Гемофілія з
Генетичні дефекти, що зумовлюють дефіцит коагуляционного фактора XI, називають гемофілію С, а також використовують епонім «хвороба Розенталя» на ім`я дослідника, вперше описав цю патологію. Коагуляційний фактор XI (фактор Розенталя) - це компонент системи гемостазу, що бере участь в активації основного профермента внутрішнього теназного комплексу - коагуляционного фактора (фактор Крістмас).
Історія вивчення
Гемофілія С вперше була виявлена Розенталь в 1953 р у трьох членів сім`ї з США. Цей автор звернув увагу на особливості геморагічного синдрому у цих пацієнтів і назвав відсутній коагуляційний фактор плазмовим попередником тромбопластина. Пізніше захворювання, при якому успадковується дефіцит цього прокоагулянти, було названо на гемофілію С, оскільки в середині минулого століття очікувалося, що будуть виявлені інші варіанти гемофілій.
Крім того, було встановлено, що коагуляційний фактор XI не є попередником тромбопластина. У 1986 р була опублікована нуклеотидная послідовність гена і амінокислотний склад людського коагуляционного фактора XI.
поширеність
У різних етнічних групах поширеність гемофілії С не однакова, оскільки це захворювання набагато частіше виявляється у євреїв-ашкеназі, ніж в інших етнічних групах. Частота виявлення гомозигот становить 1 на 190 жителів Ізраїлю, а гетерозиготи зустрічаються у кожного дев`ятого жителя цієї країни. Саме тому гемофілія С є найбільш частим геморагічним захворюванням в цій етнічній групі, досягаючи 10%.
У США на сьогоднішній день зареєстровано 520 пацієнтів, що мають гемофілію С. На основі цих даних і інформації про загальну чисельність населення цієї багатонаціональної країни можна обчислити її поширеність в популяції (один випадок захворювання реєструється на 551 923 жителів). Частота глибокого дефіциту коагуляционного фактора XI майже в 2 рази менше і становить 1 на 1 млн новонароджених, проте легка форма цього захворювання близька до поширеності гемофілії В.
У країнах, де лабораторна діагностика геморагічного діатезу розвинена недостатньо, навіть приблизну поширеність гемофілії С встановити складно, оскільки вельми часто зустрічаються малосимптомні варіанти цієї патології.
Відео: Гемофілія: Канал Discovery - Хвороби і смерті королів
На гемофілію С хворіють і чоловіки, і жінки.
Класифікація
Розроблено класифікацію, згідно з якою розрізняють три генетичних типу гемофілії С: при першому типі генетичні аномалії локалізовані в останньому интроне гена FI1, при другому типі мутації виявляються в 5-м екзоні, а при третьому типі - в 9-м. Найбільш широко поширені другий і третій генетичні типи захворювання.
аспекти патогенезу
Геморагії при гемофілії С обумовлені недостатністю або функціональною неповноцінністю фактора Розенталя, причому функціональні дефекти молекули коагуляционного фактора XI зустрічаються досить рідко. В основі патогенезу недостатності фактора Розенталя різні аномалії гена, який локалізований на четвертій хромосомі. В даний час описані понад 50 генетичних порушень, що обумовлюють кількісні аномалії синтезу коагуляционного фактора XI, серед яких найбільш часто зустрічаються міссенс-мутації.
Випадки розвитку інгібітора до фактору XI рідкісні.
Симптоми гемофілії С
У великої частини пацієнтів, що мають дефіцит коагуляционного фактора XI менше 20%. практично не буває якоїсь симптоматики або геморагічні прояви спостерігаються вкрай рідко і з клінічних позицій вони незначні. У іншій частині таких хворих в анамнезі можна виявити носові або ясеневі кровотечі, менорагії, освіта синців, тривалі кровотечі при розрізах шкіри, а також геморагії після хірургічних втручань і пологів. Однак рецидивний геморагічний синдром, що обумовлює анемизацию, не характерний для гемофілії С. Найчастіше будь-які травми або хірургічні маніпуляції індукують геморагії при гемофілії С. Причому найбільш виражені геморагії бувають при зниженні концентрації менше 20% після видалення зубів, тонзилектомії, аденектоміі, простатектомію, тобто при хірургічної травматизації тканин, в яких підвищена активність фібринолітичної системи.
На відміну від типів А і В, спонтанні крововиливи в м`язи при гемофілії С практично не зустрічаються, а гемартрози розвиваються лише при грубої травматизації суглобів. Спонтанні геморpaгіі у більшої кількості хворих вкрай рідкісні, і немає чіткої залежності між тяжкістю клінічних проявів і глибиною зниження коагуляційного фактора XI. Навіть у різних членів однієї сім`ї, які страждають на гемофілію С, вираженість геморагічних проявів сильно відрізняється. Випадки наявності у таких пацієнтів спонтанних геморагій, а також відмінності клінічних проявів у хворих на гемофілію - членів однієї сім`ї можна пояснити можливим поєднанням цієї патології з іншими геморагічними дефектами (порушення функції тромбоцитів, хворобою Віллебранда) або дефіцитом TAFI, які, поза всяким сумнівом, будуть змінювати протягом цього геморагічного захворювання. З урахуванням слабкої відповідності вираженості геморагічного синдрому і глибини зниження коагуляційного фактора XI ризик геморагій після хірургічних операцій і пологів слід вважати високим при рівні цього прокоагулянти нижче 20%. Нерідко можна простежити сімейний характер геморагічного синдрому.
Новонароджені з гемофілією С, як правило, не мають спонтанних кровотеч, проте кровотечі після обряду обрізання зустрічаються часто.
Оскільки концентрація коагуляционного фактора XI в крові пацієнтів слабо корелює з клінічною симптоматикою, прогнозування рецидиву кровотечі завжди утруднено. У третини пацієнтів з помірним дефіцитом коагуляционного фактора XI (20-50%) можуть бути виявлені епізоди різних геморрагий.
Лабораторна діагностика гемофілії С
Діагностика базується на результатах визначення рівня коагуляційного фактора XI. Активність фактора Розенталя визначають в тест-системі. Активність коагуляционного фактора XI визначають по калібрувальної кривої, побудованої на основі оцінки часу коагуляції зразків з відомою концентрацією фактора Розенталя. Діапазон норми активності коагуляційного фактора XI становить 60-140%. Активність коагуляционного фактора у більшості гомозигот менше 15%, тоді як у більшої частини гетерозигот вона знаходиться в діапазоні 25-75%. Крім того, для визначення концентрації цього фактора розроблені імунологічні методики. Оскільки функціональні дефекти молекули фактора XI зустрічаються вкрай рідко, є хороша позитивний кореляційний зв`язок між імунологічними і коагуляційний методиками.
При дослідженні гемостазу при гемофілії С є подовження часу коагуляції в АПТВ / АЧТЧ, кефалінового і тестах, що оцінюють внутрішній механізм коагуляционного каскаду, причому гипокоагуляция часто буває більш виражена, ніж при аналогічних дефіцити факторів VIII і IX. Протромбіновий, лебетоксовий, тромбіновий тести не порушені. Частота інгібіторних форм при гемофілії С невисока (не більше 5%).
лікування
При безсимптомному перебігу гемофілії С, а також помірно вираженому геморагічному синдромі будь-яке лікування не застосовують.
На сьогоднішній день розроблені і пройшли клінічну апробацію концентрати коагуляционного фактора XI, наприклад Hemoleven®, LFB. Їх застосування при гемофілії С в дозі 20-30 U / kg буває виправдано при епізодах вираженого геморагічного синдрому, травмах і в якості профілактики перед хірургічними маніпуляціями. Оскільки раніше були описані випадки розвитку тромботичних порушень на тлі застосування подібних концентратів, найважливішою особливістю такої терапії є те, що при їх використанні не слід прагнути підвищити активність коагуляционного фактора XI більше 75%, краще утримувати його зміст близьким до 50%. Після розширених хірургічних втручань при гемофілії С буває досить утримувати активність цього коагуляционного фактора ~ 50% протягом тижня, потім 30% протягом другої тижня-при малоінвазивних хірургічних втручаннях досить 30-40% на 4-5 добу післяопераційного періоду. З метою зниження тромбогенного потенціалу в концентрати фактора XI виробники перед лиофилизацией продукту додають 2-3 Од / мл антитромбіну і гепарин в концентрації 3-5 МЕ / мл, а також не рекомендують поєднане застосування концентратів з інгібіторами фібринолізу (амінокапронової і транексамовой кислотами). Слід з великою обережністю застосовувати концентрати літнім пацієнтам, а також пацієнтам з епізодами атеротромбоза і онкохворим.
На сьогоднішній день в РФ не зареєстровані концентрати коагуляционного фактора ХІ, тому для лікування і профілактики геморагій при травмах, пологах, під час операцій у пацієнтів з гемофілією З рекомендується використовувати свіжозамороженої плазми. Період напіврозпаду коагуляционного фактора XI становить приблизно 45-50 год, тому при лікуванні плазмою слід розрізняти навантажувальну і підтримуючу дозу. Здатність навантаження дозування повинна бути 15-20 мл / кг, а підтримуюча дозування свіжозамороженої плазми приблизно 3-6 мл / кг і бути введена кожні 12-24 ч. При такій гемотрансфузійних терапії необхідний контроль показників гемостазу з метою не допустити зниження коагуляційної активності фактора XI менше 30 %.
Раніше в одиничних публікаціях була відзначена ефективність DDAVP при профілактиці геморагії в післяопераційному періоді у кількох пацієнтів з гемофілією С. У пацієнтів, яким застосовувався DDAVP, дійсно не було кровотеч, але чи було це результатом фармакологічної дії препарату не ясно, оскільки рівень фактора Розенталя після застосування DDAVP збільшувався досить незначно.
Відео: Гемофілія. Як не померти від випадкової подряпини
При малих геморрагиях у таких хворих ефективна транексамова кислота. У рідкісних випадках низької ефективності антифібринолітичних препаратів при рецидивах менорагій у жінок, які страждають цим геморагічним захворюванням, можливе застосування гормональних протизаплідних препаратів.
Доцільність використання рекомбінантного фактора VII при гемофілії С вельми сумнівна, оскільки раніше були описані тромботические порушення після його застосування. Однак місцеві гемостатичні засоби при травмах і хірургічних втручаннях демонструють високу ефективність.
Спостерігати вагітність і приймати пологи у жінок з гемофілією З необхідно в спеціалізованому акушерському пункті при гематологічному центрі або в тісному зв`язку з фахівцем з гемофілічного центру.
У хлопчиків з сімей євреїв-ашкеназі перед обрізанням необхідно перевірити рівень коагуляционного фактора XI. Якщо активність фактора Розенталя менше 15-20%, процедуру слід відкласти на 6 міс, а потім повторно визначити його рівень. У разі повторно виявленого дефіциту через 6 місяців, цю процедуру слід виконати в умовах стаціонару із застосуванням концентратівфактора XI або СЗП. При помірному зниженні цього прокоагулянти (20-60%) і відсутності геморагічного синдрому для здійснення зазначеної процедури буває достатньо призначення антифібринолітичних препаратів.
Оскільки в арсеналі гемостатичних засобів багатьох гематологічних і реанімаційних відділень на сьогоднішній день немає жодних певних вірусінактивовані концентрати коагуляционного фактора XI, для попередження розвитку вірусного ураження печінки дітей з тяжким перебігом гемофілії С слід вакцинувати проти сироваткового гепатиту.
При гемофілії С питання про використання препаратів, які потенційно здатні порушити функцію тромбоцитів (аспірин), має вирішуватися в кожній клінічній ситуації індивідуально.
Відео: Лекція: «Геморагічні діатези - гемофілія у дітей»
прогноз
При більшості випадків гемофілії С прогноз сприятливий. Були описані становлять загрозу для життя кровотечі після травм, операцій, пологів, також важкі субарахноїдальні кровотечі і геморагічні інсульти. При лікуванні і профілактиці геморрагий концентратами фактора XI і препаратом NovoSeven можливий розвиток тромботичних ускладнень. Є дані, що при гемофілії С рідше спостерігаються ішемічні інсульти.
