Класифікація за токсичністю і небезпеки - токсикологія полімерних матеріалів

Класифікація хімічних речовин, що мігрують з полімерних матеріалів, по їх токсичності і небезпеки регламентує можливість і область їх застосування, а також стадійність і пріоритетність їх токсикологічного вивчення. ПМ визнається безпечним, якщо в процесі його дослідження отримані докази, що він не приносить шкоди здоров`ю населення при використанні його в звичайних кількостях і формах.
При гігієнічній оцінці різних компонентів пластмас, токсичність, т. Е. Здатність викликати отруєння, ще недостатня характеристика. Токсичність визначається як один з факторів, що характеризують небезпеку, яка в свою чергу залежить також від інтенсивності і тривалості впливу. Під токсичністю слід розуміти біологічний ефект, що виникає в результаті того, що речовина надійшло в організм. Небезпека відноситься до ймовірності такого надходження речовини в організм. Так, ПВХ будівельні матеріали, стабілізовані з`єднаннями свинцю, не становлять небезпеки. У той же час введення в пластмасу свинцю може бути перешкодою для використання водопровідних труб з цього матеріалу в господарсько-питне водопостачання.
Для летючих хімічних речовин показано наявність тісного кореляційного зв`язку між небезпекою і молекулярною масою, а також щільністю, показником заломлення, температурою кипіння і плавлення, тиском насиченої пари і т. Д. Небезпека речовин, що надходять перорально, пов`язана з їхньою стабільністю в воді і харчових продуктах , виразністю запаху і смакових властивостей та ін. Тому для токсиколого-гігієнічної оцінки компонентів полімерних матеріалів необхідно знати крім перерахованих вище фізико-хімічних показників також дані про тиск насиченої пари при відповідній температурі, розчинності у воді, жирах і спирті, відомості про можливі продуктах розпаду і перетворення речовин в процесі виготовлення полімерних матеріалів або вироби з нього.
І. В. Саноцкий і І. П. Уланова (1975) вважають, що небезпека хімічної речовини не може бути виміряна одним заходом, так як має багато параметрів, що характеризують її в більшій чи меншій мірі з потенційною і реальною сторін. Мабуть, абсолютна токсичність найбільшою мірою характеризує потенційну небезпеку речовини. Небезпека речовини (у) залежить від його токсичності (Т) і експозиції (Е): R = f (T, Е). Як підкреслює J. Todhunter (1983), це більш загальне положення, ніж фундаментальний принцип токсикології, що полягає в тому, що відповідь є функція дози.
Класифікація інгредієнтів полімерних матеріалів за токсичністю в загальному вигляді ділить все мономери і добавки на 3 групи: речовини з невідомої токсичністю, нетоксичні, мало-, помірно і високотоксичні. Така класифікація може бути застосована при вирішенні питань гігієни використання полімерів. Речовини з невідомої токсичністю не повинні бути присутніми в рецептурі ПМ, дозволеного для застосування. Нетоксичними можна називати речовини, присутність яких в матеріалі не пов`язане з ризиком для здоров`я. Їх виділення може не контролюватися. Це деякі інертні наповнювачі (пісок, щебінь), нетоксичні стабілізатори поліолефінів, а також стеарат кальцію і т. Д. Решта добавки відносяться до малотоксичних, умереннотоксічним або високотоксичних.
Класифікація небезпеки Л. І. Медведя і співавторів (1968) заснована на співвідношенні летючості і можливих біологічних ефектів при концентрації насичення. Вона використовується тільки для оцінки надзвичайно токсичних і малолетучих з`єднань.
Г. Н. Красовським і співавторами (1981) розроблено класифікацію небезпеки хімічних речовин у воді.
Ступінь небезпеки хімічних речовин, що мігрують з полімерних матеріалів, може виражатися кількісно за формулою:

де Q - кількісний показник небезпеки, С - реальний рівень міграції хімічної речовини з полімерних матеріалів (мг / л або мг / м3). Якщо Qgt; 1, ПМ, з якого мігрує речовина, повинен заборонятися для використання або повинні прийматися заходи по зменшенню рівня реальної міграції (зміна рецептури або технології). При Q = 1 міграція речовини не становить загрози для здоров`я. У разі міграції з полімерних матеріалів кількох речовин, для оцінки комбінованої дії використовують формулу Авер`янова:

Якщо сума Q всіх мігруючих з нього речовин не перевищує 1, можна вважати матеріал нешкідливим.
Кількісне вираження небезпеки мігруючих з пластмас хімічних речовин за величиною Q дозволить виявити компоненти ПМ, що вимагають першочергового вивчення або виключення з рецептур. Кількісне вираження небезпеки речовини необхідно отримувати при токсикологічної оцінки сумішей по так званому провідному компоненту. У цьому випадку, якщо в суміші хімічних речовин щодо постійного складу присутній компонент, для якого величина Q на 1-2 порядки перевершує Q для інших речовин, то необхідно встановити норматив провідного компонента і з його допомогою оцінювати суміш в цілому.
Ефект впливу токсичної речовини в значній мірі залежить від концентрації або дози його в тканинах і органах живого організму. При цьому токсична дія обумовлена або вихідною речовиною, або продуктами його перетворення (метаболізму або розпаду).
Одні і ті ж хімічні речовини при різних шляхах надходження в організм можуть викликати різні ефекти. Пояснюється це відмінностями в характері і швидкості всмоктування через альвеоли, шкіру або слизову оболонку травного каналу, специфіці перетворення і розподілу ксенобіотиків.
З метою уникнення помилок в оцінці допустимих кількостей одних і тих же речовин, що надходять різними шляхами, Г. А. Войтенко і співавтори (1984) запропонували застосовувати орально-інгаляційний коефіцієнт (К):

де Дор. і Дінг. - Ізоеффектівних дози, встановлені в певних (стандартних) умовах дослідів. Інгаляційний коефіцієнт показує, у скільки разів інгаляційна токсичність вище (або нижче), ніж оральна. Коефіцієнти можуть бути встановлені як на смертельному, так і на пороговому рівні.
Концентрація речовини (С) в повітрі може бути перерахована в експозиційну дозу Дінг. (Мг / кг), що надходить інгаляційно, за формулою Флюрі:
де t - експозиція (хв), V- хвилинний обсяг дихання (м3 / хв), g - маса тіла (кг).   

Використання До дозволяє кількісно оцінити ступінь відмінності в токсичності речовин, що надходять інгаляційно і перорально, і врахувати це при комплексному нормуванні і побудові несуперечливої системи нормативів конкретного речовини в різних середовищах.
Інгредієнти ПМ, мігруючі в навколишнє середовище, в залежності від виду використовуваних виробів на їх основі можуть надходити в організм людини пероральним, інгаляційним шляхом і (рідше) всмоктуватися через шкіру. Розподіл хімічних речовин в організмі залежить від їх здатності проходити через напівпроникні мембрани. Товщина мембрани складає зазвичай 50-100 А, вона складається з трьох шарів: два мономолекулярних шару ліпіду, по обидва боки яких розташовується по мономолекулярному шару білка (Е. Альберт, 1971). По дорозі в кров`яне русло хімічні речовини проникають крізь одну або кілька напівпроникних мембран (епітелій травного каналу, або дихальних шляхів, епідерміс шкіри). Проникність мембран залежить від багатьох причин, в тому числі від розміру водних пір, електричного потенціалу, фізико-хімічних властивостей проникаючого речовини, ступеня його іонізації і розчинності в ліпідах.
Після всмоктування речовини з кров`ю потрапляють в різні тканини. Швидкість всмоктування відображає концентрація речовини в плазмі в різні періоди після впливу.
Речовини, що потрапили в шлунок, піддаються дії його кислого вмісту, прийнятої їжі і бактерій травного каналу. Ці фактори можуть сприяти перетворенню надійшов речовини в інший стан, посилення або ослаблення його біологічної активності.
Речовини можуть всмоктуватися в будь-якому відділі травного каналу, але через велику поверхні і рясного кровопостачання абсорбція найбільш інтенсивно протікає в тонких кишках. У порожнині рота всмоктування мінімально, але абсорбовані речовини надходять в кров, минаючи перетворення, що відбуваються в печінці. Минають печінку також речовини, що потрапляють з травного каналу в лімфатичні шляхи. Пристінковий шар води в кишках обмежує контакт ксенобіотиків, що потрапляють з їжею, з мембраною епітелію кишок. На пасивну дифузію ксенобіотиків всередину епітеліальних клітин впливають ліпідофільность речовин, їх здатність до іонізації і зв`язування білками. Можливість біотрансформації ксенобіотиків діє на процеси їх подальшої транслокації.
Летючі компоненти будівельних, одежних і взуттєвих полімерних матеріалів в організм надходять через дихальну систему. Закономірності проникнення їх описані І. Д. Гадаскіной і В. А. Філов (1971), А. А. Голубєвим і співавторами (1973), Н. А. Толоконцеву (1976), Teorell (1937) `, Levi a. Gihaldi (1972), Gehring і співавторами (1976).
Речовини, що надійшли з повітрям в організм, досить швидко потрапляють в кров, не піддаючись при цьому значним перетворенням.
Багато мігруючі з пластмас речовини можуть всмоктуватися в організм через шкіру (особливо при безпосередньому контакті з нею одежних або взуттєвих матеріалів, ремінців для годинників, прикрас та ін.). Н. В. Лазарєв (1938) вважає, що шкірно-резорбтивного дією володіють ліпоідорастворімие речовини, навіть в невеликому ступені розчинні у воді. Компоненти пластмас можуть проникати в організм через епідерміс, волосяні фолікули, сальні залози або протоки потових залоз. Найбільш проникна для токсичних речовин шкіра на внутрішній поверхні рук і стегон, в паховій області, шкіра статевих органів, грудей і живота. Як зазначає Ю. І. Кундієв (1975), шкіра людини через великої товщини рогового шару епідермісу, довжини і звивистості проток залоз менш проникна в порівнянні з шкірою лабораторних тварин. За ступенем проникності до шкіри людини наближається шкіра поросят.
Проникнення хімічних речовин через шкіру - пасивний процес, який визначається їх фізико-хімічними властивостями. Вважають, що відсутність організованої ферментної системи в шкірі підтверджує точку зору про неможливість активного транспорту речовини через багатошарову мембрану шкіри.
Розчинні в ліпоїдами хімічні речовини проникають в усі органи і тканини і можуть накопичуватися в багатих ліпоїдами тканинах. У різних частинах організму можуть виникати депо (скупчення) проникли чужорідних сполук. Такі депо при певних умовах (голодування, стресовий стан) можуть викидати токсичні речовини в кров. Оскільки компоненти ПМ представлені речовинами різних хімічних класів, характер їх розподілу може бути як рівномірним, так і допускати накопичення в різних органах і тканинах. Розподіл речовини в організмі залежить від отриманої дози, що визначає його концентрацію в плазмі крові. Велике значення мають швидкість кровотоку в різних тканинах, швидкість і здатність речовини проникати через Клітинні мембрани, а також наявність ділянок зв`язування речовини. Чужорідні хімічні речовини Оборотно зв`язуються з такими субстратами, як альбумін, глобулін, гемоглобін, мукополісахариди, нуклеопротеїни і фосфоліпіди.
Потрапили в організм речовини можуть виводитися в незміненому вигляді, у вигляді метаболітів або кон`югатів вихідної речовини або його метаболітів. Основний шлях виведення - з сечею і жовчю, потім - з повітрям, що видихається, потім, слиною, молоком і продуктами секреції залоз травного каналу.
Метаболізм більшості ксенобіотиків протікає тими ж шляхами, якими метаболізуються природні для організму речовини. У деяких випадках хімічні перетворення в організмі призводять до утворення більш токсичних сполук, ніж вихідні (летальний синтез).
Під терміном «метаболічна трансформація» або «биотрансформация» розуміють процеси перетворення чужорідних хімічних речовин в організмі в інше (інші) з`єднання - метаболіт. Біотрансформація, як правило, веде до утворення полярних і водорозчинних сполук, які досить швидко можуть виводитися з організму. Деякі хімічні сполуки (метали, сильні кислоти і підстави) не наражає на метаболічної трансформації. Як уже зазначалося, процеси метаболічної трансформації протікають головним чином в печінці і катализируются ферментами в розчинній, мітохондріальної та мікросомальної фракціях клітини. В метаболізмі ксенобіотиків грають роль і інші органи, а також мікрофлора кишок.
В даний час відомі 4 основні групи реакцій, що каталізують ферментами біохімічних перетворень: окислювальні, відновлювальні, реакції гідролізу, реакції синтезу.
Згідно Д. Парку (1975), окислення мікросомальними ферментами включає широке коло реакцій, які можуть бути зведені до одного загального механізму - гидроксилированию:

Для цих реакцій потрібно відновлений кофермент НАДФН2 і кисень. Відновленню мікросомальними ферментами печінки піддаються ароматичні нітро- і азотсоедіненія і аміни. Складні ефіри та аміди піддаються гідролізу з подальшою деетеріфікаціей і дезаминированием.
Кон`югірованію - це біосинтез, при якому ксенобіотики або їх метаболіти з`єднуються з легко доступними ендогенними субстратами (глюкуронова кислота, сульфат, ацетил, метил, гліцин), в результаті чого утворюються більш полярні сполуки, менш ліпідорозчинним і тому легше виділяються з організму.
Розвиток хемобіокінетікі за останні 10-20 років розширило наші знання щодо біологічної дії хімічних речовин. Раніше увагу дослідників зосереджувалася головним чином на прояві специфічних біологічних властивостей ксенобіотиків, а також на механізмах дії. Вивчення цих механізмів проводиться на різних рівнях - фізіологічному, біохімічному, молекулярному і електронно-біологічному. При цьому зазвичай використовується система in vitro. Хемобіокінетіка об`єднала зазначені області. Проходження ксенобиотика через організм в часі може бути основою дослідження його механізму дії. Нижче наводяться деякі дані про перетвореннях в організмі основних мономерів і пластифікаторів, які є забруднювачами повітря, води і їжі.
Вважають, що сам вінілхлорид не є канцерогеном, а канцерогенну активність має перш за все продукт його метаболічної біоактивації хлоретіленоксід, який схильний до подальших перетворень в організмі. Однак поки неясно, чи є цей продукт єдиним канцерогенним метаболітом вінілхлориду (Н. Antweiler, 1976). Н. Bartsch і співавтори (1976) вважають, що метаболіти вініхлоріда утворюються під дією ферментів (оксидаз). Цією властивістю володіє також 2-хлорацетальдегід. У дрібних тварин метаболізм хімічних речовин зазвичай протікає швидше, ніж у великих, внаслідок чого відбувається більш швидке накопичення канцерогенних метаболітів вінілхлориду і зростає ризик розвитку ангіосарком печінки в порівнянні з людиною.
Наявність в акриламіду вінілового радикала дозволяє йому реагувати з нуклеофільними групами. Акриламід взаємодіє з глютатіоном і пригнічує глутатіон-Б-трансферазу в печінці і мозку щурів (R. Dixit і співавт., 1982). Основними продуктами метаболізму акрилонітрилу є, згідно М. Lambotte-Vandepaer і співавторів (1985), тіоціанат і гідроксіетілмеркаптуровая кислоти. Бутадієн в мікросомах печінки метаболізується до бутадіеноксіда, який потім епоксігідролазамі мікросом трансформується в 3-бутан-1,2-діол (Е. Malvoisin, М. Roberfroid, 1982).
Дифенілолпропан може виділятися з організму в незміненому вигляді з сечею та калом, а також у вигляді глюкуронідів. Він здатний також частково перетворюватися в феноли, підвищуючи їх вміст у сечі у вільному і зв`язаному вигляді (В. Н. Федяніна, 1968). Інший мономер епоксидних смол - Епіхлоргідрин в шлунковому соку переходить в хлоргидрин. Основні метаболіти в сечі - p-хлормолочная і щавлева кислоти (J. Fakhowri, А. К. Jones, 1979).
Після внутрішньочеревно введення щурам капролактам виводиться частково незміненим, частково у вигляді 2-амінокапронової кислоти. Кролики метаболизируют капролактам майже повністю (М. W. Goldblatt і співавт., 1954). Стирол під впливом монооксигеназ мікросомпечінки перетворюється в стіролоксід. Метаболізм його протікає від фенілгліколя до мигдальної кислоти. При цьому також утворюються 4-вінілфенол і 1- або 2-фенілетанол. Стіролоксід синтезують кон`югати з глютатіоном, приводячи до виділення різних метаболітів, в тому числі типу глюкуронидов (К С. Leibman, 1975). Стирол у щурів виділяється з повітрям, що видихається в незміненому вигляді. При впливі концентрації 3 мг / л швидкість виведення стиролу пропорційна концентрації в крові і однакова для щурів і людини. При високих концентраціях (5 мг / л) швидкість і характер виведення його різні, що виключає можливість перенесення даних з тварин на людину (F. К. Dietz і співавт., 1983).

Метилметакрилат в організмі гідролізується, утворюючи кислоти метакрилової, яка потім окислюється до С02 і Н20 (Н. Bratt, D. Е. Hathuay 1977).
Фенол та продукти його окислення швидко виділяються з сечею, головним чином у зв`язаному стані. У сечі можуть міститися n-крезол, фенол, сліди резорцина, гідрохінону і ін. Під впливом токсичних доз фенолу порушуються процеси зв`язування і виведення його з організму.
Вивчено метаболізм деяких Фталатний пластифікаторів. Основні метаболіти дибутилфталата - фталева кислота, монобутілфталат, моно (3-гідроксібутіл) фталат, моно (4-гідроксібутіл) фталат. У щурів, які отримували дибутилфталат з їжею (1 г / кг корму) протягом 3 міс, накопичення в тканинах пластифікатора і його метаболітів не відзначено. Однак, за даними R. J. Jager, R. J. Rubin (1970), дибутилфталат в організмі гідролізується в повному обсязі і може накопичуватися головним чином в крові і легенях.
Тільки 35-40% діоктилфталат всмоктується в травному каналі, так як його гідроліз протікає повільно. За іншими даними, діоктилфталат швидко гідролізується ліпазою підшлункової залози з утворенням монооктілфталата. Як вказують R. V. Petersen та співавтори (1975), токсичність пластифікатора визначається токсичністю його метаболіти, який майже в 5 разів більш токсична, ніж діефір. Монооктілфталат надалі піддається окисленню в печінці (P. W. Albro і співавт., 1973).
Згідно W. М. Kluwe (1982), ді (2-етилгексил) фталат може гидролизоваться в кишках до відповідного спирту. Короткоцепочние ефіри (диметилфталат) можуть виводитися в незміненому вигляді або гидролизоваться до фталевої кислоти.
При нанесенні на шкіру 1,5 г / кг диметилфталат в крові і сечі щурів виявляється монометілфталат, фталева і бензойна кислоти і формальдегід (Т. Я. Суріна і співавт., 1984). При внутрибрюшинном веденні трибутилфосфату в сечі ідентифікують 12 фосфоровмісних метаболітів, з яких основними є дібутілфосфат, бутілфосфат, бутил-біс (3-оксібутіл) фосфат (Т. Suzuki і співавт., 1984).
Д. Парк (1975) вказує на небезпеку виробництва таких синтетичних токсичних сполук, структура яких може не відповідати жодному ферментному механізму, і тому вони не будуть знешкоджені.
На Всесоюзній установчої конференції з токсикології (1980) і 1 Всесоюзному з`їзді токсикологів (1986) були сформульовані найважливіші теоретичні і практичні проблеми, які стоять перед токсикологією, в тому числі токсикологією ПМ, і визначають перспективи її розвитку:

1. забезпечення нешкідливих умов виробництва і застосування хімічної продукції;
2. заміна небезпечних речовин і матеріалів менш небезпечними або безопаснимі- при неможливості заміни - санітарний обмеження їх змісту у зовнішньому середовищі;
3. подальший розвиток і вдосконалення теорії критеріїв шкідливості, поняття динамічної норми і пов`язаної з нею концепції порогового дії, принципів диференціювання адаптації і компенсації патологічних процесів, що виникають при хімічному воздействіі- вивчення руху і перетворення шкідливих речовин в організмі та навколишньому середовищу з метою розробки попереджувальних заходів;
4. поглиблення досліджень закономірностей токсичної дії на організм, інтимних взаємин хімічних субстанцій зі структурами і пов`язаними з ними функціями при встановленні залежності концентрація (доза)-час - ефект з метою розробки системи прогнозування безпечних рівнів впливу, їх коригування;
5. подальше прискорення процесу токсикологічних досліджень по встановленню санітарних нормативів при збереженні їх надійності. Удосконалення принципів і методів вивчення комбінованого, комплексного, поєднаної дії хімічних факторів зовнішнього середовища, послідовного, интермиттирующего дії при обґрунтуванні максимально допустимого навантаження всієї сукупності зовнішніх чинників;
6. вдосконалення біологічних моделей і методів дослідження.