Детально про тіофосфамід - тіофосфамід

тіофосфамід - Thiophosphamidum.
Сіюііми: Тіо-ТЕФ, Deltespamine, Girostan, Ledertepa, NSC-6396, Oncotepal, Onco-Tiotepa, R.P. 10090, STEP A, TEPA, TESPA, Tespamm, Testamin, Tetosyl, Thiophos, Thiophosphamide, Thiotef, Thio-TEPA, Thiotepum, Tifosyl, Tiofosyl, Treithyleye Triphosphoramide, Triethytene thiophosphoramide, Triphosphoramide, TSPA.
Тіофосфамід відноситься до алкилирующим з`єднанням групи етиленіміну. Він був одним з перших високоефективних препаратів цієї групи, що призводять до регресії багатьох солідних пухлин. Інтерес до тіофосфамід зберігся до теперішнього часу. Стійкий лікувальний ефект при багатьох локалізаціях злоякісних пухлин, стабільність, добра переносимість служать підставою до широкого застосування препарату в клініці як одного з основних протипухлинних засобів.
Тіофосфамід - етіленамідопроізводное тіофосфорнойкислоти. За хімічною структурою - це тріетілентріамід тіофосфорнойкислоти - містить 3 етиленіміну групи. За фізичними властивостями - білий кристалічний порошок, розчинний у воді, спирті, хлороформі, бензолі і ефірі, чутливий до оксиду вуглецю повітря. Водні розчини нестійкі і не піддаються стерилізації. 0,1% розчин препарату у фізіологічному розчині хлориду натрію, який використовується в клініці, при температурі до 30 ° С зберігається без значної зміни до 45 год.
В онкологічній практиці ряду зарубіжних країн тіофосфамід застосовується з 1952 р, в нашій країні - з 1960 р
Фармакологічні властивості і протипухлинну дію. Тіофосфамід досить токсичний препарат. У нього низька оборотність токсичної дії - за 1-е добу вона дорівнює нулю, тоді як оборотність протипухлинної дії за цей же час становить 40%.
Основний прояв токсичної дії тіофосфаміду - пригнічення гемопоезу. Особливо чутливий до препарату лейкопоез, потім тромбоцитопоез. Після одноразового введення токсичної дози препарату у тварин виникає різка лейкопенія, обумовлена значним (на 80- 90%) зменшенням числа клітин як гранулоцитарного, так і лімфоїдного ряду. На 30-40% знижується число тромбоцитів крові і незначно - кількість еритроцитів, хоча число ретикулоцитів - зменшується в 2-3 рази. Характерно розвиток відстрочених лейкопеній.
Пригнічення всіх паростків кровотворення спостерігається і в кістковому мозку: порушується дозрівання і диференціація клітин мієлоїдного ряду, в результаті кістковий мозок набуває мієлоцитарна-промієлоцитарний характер. З`являються «роздратовані» і дегенеративні форми тромбоцитів, адгезивні здатності яких значно ослаблені. Порушення з боку кровотворення оборотні і протягом 2-3 тижнів. вони нормалізуються. Під впливом препарату помітно знижується активність згортання крові.
Пригнічення лейкопоезу відбувається і після застосування препарату в терапевтичній дозі - кількість лейкоцитів крові знижується на 70-75%. У той же час кількість тромбоцитів і еритроцитів, а також вміст гемоглобіну суттєво не змінюються, хоча число ретикулоцитів зменшується в 2 рази. Незначні, короткочасні і легко оборотні зміни відбуваються і в кістковому мозку. Виявлено, що ступінь пригнічення гемопоезу у тварин з пухлинами менше, ніж у інтактних. Хоча кількість мегакаріоцитів не змінено, функціональна активність тромбоцитів знижена. Кілька послаблюються коагуляційні властивості крові і пригнічується фібринолітична активність на тлі підвищення рівня фібриногену в крові.
Загальнотоксичну дію препарату проявляється в порушенні функціонального стану багатьох органів, перш за все лімфоїдних і травного каналу.
Знижується маса селезінки, печінки, багатьох ендокринних залоз. Після введення тіофосфаміду інтактним тваринам в напівлегальної дозі сорбція нейтрального червоного в більшості органів підвищується, особливо значно і досить стійко в печінці, селезінці, легенях і дванадцятипалій кишці. Високий вміст барвника виявляється також у нирках, тканини головного мозку і вилочкової залозі.
Навіть після одноразового введення препарату щурам в субтоксической дозі істотних порушень сечовиділення і водно-сольового обміну не відбувається. Лише на 2-й день відзначаються зниження добового споживання води, короткочасне і незначне підвищення виділення натрію і калію. У тварин дещо знижується діурез, а також посилюється екскреція креатиніну. Значних морфологічних змін в нирках у тварин не виявлено. Після введення летальної дози препарату в нирках собак розвиваються важкі розлади кровообігу, відзначаються зміни клубочків і звивистих канальців, що досягають ступеня некрозу.
До дії тіофосфаміду чутливої виявилася ендокринна система. Застосування препарату в токсичного дозі відразу ж викликає незначне посилення адренокортикотропної функції гіпофіза і підвищення рівня кортикостероїдів в тканини наднирників, потім настає різке їх зниження з подальшим підйомом. При цьому значно зростає рівень кортикостероїдів в надниркових залозах і крові, збільшується екскреція з добовою сечею 17-КГС і 17-КС при одночасному зниженні вмісту аскорбінової кислоти в тканини наднирників. Про вираженому функціональному напрузі системи гіпофіз - кора надниркових залоз через 3-4 тижні. свідчать і морфологічні зміни в цих органах, що протікають на тлі їх гіпертрофії.
Навіть в токсичних дозах препарат не викликає різких порушень основних функцій печінки. Зазначається лише незначне зменшення вмісту загального білка і альбумінів, а також збільшення вмісту всіх глобулінових фракцій, особливо 7-глобулінів. Знижується антиокислительная активність печінки. В процесі хіміотерапії пухлин тіофосфамід підвищується загальний вміст ліпідів. Зміни рівня окремих ліпідних фракцій нечіткі, за винятком підвищення вмісту вільної фракції холестерину.
Пригнічення антитоксичної функції печінки виникає через 3-5 днів лише після введення препарату в напівлегальної дозі і досягає максимуму до 10-15-го дня. Порушення цієї функції нестійкі - через 2 тижні. починається поступова нормалізація, а через 1 міс. - Повне відновлення. Певні зрушення виявлені в енергетичному обміні печінки. Після одноразового введення препарату відбуваються пригнічення і роз`єднання тканинного дихання і окисного фосфорилювання, зменшення вмісту аденілових нуклеотидів, особливо АТФ. Знижується інтенсивність процесів окислення а-кислот внаслідок пригнічення активності дегідрогеназ і ферментів, порушується кисневий гомеостаз. Навіть в МПД тіофосфамід викликає порушення окисно-відновних процесів, вуглеводного і білкового обмінів.
Дісферментоз, що викликається препаратом, відбивається і на системі гліколізу і дихання. Однією з причин дісфермектоза є зміна змісту і розподілу мікроелементів, що виконують функції кофакторов у багатьох ферментних системах.
Після застосування препарату в летальної дози змінюється зміст електролітів в плазмі крові, еритроцитах, м`язах і в меншій мірі в нирках. У печінки істотних порушень в обміні електролітів не виявлено. Вважають, що ці зміни мікроелементного складу носять Перерозподільний характер.
Чи не є інтактним і обмін вітамінів в організмі. У субтоксической дозі препарат призводить до зниження вмісту фосфорильованій форми вітаміну B1 в печінці, збільшення концентрації вітаміну В6 в крові і зниження кількості вітаміну B12 в крові і печінки.
У токсичних і максимально стерпних дозах тіофосфамід у здорових тварин викликає оборотне пригнічення фагоцитарної активності лейкоцитів і здатності клітин ретикулоендотелію до накопичення колоїдного срібла, зниження канцеролітичні властивостей сироватки крові, зменшення кількості макрофагів, лімфоцитів, веретеновидних клітин і молодих фібробластів в пухкої сполучної тканини, а також змісту пропердина.
Тіофосфамід проявляє високий антибластичних ефект щодо широкого спектра перевівних пухлин епітеліального, мезенхимального і лімфоїдного походження. Від інших фосфаміду він відрізняється тим, що викликає повну регресію ряду пухлин.
В експерименті препарат має виразне антиметастатичну дію.
Значний цитостатический ефект проявляє тіофосфамід і на культурах пухлинних клітин Hela, Hep-2, AS, CaOv, карциносаркоми Уокера, лімфосаркомі плісе. Характерно, що загибель пухлинних клітин викликають менші концентрації препарату, ніж викликають загибель нормальних культур епітелію ембріона людини.
До препарату резистентні внутрішньомозкові злоякісні пухлини і клітини раку легкого людини, культивовані в дифузійних камерах in vivo, а також штам хондросаркоми.
Препарат має низьку вибірковістю і малою широтою терапевтичної дії.
Під впливом тіофосфаміду в клітинах пухлини значно знижується мітотична активність, з`являються патологічні мітози, транслокації та фрагментації хромосом, деструктивні і дистрофічні зміни в цитоплазмі і ядрах. Надалі підвищується активність окисних і лізосомних ферментів, з`являється велика кількість ліпідних включень в цитоплазмі з подальшим некрозом, лизисом пухлинних клітин і утворенням на їх місці рубця. У процесі регресії пухлин відзначається активація сполучної тканини, що виявляється в підвищенні канцеролітичні активності сироватки крові, збільшенні числа молодих фібробластів і камбіальних клітин, а також числа макрофагів. При цьому підвищується також активність купферовских клітин печінки, збільшується число гистиоцитов в відбитках раневого ексудату.
На введення препарату в терапевтичній дозі система гіпофіз - кора надниркових залоз відповідає підвищенням адренокортикотропної активності гіпофіза, кортікообразовательной іандрогенної функції кори надниркових залоз. Гонадотропная функція гіпофіза при цьому послаблюється. У інтактних тварин ці зміни виражені сильніше, ніж у тварин з пухлинами. Активно реагує на препарат і система гіпофіз - яєчники. У інтактних щурів препарат призводить До зменшення маси гіпофіза, яєчників і матки, зниження числа днів тічки, зміни структури яєчників.
У курсової лікувальної дозі тіофосфамід суттєво не змінює поглотительно-видільну і антитоксичну функції печінки. На тлі значного збільшення загального білка виникає диспротеїнемія, яка полягає в зменшенні вмісту альбумінів, збільшення а-, р- і у-глобулінів і зниження альбумін-глобулинового коефіцієнта. Кілька послаблюється глікогенообразовательная функція печінки. При вираженому антибластичних ефекті у тварин з пухлинами багато функцій печінки помітно покращуються, нормалізується і гистоструктура органу. У процесі курсового застосування тіофосфаміду помітних порушень функції нирок не виявлено, за винятком підвищення натрийуреза.
Препарат в терапевтичних дозах призводить до дефіциту таких мікроелементів, як нікель, цинк, мідь, молібден і марганець, рівень яких відновлюється протягом 2 мед. Він викликає виражену атрофію тканин тимико-лімфатичної системи, сім`яників, селезінки, вилочкової залози. Незначні морфологічні зміни виявлені в епітеліальних структурах органів травлення - запальна інфільтрація слизової оболонки, пошкодження ентерохромаффннного апарату клітин я
підслизового шару. Репаративна регенерація відбувається протягом 7-10 днів. У підшлунковій залозі морфологічних змін не виявлено.
Механізм дії. Основними ланками в механізмі дії тіофосфаміду є порушення нукпеопротеідного і білкового обмінів, а також біоенергетики клітин. Застосування препарату в терапевтичних дозах призводить до значного зниження вмісту нуклеїнових кислот в пухлини і селезінці. У тканині пухлини в більшій мірі зменшується кількість РНК, тоді як в селезінці більш лабільною виявляється ДНК. Аналогічні дані отримані при введенні препарату в токсичних дозах. При цьому відбувається помітна активація деполімераз (переважно РНК ази і ДНК-ази).
Тіофосфамід помітно гальмує включення радіоактивної мітки 32Р і S, а також мічених попередників у ДНК пухлинних клітин і лише незначно пригнічує включення радіоактивної мітки в білок. Специфічне інгібуючу дію препарату на синтез ДНК виявлено і на клітинах Лінії CaOv, CaVe. Сара людини. У малих концентраціях він викликає зниження включення Н-тимідину в клітку. Дія тіофосфаміду в першу чергу проявляється на клітинах, які не перебувають у момент введення в фазі синтезу ДНК.
Препарат істотно (на 50-60%) знижує мітотичну активність пухлинних клітин. Співвідношення фаз мітозу при цьому порушено незначно, а кількість патологічних мітозів невелика. Репаративний синтез починається вже через 96 год.
В умовах in vivo пухлинні клітини більш чутливі до препарату, ніж нормальні. При попаданні в організм тіофосфамід швидко акумулюється в клітинах різних органів, де інтенсивно зв`язується з білками. При цьому відзначається зміна змісту і кількісного співвідношення білків у водорозчинній і мембранної фракціях клітини. Препарат помітно пригнічує включення мічених попередників у білки. Під впливом тіофосфаміду відбувається гальмування включення міченого гліцину в клітинні білки і в білки клітинних грануляцій.
Значні зміни викликає препарат з боку енергетичного обміну тканин, приводячи до пригнічення і роз`єднання дихання і окисного фосфорилювання, значного зменшення вмісту аденілових нуклеотидів. Особливо глибокі і стійкі зміни у змісті АТФ, тоді як зміни у змісті АДФ і АМФ характеризуються фазностью, меншою глибиною і тривалістю. У реалізації антибластичних дії препарату велике значення має реакційна здатність SH-груп білків крові і пухлини. При успішній хіміотерапії пухлин тіофосфамід рівень SH-груп, особливо білкових, помітно знижується. При цьому зменшується також вміст амінних і карбоксильних груп білків сироватки крові.
На механізмі дії тіофосфаміду не може не відбитися дісферментоз, що викликається препаратом, і перерозподіл деяких мікроелементів, що виконують функції кофакторов у багатьох ферментних системах. Тіофосфамід відноситься до мутагенів затриманого типу, що викликають зміни в хромосомах клітин, що знаходяться в Gr і S-фазах.
У немічених клітинах, які перебували в момент обробки препаратом в фазі G2, аберації не виникають. Для пухлинної тканини характерною є затримка мітозів в метафазі, зменшення кількості ана-телофаза, тоді як в кістковому мозку і рогівці збільшується число Анафаз.
Цитогенетичні зміни в клітинах пухлини полягають в розпилюванні і гіперфрагментаціі хромосом в метафазі, а в кістковому мозку і рогівці в метафазі частіше спостерігається відставання хромосом.
У реалізації антибластичних дії тіофосфаміду на гормонозалежні пухлини важлива роль належить ендокринних факторів. Відзначено чітка кореляція протипухлинного ефекту зі ступенем змін в ендокринних органах. Існує точка фенія, що крім прямого цитостатичної дії тіофосфамід надає і опосередкований вплив через цю систему.
Фармакокінетика і метаболізм. За допомогою у-(4-нітробензил) - піридину показано, що після внутрішньовенного введення тваринам тіофосфамід циркулює в крові близько 6 ч, при цьому він зв`язується з альбуміном сироватки. Через 5 хв в органах він розподіляється приблизно однаково. Максимальна концентрація препарату визначається в крові на 20-й хвилині, після чого поступово знижується. До цього часу найбільша кількість препарату міститься в печінці, нирках, пухлини і селезінці. Виборчого накопичення препарату в органах або пухлини не виявлено. Переважного накопичення мітки в пухлини можна домогтися за допомогою постійного струму. При введенні 358-тіофосфаміду методом електрофорезу він швидко всмоктується через шкіру і проникає в пухлину на значну глибину. Зміст мітки в опухали через 1 год в 4 рази вище, ніж при введенні. Максимальна радіоактивність в пухлини виявляється через 3 год, причому вона в 10 разів вища за активність, що спостерігається після внутрішньочеревно введення. Протягом 6 ч радіоактивність у всіх органах різко падає і через цей період препарат визначається тільки в нирках, селезінці і пухлини. Розпад тіофосфаміду в організмі відбувається повільно-в сироватці крові період напіврозпаду досить високий.
Характерно, що у тварин з лекарственноустойчівим варіантом карциноми Герена накопичення тіофосфаміду в пухлинної і нормальної тканинах значно вище, ніж у тварин з чутливим варіантом тієї ж пухлини. Більше 40% препарату в цьому випадку не вступає в реакцію з нуклеофільними центрами тканини стійкої пухлини.
У нормальних тканинах інтактних тварин вміст препарату в органах вище, ніж в тканинах тварин з пухлинами, хоча розподіл його відбувається аналогічно.
Виводиться основна кількість препарату переважно нирками протягом 6-8 ч і визначається в сечі протягом 24-26 год. За цей період у інтактних тварин зазвичай виводиться 60-90% введеного внутрішньовенно препарату, а у щурів з пухлиною - 30-70% Екскреція тіофосфаміду значною мірою залежить від діурезу. Дещо відрізняється розподіл в організмі препарату, міченого по сірці (3SS) або по фосфору (Е2Р).
Після підшкірного або перорального введення тваринам радіоактивного тіофосфаміду препарат всмоктується досить швидко. При цьому 90% 35 S- тіофосфаміду зникає з крові протягом 2-3 хв, а через 13-30 хв в крові виявляється лише 2% введеної радіоактивності, яка через 4 ч знижується в 2 рази, а через 6 год знову підвищується, досягаючи максимуму (2,3%) через 24 год. протягом 2 днів тіофосфамід або продукти його біотрансформації інтенсивно виводяться з організму. Мічений препарат і його радіоактивні метаболіти виявляються в крові протягом 60 год.
Розподіляється мічений тіофосфамід при введенні всередину або підшкірно приблизно однаково. Максимум накопичення радіоактивності в більшості органів визначається протягом 2-4 ч. Виняток становить селезінка, де максимальна радіоактивність виявляється протягом доби. У наступні 2 дні відзначається другий підйом радіоактивності крові, після чого радіоактивність в більшості органів значно знижується.
Незалежно від шляху введення препарату найвищий рівень радіоактивності визначається в травному -факт. У крью і собак S швидко відщеплюється від препарату і частково виводиться через травний тракт і нирки, а частково накопичується в нирках, легенях, селезінці і стінці товстої кишки. А радіоактивний фосфор накопичується в печінці, яєчниках і кістках.
Тіофосфамід майже не проникає через гематоенцефалічний бар`єр і не виявляється в центральній нервовій системі.
Після перорального застосування близько 45% радіоактивної мітки виділяється з сечею протягом 60 год, тоді як через травний тракт виводиться за цей час близько 20% міченого препарату і його радіоактивних метаболітів. Після внутрішньовенного введення в сечі за 24 години виявляється близько 80% мічених метаболітів.
Найбільш інтенсивне виділення відбувається в період 4-24 год, причому в перші години радіоактивність як в сечі, так і в калі обумовлена головним чином радіоактивної сіркою, а до кінця 1-х діб половину її становить мічений фосфор. На 3-ю добу радіоактивність сечі знижується і становить 0,5-0,8% вихідної.
Напрямки біотрансформації тіофосфаміду у тварин і людини різні. В організмі тварин в основному відбувається десульфірування препарату з утворенням фосфаміду. В органах і тканинах людини після введення тіофосфаміду фосфамид не виявляється, що свідчить про інший шлях його метаболізму.
Показання до застосування препарату. Препарат з успіхом застосовують у неоперабельних хворих із злоякісними пухлинами яєчника (папілярна цистаденома і папілярна аденокарцинома), призначають препарат також хворим на рак яєчника після нерадикальних операцій при наявності дисемінації пухлини по очеревині з асцитом, метастазів в малий таз і легкі, що супроводжуються ексудативним плевритом.
Рекомендується препарат також для лікування хворих на рак молочної залози, мезотеліома очеревини з асцитом і забрюшіінимі метастазами, плевральна мезотеліома, рак сечового міхура, ретинобластому.
Спосіб застосування. Тіофосфамід можна вводити внутрішньом`язово, внутрішньовенно, внутрішньоочеревинно, внутриплеврально і внутрішньоартеріально. Застосовують препарат по 10-30 мг 3 рази на тиждень або по 10 мг щодня і протягом 5 днів. Можливо введення по 40-60 мг 1 раз на тиждень або навіть по 80-100 мг 1 раз в 3-4 тижні. Загальна курсова доза - 200-300 мг або-дещо більше.
У плевральну і черевну порожнину тіофосфамід вводять після видалення ексудату по 20-40 мг, а іноді по 60-100 мг (внутрішньочеревно). При раку сечового міхура внутрішньоміхурово інсталюють по 60 мг в 60 мл стерильної дистильованої води 1 раз в тиждень.
Побічна дія. Найбільш характерно досить виражене депресивний дію на кровотворення, в першу чергу на гранулоцитопоез. Васкуліти спостерігаються рідко.
Протипоказання. Тіофосфамід не рекомендується призначати при загальному важкому стані хворих, кахексії, вираженої лейкопенії, тромбоцитопенії. анемії, активному туберкульозі, гепатиті, нефриті, важкої недостатності кровообігу, алейкемічна формах хронічного лейкозу.
Форма випуску та зберігання. Тіофосфамід випускають в ліофілізованої формі в герметично закритих стерильних флаконах, що містять по 0,01-0,02 г (1.0 або 20 мг) препарату. В упаковці по 10 флаконів. Зберігають тіофосфамід в прохолодному, захищеному від світла місці при температурі не вище 10 &ldquo-С за списком А.
Виробляється і експортується препарат Росією, Латвією, США, Швецією.