями гемопоезу внаслідок раніше проводилися променевої та хіміотерапії. Препарат не рекомендується застосовувати при наявності супутніх важких захворювань печінки, нирок і вагітним.
Форма випуску та зберігання. Цитарабін випускається в лиофилизированном вигляді у флаконах, що містять по 100, 500, 1000 і 2000 мг сухого кристалічного порошку в комплексі з розчинником (10 мл води, що містить 0,9% бензилового спирту) в ампулах. Флакони і ампули слід зберігати в прохолодному, захищеному від світла місці за списком А. Помутнілі розчини застосовувати не можна.
Основний виробник і експортер фірма «Upjohn» (США). Крім того, цитарабін виготовляється в Німеччині, Бельгії, Швеції, Латвії та Литві.