Детально про хлорбутин - хлорбутин

хлорбутин - Chlorbutinum.
Синоніми: Лейкеран, Хлорамбуцил, Ambochlorin, Amboclorin, С.В.1348, Chlorambucil, Chlorambucilum, Chloraminophene, Echloril, Ecloril, Lenykoran, Leukeran, Leukoran, Limpholysin, Linfolysin, Lingolysin, NSC-3088.
Хлорбутин відноситься до апкілірующім з`єднанням групи хлоретіламінов ароматичного ряду. За хімічними властивостями ароматичні хлоретіламіни з безпосереднім зв`язком арил-азот володіють дуже малою основностью і не здатні утворювати стійкі солі. Їх гідроліз і взаємодія з тіосульфатом натрію відбуваються дуже повільно. Хоча у цих з`єднань внаслідок електронакцепторного дії фенильного ядра стабільність циклічних з`єднань повинна бути знижена, однак при їх гідролізі утворюється циклічний етіленіммоніевий катіон. Швидкість його освіти залежить від донорно-акцепторних властивостей заступників ароматичного ядра і ступеня заміщення атома азоту.
Хлорбутин є хлоретіламінним похідним фенілмасляної кислоти, що містить при атомі дві хлоретіламінние групи. За хімічною структурою це у1п-Ді-(2-хлоретил) аминофенил] -масляний кислота.
Це білий або з рожевим або кремовим відтінком кристалічний порошок зі слабким запахом, легко розчинний в спирті, хлороформі і ефірі, практично не розчинний у воді. У медичній практиці використовується у вигляді таблеток.
Фармакологічні властивості і протипухлинну дію. Хлорбутин - препарат середньої токсичності. У зв`язку з поганою розчинністю в фізіологічних розчинниках в експерименті та клініці він застосовується перорально.
Багаторазове введення хлорбутина здоровим тваринам в МПД викликає головним чином пригнічення кровотворення. Після введення препарату по 10 мг / кг протягом 6 днів у мишей розвиваєтьсялейкопенія з переважним пригніченням лімфопоезу. Загальний вміст лейкоцитів знижується до 15-50% від вихідних даних. Повна нормалізація картини білої крові зазвичай настає через 2-3,5 тижні., При цьому число гранулоцитів відновлюється зазвичай на 6-8-й день, а кількість лімфоцитів - на 12-24-й день.
В експерименті хлорбутин проявив значну протипухлинну активність, особливо щодо пухлин соединительнотканного походження.
Багаторазове (15 днів) щоденне внутрішньоочеревинне введення щурам препарату в МПД в ряді випадків викликає повне розсмоктування саркоми-45 з утворенням сполучнотканинного рубця. При цьому протягом 2 міс. не виникає рецидиву.
За фармакологічними властивостями ароматичні хлорал кілам іни відрізняються від аліфатичних тим, що навіть у великих дозах не проявляють холинергического дії. Це відноситься і до Хлорбутин. Пояснюється це тим, що після введення хлорбутина, як і інших ароматичних хлоралкіламінов, внаслідок більш слабкою основності їх азоту в організмі відбувається дуже повільне утворення циклічного етіленіммоніевого іона, за структурою близького холіну.
Хоча пригнічення кровотворення є одним з характерних властивостей цього препарату, проте воно не настільки виражена, як у препаратів аліфатичного ряду (ембіхін, новембіхін).
Хлорбутин викликає певні зрушення в ендокринній системі. При одноразовому введенні МПД і дещо меншою дози препарат призводить до значного підвищення секреції кортикостерону, причому максимальний рівень гормону відзначається вже через 24 год. Такий швидкий підйом гормональної активності, однак, короткочасний і нестійкий і набуває фазовий характер. На 3-й день секреція гормону нормалізується ,, на 5-й день знову підвищується, але не настільки різко, на 7-й день знову знижується до фонових показників, а на 10-15-й знову спостерігається пік підйому глюкокортикоидной активності наднирників. Маса наднирників при цьому також підвищується. Хоча протягом 2 тижнів. домінує підвищена активність кортикостерону, проте після введення АКТГ на тлі максимуму секреція гормону знижується.
Чутливою до препарату виявилася і щитовидна залоза. Динамічне дослідження свідчить про те, що її функціональна активність через 10-15 днів дуже висока, з розвитком ознак виснаження і фіброзу строми.
Певні зміни викликає хлорбутин в фагоцитарної активності клітинних елементів, що грають важливу роль в захисних реакціях організму. У перші дві доби після одноразового введення препарату в МПД фагоцитарний індекс і фагоцитарна активність нейтрофільних лейкоцитів, як правило, підвищуються, а потім, починаючи з 3-го по 10-й день, поступово знижується. Лише через 2 тижні. ці показники нормалізуються. Виявлено зв`язок між показниками глюкокортикоидной активності наднирників і фагоцитарної активності нейтрофілів: максимальне підвищення фагоцитарної активності нейтрофілів збігається з, максимальним збільшенням секреції кортикостерону.
Хлорбутин призводить також до зміни імунологічних властивостей, він знижує титр гетерогемагглютініна у курчат.
У терапевтичних дозах препарат викликає ряд зрушень в метаболічних процесах організму тварин, які свідчать про значний вплив його на обмін білків, жирів, вуглеводів і окислювально-відновні процеси. Біохімічні зміни проявляються в зниженні активності карбоангідрази, каталази, транскетолази, псевдохолінестерази, протеаз крові та содержант аскорбінової кислоти в печінці. Активність фосфатаз, вміст залишкового азоту та піровиноградної кислоти в крові збільшуються, однак активністьтрансаміназ залишається в межах норми.
Механізм дії. Механізм біологічної дії хлорбутина в загальному схожий з таким інших алкілірукмціх препаратів. Препарат вражає дві основні життєво важливі системи пухлинної клітини - синтез ДНК і мітохондріальний апарат, тобто порушує енергетику клітини. При цьому в більшій мірі пошкоджується мітотична активність в пухлинних клітинах (зниження на 48-70% до 6-го дня до повного зникнення до кінця курсу) і в меншій мірі - в кровотворної тканини: в клітинах гранулоцитарного ряду - на 45%, в лімфатичних вузлах - на 66%, в селезінці - на 70%, в еритроїдних клітинах - на 36%
Фармакокінетика і метаболізм. При попаданні в організм препарат піддається метаболічним перетворенням. У кровоносній руслі він зв`язується з білками сироватки крові, головним чином з альбумінами і в меншій мірі з у-глобуліном і гемоглобіном, утворюючи комплекс, який підтримується Нековалентні зв`язком. Утворення цього білкового комплексу обумовлено адсорбцією гидрофобного характеру. Припускають, що білки не тільки підвищують накопичення, але і затримують гідроліз препарату в пухлинних клітинах. Як і більшість алкилірующих речовин, хлорбутин проникає через клітинні мембрани, пасивно диффундируя. Встановлено, що одним з продуктів метаболізму хлорбутина є N- біс (дігідроксіетіл) -фенілмасляная кислота. Як метаболітів препарату виділяються також монооксіпроізводние і фенилуксусная кислота.
В організмі препарат виявляється протягом 8 ч. Гомогенатом різних тканин і органів він сорбується по-різному. В активно проліферуючих клітинах селезінки, насінників і пухлини у щурів концентрація реакционноспособних хлоретіламінних груп зазвичай низька, а в органах, що володіють бар`єрними функціями (печінка, нирки), зміст їх досить висока. Протягом перших 15 хв в сироватці крові виявляється 77,9%, в гомогенатах печінки - 10,5% активного препарату, а через 30 хв - в сироватці крові вміст цих груп знижується до 25-30%.
Є істотні відмінності в характері розподілу хлорбутина в органах і тканинах як за рівнем концентрації препарату, так і за тривалістю його виявлення. Як у здорових, так і у тварин з пухлиною при введенні найбільша концентрація препарату виявляється в сироватці крові, найменша - в скелетних м`язах і селезінці. Звертає увагу також низький вміст препарату в тканини пухлини. Максимальної концентрації хлорбутин в органах досягає протягом 1 год, після чого його вміст поступово знижується. Виділяється препарат в дуже незначних кількостях, головним чином з сечею, протягом 12-16 год, причому основна частина (до 80%) виводиться протягом перших 6 год, хоча виводиться всього 0,9% і 1,8% препарату (у щурів з пухлинами і у здорових відповідно).  
Звертає увагу те, що у тварин з пухлинами елімінується лише 50% кількості препарату, що виділяється здоровими щурами. Це, мабуть, свідчить про те, що при наявності в організмі пухлини ступінь зв`язування хлорбутина тканинами вище, ніж у здорових, а можливо, сама пухлинна тканина в значній мірі пов`язує препарат.
Подібні дані отримані в клініці. Основна кількість алкилірующих груп препарату виводиться у хворих з сечею за 6 год, а повністю їх елімінація відбувається за 24 год, правда, відносне їх кількість було вище (до 29%).
Розподіл в організмі хлорбутина, міченого 3Н, в загальних рисах схоже з розподілом, визначеним за допомогою у-(4-нітробензил) піридину (по алкилирующим групам), хоча є і деякі відмінності. У щурів з саркомою Іошіда (асцитної форма) максимальна радіоактивність в більшості органів, крім нирок, також виявляється через 1 год після введення препарату.
За добу з сечею виводиться дещо менше препарату і його мічених метаболітів - до 60% введеної активності.
Виявлено суттєві відмінності у зв`язуванні 3Н-хлорбутина чутливої і стійкої тканиною саркоми Іошіда. Як в перші 6 год, так і через 24 год рівень радіоактивності в тканини чутливого варіанта пухлини був у 1,5-2 рази вище, ніж в тканини стійкого варіанту. Ця закономірність зберігається і при аналізі розподілу радіоактивності, «в`язані з фракціями ДНК, РНК і білків.
Показання до застосування препарату. У зв`язку зі зручністю застосування для тривалої терапії хлорбутин широко використовується в онкологічній практиці для лікування лейкемічних форм хронічного лимфолейкозе, лімфогранулематозу, злоякісних лімфом, хвороби Брілла-Сіммерса та інших видів лімфом. Об`єктивного поліпшення можна досягти також при раку яєчників, молочної залози, пухлини яєчка і саркоми Калоші. Ремісії бувають різної тривалості, іноді досягають 1 року.
Особливо хороший результат лікування спостерігається при хронічному лімфолейкозі. У цій категорії хворих вдається досягти повної Клінічної ремісії до 6 міс. і більше майже в 50% випадків. Поряд зі зменшенням збільшених лімфовузлів, печінки і селезінки, зниженням кількості лімфоцитів відзначається збільшення числа нейтрофільних лейкоцитів і поліпшення показників червоної крові. Найкращий лікувальний ефект досягнутий при хворобі Брілла-Сіммерса.
Лікувальний ефект препарату при лімфогранулематозі виявляється слабше, ніж після застосування інших алкіпірующіх з`єднань, і розвивається в більш пізні сроют (через 2-3 тижнів.) Від початку хіміотерапії. Однак пригнічення кровотворення спостерігається рідше і в меншій мірі, а відновлення картини крові настає зазвичай в більш короткі терміни. При лімфосаркомі і ретикулосаркоме ремісії зазвичай короткі.
Спосіб застосування та дози. Хлорбутин приймають всередину в таблетках, що містять по 2 і 5 мг препарату. Добова доза 0,2-0,3 мг / кг (5-10 мг на хворого). Вища разова і добова доза препарату для дорослих 0,015 г (15 мг). Курс лікування триває зазвичай 3-6 тижнів. Курсова доза становить 300-600 мг. При зниженні в результаті проведеного лікування числа лімфоцитів крові до 20-109 / л - 25-10 / л хворого переводять на підтримуючу терапію, призначаючи по 2-5 мг препарату через день або 1-2 рази на тиждень. При відсутності ефекту протягом 3-4 тижнів. хлорбутин скасовують і призначають терапію іншим препаратом.
Побічна дія. Хлорбутин в лікувальних дозах переноситься бальними в основному добре. У процесі тривалого лікування препаратом може спостерігатися відстрочена помірна гранулоціто- і тромбоцитопенія, а також анемія. Нудота і блювання спостерігаються рідко. Іноді з`являються біль в епігастральній ділянці, дерматити, порушення функції печінки і менструального циклу.
Протипоказання. Не рекомендується застосовувати хлорбутин при важких захворюваннях травного тракту, безпосередньо після лікування іншими цитостатиками і променевої терапії, при вираженій лейкопенії, тромбоцитопенія і анемії, а також при вагітності.
Форма випуску та зберігання. Хлорбутин випускається в таблетках, що містять по 0,002 і 0,005 г (2 і 5 мг) препарату В упаковках по 100 таблеток. Зберігають хлорбутин в щільно закупорених склянках, в сухому, прохолодному і захищеному від світла місці за списком Б.
На західному ринку випускається фірмою «Wellcome» (Англія), а в країнах СНД - Росією, експортується з Монако і Швеції.

Лікування ускладнень та отруєнь. Див. Новембіхін.