Тіогуанін
тіогуанін - Tioguaninum.
Синоніми: Lanvis, Tabloid, 6TG.
Тіогуанін є антиметаболітом і відноситься, як і 6 меркаптопурин, до антагоністів пурину. За хімічною будовою це 2-аміно-6-меркаптопурин, структура його близька до структури гуаніну, але в тіогуанін атом кисню заміщений сірої.
Будучи аналогом гуаніну, сам тіогуанін біологічно неактивний. Ферментними системами він анаболизирующего в рибонуклеотид-тіогуанін- монофосфат, який є біологічно активною сполукою. В експерименті тіогуанін проявив виразний антибластичних ефект на широкому спектрі моделей епітеліального, соединительнотканного і лімфоїдного походження, хоча в клініці він ефективний лише при лейкозі. Встановлено перехресна резистентність між тіогуанін і 6 меркаптопурином.
За протипухлинної активності тіогуанін мало відрізняється від 6 меркаптопурина, але він менш токсичний. У сухому вигляді препарат стабільний, але мало розчиняється у воді: натрієва сіль його утворює тільки 0,15% розчин.
Механізм дії. Як антагоніст пурину в організмі тіогуанін метаболізується до нуклеотиду і дезоксинуклеотидов, які структурно відповідають нуклеотиду і дезоксинуклеотидов гуаніну та інгібують ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів, - фосфорибозил-пірофосфоамідо-трансфераеу (пригнічує синтез пурину de novo), інозінатдегідрогеназу і гуанілаткіназу.
Основним у механізмі є конкурентна спроможність тіогуанін замінювати гуанін в нуклеїнових кислотах.
Антибластичних дію тіогуанін пояснюють пригніченням біосинтезу пуринових нуклеотидів de novo, порушенням взаємоперетворення пуринових нуклеотиде »і включенням нуклеотиду 6-таогуаніна в ДНК і РНК. Синтез білка в лейкозних клітинах тварин препарат пригнічує слабо. Показано, що тіогуанін включається в нуклеїнові кислоти образному: в чутливих пухлинах - більше в ДНК, а в нечутливих - більше в РНК (інформаційну, транспортну і рибосомальної). Максимум зрушень відзначається через 3-4 ч. Висловлюється думка, що на ріст і розвиток пухлинних і лейкозних клітин препарат діє на рівні транскрипції, тобто після включення в ДНК. Причому включений в ДНК нуклеотид тіогуанін міститься в клітині протягом двох митозов, після чого клітини втрачають здатність до подальшого мітотичного поділу.
Фармакокінетика і метаболізм. Після внутрішньовенного введення хворим період напіввиведення з крові становить 80 хв. З тканин і кісткового мозку період напіввиведення довший, так як там він трасформіруется в рибонуклеотид.
Після орального застосування в терапевтичних дозах концентрація препарату в крові людини вкрай низька, зазвичай нижче 1 мг / мл. Рівень препарату в крові не настільки важливий, оскільки сам по собі він неактивний. Пік концентрації в плазмі крові - через 6-8 години після прийому.
Виділяється тіогуанін і його метаболіти з сечею - за 24 год виводиться 14-16%. Основні метаболіти, що виділяються з сечею, неактивні - це
метил-тіогуанін, 6-тіоксантін, 6-тіомочевая кислота і неорганічний сульфат.
Тіогуанін слабо проникає через гематоенцефалічний бар`єр, у м`язах рівень радіоактивності в 3-7 разів вище, ніж в головному мозку. Найбільш високі показники радіоактивніший мітки в клітинах кісткового мозку, після повторних введень препарату включення мітки зростає, при цьому 58-95% гуаніну заміщається 6-тіогуанін.
Активність ферменту тіогуанін-нуклеотідпірофосфорілази в кістковому мозку висока і перевищує таку в слизовій оболонці тонкої кишки в 5 разів. Цим, мабуть, пояснюється більш висока чутливість кісткового мозку до токсичної дії препарату в порівнянні з кишечником.
Показання до застосування препарату. Призначають тіогуанін хворим з гострий лімфобластний і мієлобластний лейкоз. Є повідомлення про ефективність препарату при Епендимома. Особливо хороші результати можна отримати при включенні тіогуанін в різні схеми поліхіміотерапії. Так, в комбінації з цитарабіном препарат викликає ремісію у 50-70% хворих на гострий мієлобластний лейкоз і покращує результати лікування гострого лимфолейкозе у дітей.
Спосіб застосування та дози. Призначають препарат перорально щодня з розрахунку 2 мг / кг протягом 4 тижнів. При відсутності клінічного поліпшення і гноблення гемопоезу дозу збільшують до 3 мг / кг в день.
Побічна дія. У хворих можливі помірне пригнічення кровотворення (в кінці курсу лікування), що виражається лейкопенией, тромбоцитопенією, іноді - анеміей- нудота, блювота, підвищення показників сечової кислоти.
Протипоказання. Лейко-, тромбоцитопенія і ерітропенія, вагітність.
Форма випуску та зберігання. Препарат випускається у вигляді таблеток по 0,04 г (40 мг). Зберігати слід в темному, прохолодному місці за списком Б.
На західному ринку основний виробник і експортер - компанія «Wellcom» Англія і Литва.
