Мітраміцін

Мітраміцін - Mithramycinum.
Синоніми: Mitracin, Mithramycin, NSC-24 559, Plicamycin.
Мітраміцін відноситься до антибіотиків групи ауреоловой кислоти, в хімічній структурі він дуже близький до Олівоміцін і хромомицина t (тойоміціну). У мітраміціна ідентичний хромофор з хромоміціном- відрізняються вони цукровими залишками. Від Олівоміцін мітраміцін відрізняється хромофором: в молекулі мітраміціна є метальними група в 7-му положенні, якої немає в хромофорі Олівоміцін - олівін. Відмінності в будові агликона і моносахаридних ланок вуглеводної ланцюги, мабуть, привели до посилення побічних ефектів препарату.
Мітраміцін отриманий з актиноміцетів Streptomyces plicatus і Streptomyces atroolivaceus.
Фармакологічні властивості і протипухлинну дію. Після введення антибіотика у високих і летальних дозах у собак виникають різноманітні прояви токсичності з боку ряду органів і систем організму: травлення, кровотворної, мінерального і водного обміну, судинної і особливо згортання крові. Пригнічення гемопоезу проявляється насамперед у виборчому дії на тромбоцитопоез. Слід зазначити, що тромбоцитопенія зазвичай розвивається раніше помірної лейкопенії і нерідко супроводжується геморагічним синдромом. Однак останній не завжди обумовлений зниженням кількості тромбоцитів крові, так як антибіотик діє і на інші коагуляційні фактори. Існує думка, що викликаються мітраміціном коагулопатии обумовлені безпосереднім токсичним впливом на систему і механізми згортання крові, які проявляються у вигляді геморагічного синдрому. В результаті спостерігається різке збільшення часу кровотечі і Згортання крові, слабка ретракция кров`яного згустку, зниження рівня протромбіну, зменшення вмісту кальцію в сироватці крові. Це коагулопатіческое дію мітраміціна унікально, тому що його не викликає жоден з цитостатичних препаратів. І разом з тим воно пов`язане з вкрай несприятливим поєднанням впливу антибіотика відразу на багато органів і системи організму, що беруть участь в процесі підтримки нормального коагуляционного гомеостазу. Володіючи міелодепрессівнимі властивостями, антибіотик одночасно викликає не тільки зменшення кількості тромбоцитів понад крові, але і ослаблення їх функції. Виникає при цьому гіпокальціємія (у результаті затримки вивільнення кальцію з кісток) посилює порушені процеси згортання крові. Це не завжди проявляється в процесі проведеної хіміотерапії. Описані випадки відстрочених коагулопатий, які спостерігаються через 2-3 тижнів після закінчення лікування і протікають з геморагічним синдромом, в тому числі шлунково-кишковою кровотечею, не завжди супроводжується тромбоцитопенією та гипокальциемией.
На розтині у тварин виявляються поширені геморагії і набряки, випіт в плевральну порожнину і перикард, генералізований некроз лімфоїдної тканини.
Антибіотик має слабку імунодепресивну дію і не пригнічує антитілоутворення. Гепататоксіческое його дія виражена незначно, безпосереднього впливу на функціональний стан нирок він не робить. Виникаючі з боку нирок порушення опосередковані і обумовлені що розвивається коагуляцией, пошкодженням судинної стінки і зміною обміну кальцію.
Цитотоксичну дію антибіотика виявляється не тільки в відношенні пухлинної тканини, але і в придушенні зростання грампозитивних бактерій.
Механізм дії. Мітраміцін, як і олівоміцин і хромомицина, є інгібітором синтезу нуклеїнових кислот, зокрема, він пригнічує реакції полімеризації в результаті прямого впливу на ДНК матрицю. А інгібітори матричних функцій ДНК, якщо тільки вони не можуть чітко розрізняти певні нуклеотидні послідовності, повинні пригнічувати життєздатність будь-яких клітин, в тому числі і пухлинних, в які вони можуть проникнути.
Препарат як в тварин, зокрема пухлинних, так і в бактеріальних клітинах вибірково пригнічує синтез РНК. Але на відміну від бактеріальних
клітин, де блокування синтезу РНК призводить до швидкої зупинки синтезу білків, в тваринних клітинах навіть значне пригнічення синтезу РНК протягом тривалого часу не супроводжується зниженням синтезу білків.
При попаданні в клітину (in vivo та in vitro) мітраміцін міцно зв`язується з ДНК, утворюючи з нею комплекси, в результаті чого порушується її матрична активність, яка визначає всі виникаючі згодом біологічні ефекти. Для утворення цих комплексів необхідна наявність іонів двовалентних металів, особливо магнію. Ці речовини знижують плавучу щільність ДНК, але не впливають на її в`язкість, температуру плавлення і коефіцієнт седиментації. У зв`язку з ДНК вступає не сам антібіоз тик, а його комплекс з металом. Мітраміцін не викликає розкручування суперспирали замкнутої кільцевої ДНК, він специфічний щодо залишків гуаніну двутяжевой ДНК, але не взаємодіє з РНК до з вільними мононуклеотидів.
В умовах in vitro антибіотик пригнічує активність ДНК-залежною РНК-і ДНК-полімерази, причому активність РНК-полімерази пригнічується за рахунок утворення блоків, які тривалий час зберігаються на шляху просування ферменту уздовж ланцюга матриці.
У механізмі дії важлива роль належить і цукровим залишкам, так як їх відщеплення призводить до зниження протипухлинної активності. На схожість механізму дії мітраміціна з антибіотиками цієї групи вказують також стійкість до них як пухлинних клітин, так і бактерій.
Фармакокінетика і метаболізм. Циркулює мітраміцін в крові тварин досить довго. Навіть після внутрішньовенного введення він виявляється в сироватці крові протягом 1 год, після чого концентрується в ряді органів. Найбільший вміст антибіотика відзначається в печінці та нирках, в невеликій кількості він потрапляє в тканину мозку, де визначається досить довго. Виводиться препарат з сечею - основна кількість виділяється протягом 30 хв.
Після введення міченого антибіотика людині максимальна радіоактивність в спинномозковій рідині зберігається 4-6 ч. Виводиться він з організму швидко - за 4 год виводиться близько 70% радіоактивності, а протягом доби - практично весь препарат виходить з сечею.
Показання до застосування препарату. Мітраміцін ефективний при ембріональному раку яєчка і інших пухлинах змішаного будови (хоріонепітеліома, семінома). Особливо висока ефективність відзначена у хворих з ембріональним раком навіть в разі наявності метастазів. Тривалість ремісії від 8 до 25 міс, в окремих випадках може бути досягнуто вилікування. Є відомості про ефективність препарату при пухлинах мозку. У зв`язку з високою токсичністю антибіотика і наявністю ефективніших засобів лікування останнім часом мітраміцін застосовується головним образів при пухлинах яєчка, резистентних до препаратів платини. З огляду на здатність антибіотика викликати зниження кальцію, його рекомендують також застосовувати при гіперкальціємії і гиперкальцийурии.
Спосіб застосування та дози. Препарат вводять внутрішньовенно через день а, добової дозі 25-50 мкг / кг (дорослим по 1500-3500 мкг). Курсова доза 6000 - 25 000 мкг (4-8 ін`єкцій). Іноді застосовують і більш інтенсивний режим-препарат в дозі 25 мкг / кг вводять щодня внутрішньовенно крапельно протягом 8-10 днів. Однак при такому режимі токсичні явища виникають частіше і вони більш різко виражені. Під час лікування мітраміціном слід щодня контролювати зміст тромбоцитів крові, час її згортання, а періодично - стан функцій печінки, нирок і зміст електролітів крові. Повторні курси можна проводити не раніше ніж через 4-8 тижнів.
Побічна дія. Найбільш серйозними проявами побічної дії мітроміціна є геморагічний діатез, супроводжуваний частіше тромбоцитопенией (іноді протікає і без зниження числа тромбоцитів крові), збільшення протромбінового часу і гіпокальціємія. Лейкопенія і анемія виражені помірно. Часто відзначається диспепсический синдром - нудота, блювота, анорексія, рідше - нерезкая гепатотоксичность і збільшення залишкового азоту крові, підвищення температури тіла, поява висипу. При потраплянні препарату під шкіру спостерігається местнораздражающее дію.
Протипоказання. Тромбоцитопенія, порушення згортання крові, тяжкі супутні захворювання печінки і нирок.
Форма випуску та зберігання. Випускають мітраміцін в стерильних флаконах, що містять по 2,5 мг препарату. Зберігають препарат у прохолодному, захищеному від світла місці за списком А.
Виробляється і експортується фірмами США.