Гидроксимочевина

гидроксимочевина (Hydroxyurea).
Синоніми: Біосупрессін, Biosupressin, Hydrea, Litalir, Hydroxycarbamid, NSC-32 065, Oxycarbamid, 5-HU- Urea Hydroxy.
За хімічною будовою гидроксимочевина належить до гідроксиламіну і є похідним сечовини. На підставі характеру дії і механізму біохімічних перетворень в організмі препарат швидше можна зарахувати до антиметаболітів. За хімічною структурою він є N карбаміноілгідроксіламіном. Це безбарвна кристалічна речовина, розчинна у воді і спирті. У кристалічному вигляді препарат відносно стабільний, а в розчинах відбувається таутомеризації з утворенням оксимного форми.
Фармакологічні властивості і протипухлинну дію. Гидроксимочевина - щодо малотоксичний препарат. За фармакологічними характеристиками мало відрізняється від інших цитотоксичних засобів. Перш за все, гидроксимочевина в високих дозах токсично діє на активно проліферуючі кровотворні клітини. Під впливом препарату відзначається зниження загальної кількості лейкоцитів крові, ступінь якого залежить від дози. Лейкопенія обумовлена в основному зменшенням кількості лімфоцитів. При цьому помітні зрушення відбуваються і в кістковому мозку - спостерігається зниження його клітинної, а також якісні зміни в хромосомному апараті клітин крові - аберації, мегалобластоз.
Тривале введення препарату тваринам в дозах, екстраполювати до лікувальних доз людини, викликає досить широкі фазові коливання змісту колонієутворюючих клітин з періодичними їх зниженнями і підйомами. У терапевтичних дозах препарат не впливає на ерітролоез і не пригнічує глютатіонредуктазную активність еритроцитів.
При багаторазовому щоденному застосуванні високих доз (200 мг) в печінці значно підвищується активність кислої фосфатази і обох трансаміназ, знижується вміст глікогену і ліпідів. Активність ферментів в підшлунковій залозі та нирках, навпаки, знижується. Дані електронної мікроскопії свідчать про появу вторинних лізосом в печінці, нирках і підшлунковій залозі. Ці явища оборотні, нормальна структура тканин відновлюється досить швидко. Завдяки високій оборотності токсичної дії, гідфоксімочевіна є хорошим синхронізатором клітинних поділів, що використовується в експерименті та клініці.
Високі дози препарату чинять помірно виражене та оборотне імунодепресивну дію. Тератогенні властивості виражені не різко, а канцерогенний ефект він не володіє.
Антибластичних активність гідроксімочевіни встановлена в експерименті на різних моделях злоякісних пухлин і лейкозів.
Цитотоксичність препарату доведена при вивченні механізму його протипухлинної дії і кінетики росту клітин в культурі пухлин і лейкозів тварин і людини. При цьому виявлено високу вибірковість дії на малігнізованих тканини в порівнянні з культурою нормальних клітин і тканин.
Дані морфологічних досліджень пухлин після впливу препаратом свідчать про те, що найбільш ранні і глибокі пошкодження відзначаються в ядерній фракції клітин - відбувається зморщування ядер (кариопикноз), а потім розпад клітинного ядра і розпорошення зерен хроматину (каріорексис). Встановлено, що пухлинні і лейкозні клітини в експоненційної стадії більш чутливі до препарату, ніж клітини в стадії спокою. Це стосується і активно проліферуючих нормальних клітин.
Механізм дії. У механізмі протипухлинної дії гідроксімочевіни основну роль відіграє порушення синтезу ДНК. Препарат є потужним інгібітором синтезу ДНК, що є результатом пригнічення активності рібонуклеозіддіфосфатредуктази - ферменту, який каталізує перетворення рібонуклеотідор в дезоксирибонуклеотидів, а також гальмуванням включення тимідину в молекулу ДНК. У той же час препарат не діє або має незначний вплив на біосинтез РНК і метаболізм сироваткових білків.

Для клітин же, що знаходяться поза фазою синтезу, гидроксимочевина навіть в дуже високих концентраціях, що досягають 10 мм, практично нетоксична. Блокуючу дію препарату проявляється тільки в фазі S і на кордоні фаз Gi і S, а в інших фазах мітотичного циклу воно не виявляється.
У такому вузькому ділянці циклу - межа фаз Gi і S, який передує синтезу ДНК, гидроксимочевина блокує просування клітин, але не має токсичної дії на них. В результаті після видалення препарату клітини, заблоковані на кордоні фаз Gi і S, практично відразу приступають до синтезу ДНК. Це так званий ефект самообмеження, коли блокуючу дію препарату на кордоні фаз Gi і S перешкоджає переходу клітин в фазу токсичного його дії. Ефект самообмеження проявляється в тому, що при введенні тваринам одноразових доз препарату летально пошкоджуються тільки ті клітини, які в момент його впливу перебувають у фазі S.
Его свідчить про те, що гидроксимочевина є строго фазоспеціфічіим цитотоксическим з`єднанням з блокуючим дією. Настільки сувора вибірковість дії препарату дозволяє використовувати його в поєднанні з іншими цитотоксичними засобами з метою синхронізації пухлинної тканини і розробки раціональних схем і режимів застосування препаратів.
Фармакокінетика і метаболізм. Після перорального введення людині гидроксимочевина швидко всмоктується з травного каналу. Максимальна концентрація в крові реєструється через 2 год. У кровоносній руслі препарат циркулює протягом 6 ч, після цього терміну він в крові не визначається. Потім відбувається поглинання препарату тканинами, в тому числі пухлинними і лейкозних клітинами, і поступове виведення з організму нирками. За 12 год в сечі виявляється близько 80% препарату. На відміну від інших цитотоксичних засобів гидроксимочевина проникає через гематоенцефалічний бар`єр.
Відомо, що в метаболізмі пухлинних і активно діляться нормальних клітин железосодержащий фермент рибонуклеотидредуктазу займає стратегічне положення, так як каталізує відновлення пурін- і пірімідінрібонуклеотідов в їх дезоксіпроізводние. Цей фермент складається з декількох, субодиниць і каталізують їм реакції йдуть в дві ступені. Спочатку відбувається відновлення серусодержащего білка тіоредоксіна за рахунок водню нікотінамідаденіодііуклеогндфосфата (НАДФНХ), потім відновлення рібози_- рібонуклеозіддіфосфата тіоредоксіна - SHj. Пригнічення гідроксімочевіни активності цього ферменту пов`язано з інактивацією субодиниці, яка бере участь у другій ступені реакції. Передбачається, що механізм пригнічення обумовлений утворенням комплексу препарату з іоном заліза, що входить до складу ферменту. При додаванні в систему Fe 2+ метаболічний блок частково знімається. У той же час дееоксірібозіди не знімають пригнічення синтезу ДНК, викликаного гідроксімочевіни, що свідчить про існування, крім рібонуклеотідредуктази, інших метаболічних блоків. Гидроксимочевина пригнічує репликативную і не діє на репаративную ДНК-полімерази.
Показання до застосування препарату. Гідроксімочевіни використовують в основному для лікування хворих з на хронічний мієлолейкоз, при цьому ремісії досягаються майже в 90% випадків, а також для підтримуючої терапії при гострому мієлобластний лейкоз (частіше в поєднанні з рубоміцина). Хороші результати іноді отримують при меланомі і пухлинах голови і шиї, раку яєчників, хориокарциноме матки, пухлинах мозку, а також при рецидивах лімфобластного лейкозу у дітей.
Спосіб застосування та дози. Препарат застосовують перорально в капсулах. Його можна призначати в двох режимах:
1. Безперервний курс - щодня по 20-30 мг / кг-сумарна доза не повинна перевищувати 80-90 мг / кг. Добову дозу краще призначати в 2-3 прийоми після їжі.
2. Переривистий курс - дозу препарату збільшують до 80 мг / кг, приймають 1 раз на 3 дні.
Для визначення чутливості хворого до препарату при першому прийомі дозу зменшують в 2 рази. У процесі лікування гідроксімочевіни необхідний регулярний контроль за станом кровотворення, функціями печінки і нирок. При виражених побічних реакціях лікування тимчасово припиняють до нормалізації показників крові, функції органів. Гідроксімочевіни включають в різні схеми поліхіміотерапії, а також поєднують з променевою терапією.
Побічна дія. В період лікування хворих гідроксімочевіни можуть виникати порушення з боку кровотворення, травної системи, шкіри та її придатків. Найбільш часто спостерігаються гематологічні зміни. Пригнічення кровотворення проявляється у вигляді помірних лейко- і тромбоцитопенії, а іноді анемії і мегалобластозу. Після зниження дози препарату або його тимчасової відміни картина крові відновлюється. Іноді у хворих з`являються анорексія, нудота, блювота, зрідка - стоматит, гіперемія шкіри, макулопапульозний висип, алопеція. У деяких хворих виявляється підвищений рівень сечової кислоти в сироватці крові. У більшості випадків зазначені порушення минущі і після курсу лікування проходять без додаткової терапії. Лише у окремих хворих побічні явища набувають стійкий характер і вимагають застосування симптоматичних засобів чи дострокового припинення лікування.
Протипоказання. Не рекомендується призначати препарат при пригніченні кровотворення, порушення функцій печінки та нирок, під час вагітності. У дітородному віці препарат слід застосовувати лише за життєвими показаннями через можливість прояву тератогенної дії.
Форма випуску та зберігання. Гидроксимочевина випускається в капсулах, що містять по 0,5 г (500 мг) препарату. Зберігати препарат слід в сухому, прохолодному місці за списком Б.
Виробляють і постачають препарат в інші країни США, Німеччина, Польща.