Гіпопротромбінемія
Кровотечі у пацієнтів з наявністю гіпопротромбінемії зумовлені неповноцінністю коагуляционного гемостазу, а саме недоліком протромбіну.
Історія вивчення
Олександр Шмідт вперше припустив існування ферменту, здатного трансформувати фібриноген у фібрин в 1872 р .. Гіпопротромбінемія вперше виявив в 1947 р A. Quick, а в 1969 р S. Shapiro описав функціональну аномалію протромбіну у 11 пацієнтів.
поширеність
Аномалії синтезу протромбіну, обумовлені генетичними механізмами, є найбільш рідкісними дефектами коагуляції. Один гомозиготний носій зустрічаються приблизно на 2-5 млн осіб загальної популяції. На сьогоднішній день описано лише 40 сімей з цим захворюванням, тому переважна кількість порушень синтезу протромбіну є вторинними.
Класифікація
Спадкові аномалії синтезу протромбіну прийнято розділяти на два типи: кількісні (гіпопрогрімбінемія) і якісні (діспротромбінемія). Придбані гіпопротромбінемії поділяють на два варіанти: внаслідок порушення синтезу печінкою і підвищення внутрішньосудинного споживання.
аспекти патогенезу
Геморагії у пацієнтів з гіпопротромбінемією обумовлені недостатністю протромбіну. В основі аномалій синтезу протромбіну - мутації гена, який локалізований в регіоні центромери 11-ї хромосоми. Успадковується гипопротромбинемия по аутосомно-рецесивним типом.
Придбана гипопротромбинемия обумовлена печінковою патологією або споживанням в ході внутрішньосудинної коагуляції.
При антифосфоліпідним синдромі можна виявити зниження рівня протромбіну внаслідок наявності антіпротромбінових антитіл. Було також описано зниження протромбіну на тлі застосування бета-лактамних антибактеріальних препаратів.
симптоми гіпопротромбінемії
Гіпопротромбінемія часто протікає без будь-яких геморагічних проявів. Кровотечі розвиваються лише при вираженому зниженні рівня протромбіну (менше 8-10%), і в таких випадках у клінічній картині зустрічаються екхімози, спонтанні синці, гематоми і геморагії з слизових (носові, ниркові, кровотечі з ясен, маткові, шлунково-кишкові кровотечі) . При глибокому дефіциті протромбіну часті кровотечі при видаленні зубів, тонзилектомії, дрібних порізах. Гемартрози зустрічаються досить рідко і, як правило, обумовлені травматизацією суглобів. Клінічні прояви при цій коагулопатии можуть бути виявлені вже у новонароджених, що проявляється кровотечею з пупкової ранки. залізодефіцитна анемія частий супутник цього захворювання. При концентрації коагуляционного фактора II менше 15-20% у породіль з порушеннями синтезу протромбіну (тобто і при латентному перебігу захворювання) без гемостатической підтримки можливий розвиток небезпечних для життя кровотеч.
Будь-якої інформації про справжню апротромбінеміі до сьогоднішнього дня не представлено. По всій видимості, відсутність цього протеїну в крові несумісне з життям.
Лабораторна діагностика гіпопротромбінемії
При дослідженні гемостазу у хворих з глибоким дефіцитом коагуляционного фактора II спостерігається подовження часу згортання в протромбіновому, лебетоксовом тестах, АПТВ / АЧТЧ.
Для уточнення діагнозу необхідно досліджувати концентрацію протромбіну імунологічними методами, а також визначити коаліційну активність фактора II. Тільки після виконання цих методик з`являється можливість відрізнити діспротромбінемію від гіпопротромбінемії. При кількісному порушення синтезу молекули протромбіну є зразкове відповідність між концентрацією фактора II і його функціональною активністю, яка визначається коагуляційний тестами, але при діспротромбінеміі концентрація протромбіну, що визначається імунологічними методами, нормальна, а його функціональна активність значно знижена.
Коагуляционную активність протромбіну визначають в тест-системі, заснованої на оцінці зовнішнього механізму згортання тобто з використанням тромбопластинового реагенту і дефіцитної по фактору 2 плазми. У подібній тест-системі досліджувану плазму розводять буфером у співвідношенні, рівному 1: 5. Діапазон норми активності коагуляційного фактора II досить широкий і становить 50-150%. У гетерозиготних носіїв часто виявляється помірне безсимптомне зниження концентрації протромбіну (20-50%). Визначення тривалості кровотечі не надає значимої інформації, оскільки буває нормальним або лише незначно подовженим. Для діагностики цієї патології також можливо використовувати тест генерації тромбіну.
Аномалія протромбіну G20210A не викликає геморагічних проявів навпаки, у носіїв цієї мутації розвиваються венозні тромбози та інші тромботические порушення (інфаркти, ішемічні інсульти). Лабораторним проявом цієї генетичної аномалії є підвищення концентрації протромбіну.
особливості діагностики
Оскільки вроджені аномалії синтезу протромбіну зустрічаються досить рідко, при їх виявленні слід перш виключити вторинні форми, що зумовлюють зниження цього прокоагулянти.
При патології печінки часто зустрічається зниження активності цього прокоагулянти. У таких випадках гіпопрогромбінемія нерідко поєднується з порушенням синтезу інших коагуляційних факторів. Крім цього, при генетичних аномаліях гамма-глутамілкарбоксілази, порушення всмоктування вітаміну К і при лікуванні непрямими антикоагулянтами спостерігається порушення функціональної активності всіх залежних від вітаміну К коагуляційних факторів, в тому числі протромбіну.
Найбільші труднощі виникають при лабораторної диференціації вродженої гіпопротромбінемії і порушення білково-синтетичної функції печінки. У подібних ситуаціях необхідно особливу увагу приділити збору скарг, анамнестичних даних, а також оцінці інформації, отриманої з результатів опрелетенія трансаміназ, білірубіну, білкових фракцій, коагуляційного фактора V.
При вродженої гіпопротромбінемії корекція протромбінового пір не досягається при змішуванні 1: 1 досліджуваної плазми і плазми, з якої видалили фактор 2, але корекція відбувається з дефіцитними по коагуляційний факторів (V, VII, IX, X) і нормальної плазмами.
При виявленні спадкової гіпопротромбінемії буває корисно виконати лабораторне дослідження у кровних родичів. У разі відсутності можливості визначення генетичних поліморфізмів гена протромбіну, у членів сім`ї пацієнта, що має зазначену коагулопатії, може бути виявлено помірне зниження концентрації цього прокоагулянти, що додатково буде підтверджувати діагноз.
При рецидивуючих тромботичних порушеннях необхідно диференціювати тромбогенного діспротромбінемію G20210A з іншими тромбофіліческіе дефектами (дефіцитами антитромбіну, протеїнів С або S, аномалією Leiden).
лікування гіпопротромбінемії
У тих випадках, коли у пацієнта з гіпопротпромбінеміей відсутня геморагічний синдром, лікування не застосовують. Для лікування геморагічного синдрому слід використовувати вірусінактивовані концентрати протромбінового комплексу або АРСС - активоване концентрат факторів протромбінового комплексу по 50-100 ME / кг (FEIBA). Однак їх використання при травмах, хірургічних операціях необхідно ретельно контролювати в лабораторії гемостазу, з метою не допустити підвищення фактора II понад 50%, оскільки при такому лікуванні крім відновлення рівня протромбіну відбувається значне підвищення факторів VII, X і інших, що призводить до розвитку тромботичних порушень, тому повторно застосовувати такі концентрати для усунення гіпопротромбінемії слід не раніше, ніж через 48 год.
Крім зазначених вище концентратів, для лікування і профілактики геморагій при травмах, пологах і під час хірургічних втручань у таких пацієнтів можна використовувати свіжозамороженої плазми. Період напіввиведення фактора II досить тривалий, тому при призначенні замісної терапії слід розрізняти навантажувальну і підтримуючу дозу свіжозамороженої плазми. Здатність навантаження дозування свіжозамороженої плазми повинна бути не менше 13 мл / кг, а підтримуюча приблизно дорівнює 3-6 мл / кг і призначається кожні 24-48 ч. При такій гемотрансфузійних терапії необхідний контроль показників гемостазу з метою не допустити зниження активності фактора II менше 25% . Режим застосування і дозування СЗП у дітей не відрізняється від дорослих.
При меноррагиях і носових кровотечах ефективні транексамова або аминокапроновая кислоти в звичайних терапевтичних дозах (не можна застосовувати ці препарати разом з активованим протромбінового комплексом). У разі нещасного випадку, операції ефективні місцеві гемостатичні засоби (гемостатична губка, Тахокомб, Тісукол).
Істотних обмежень в дієті при гіпопротромбінемії зазвичай не встановлюють, однак дня попередження порушення функції печінки рекомендують не вживати алкоголь. При геморагічному синдромі, обумовленому гіпопротромбінемією, не слід застосовувати препарати, потенційно здатні знизити функцію тромбоцитів, а також гепатотоксичні.
Оскільки в арсеналі гемостатичних засобів багатьох гематологічних і реанімаційних відділень на сьогоднішній день немає жодних певних вірус інактивовані концентрати коагуляционного фактора II, для попередження розвитку вірусного ураження печінки дітей з цим захворюванням слід розглянути доцільність вакцинації проти сироваткового гепатиту.
Лікування вторинних порушень направлено на усунення причини, що викликала зниження цього прокоагулянти.
При тромбозах, обумовлених ізольованою тромбогенної діспротромбінеміей (G20210A), застосовують пролонговану призначення антикоагулянтів (в тому числі непрямої дії) або антиагрегантів, але далеко не у всіх випадках. Однак при травмах, операціях, пологах для зниження ризику розвитку тромботичних епізодів завжди слід використовувати антитромботичну терапію (наприклад, низькомолекулярні гепарини) для зниження ризику розвитку тромбозів і тромбоемболій.
прогноз
При своєчасній діагностиці і коректному лікуванні в більшості випадків аномалій синтезу протромбіну прогноз сприятливий.
Часті і становлять загрозу для життя геморагії спостерігаються у пацієнтів з концентрацією протромбіну менше 4-5% (при використанні функціональних методів його визначення).
При аномалії протромбіну G20210A можлива загибель пацієнта від різних тромботичних порушень. У вагітних з дефіцитом протромбіну описані спонтанні викидні.
