Нестероїдні протизапальні препарати

Нестероїдні протизапальні препарати - НПЗП (або ж ненаркотичні анальгетики, ННА) включають кілька груп лікарських засобів, а саме:

похідні параамінофенолу

• парацетамол

похідні піразолону

• метамізол
• феназон

Похідні саліцилової кислоти

• Ацетілсаліцілат лізину
• Ацетилсаліцилова кислота
• месалазін
• натрію саліцилат
• саліциламід

похідні піразолону

• Пропіфеназон
• фенілбутазон

Похідні антраниловой кислоти

• Ніфлумовая кислота

Похідні фенілоцтової кислоти

• диклофенак
• індометацин
• кеторолак

Похідні арілпропіоновой кислоти

• ібупрофен
• кетопрофен
• напроксен
• флурбіпрофен

Відео: Нестероїдні протизапальні препарати

оксиками

• лорноксикам
• мелоксикам
• пироксикам

Селективні інгібітори ЦОГ2

• целекоксиб
• Целебрекс

Першим синтезованим нестероїдних протизапальних препаратом стала ацетилсаліцилова кислота, створена в 1889 р Існує близько 100 ЛЗ даної групи. Пошук нових ненаркотичних анальгетиків триває. Щодня в світі їх приймають приблизно 30 млн чоловік.

За вираженості знеболюючого ефекту нестероїдні протизапальні препарати зазвичай значно поступаються наркотиків, проте вони не мають негативних якостей, властивих наркотичних засобів (не пригнічують дихальний і кашльовий центри, не викликають скорочення гладких м`язів, не викликають ейфорії, але, головне, не ведуть до наркотичної залежності) . Більшість ННА, поряд з знеболюючим, мають протизапальну та жарознижувальну властивостями. Тому застосовується розподіл ННА на групи анальгетиків-антипіретиків і нестероїдних протизапальних засобів. Такий поділ доцільно, так як фармакодинамика входять в ці групи ЛЗ різна.

Анальгетики-антипіретики

Препарати надають помірну знеболювальну дію, і в порівнянні з НПЗЗ інтенсивніше впливають на терморегуляторні процеси. Однак вони в меншій мірі пригнічують синтез простагландинів, їх застосування не настільки значно позначається на стані водно-сольового обміну і в набагато меншому ступені сприяє подразнення слизової шлунково-кишкового тракту. НПЗЗ, на відміну від анальгетиків-антипіретиків, поряд з знеболюючим ефектом роблять значний протизапальну дію. Саме це і визначає широке застосування їх в клінічній практиці.

Тому анальгетики-антипіретики застосовуються для зменшення больового синдрому, а у хворих з вираженою гіпертермією - і для зниження температури, тоді як НПЗЗ призначають переважно при болю, що виникає на тлі запалення.

Механізм дії і фармакологічні ефекти нестероїдних протизапальних препаратів

Механізм дії ННА складний. Важливе значення мають придушення активності хімічних речовин, що вивільняються з пошкоджених або залучених в запальний процес структур: перш за все ізоферментів циклооксигенази (ЦОГ), конвергірующего арахідонову кислоту в простагландини, а також браді-кініну, серотоніну, ацетилхоліну, калли-Діна, речовини Р, іонів калію і водню, що збуджують ноцицептори, що веде до виникнення больових відчуттів. Показано, що простагландини беруть участь в регуляції мікрогемодінамікі, зокрема в регуляції кровообігу у внутрішніх органах, особливо в нирках, впливаючи, таким чином, на їх функціональний стан.

Відомо про існування двох варіантів ферменту ЦОГ - ЦОГ1 і ЦОГ2. Перший з них міститься в тканинах постійно, другий - прозапальний изофермент, який активується в зоні запалення в процесі розвитку цього патологічного процесу. Індукції ЦОГ2 може сприяти накопичення ендотоксинів, митогенов і цитокінів. Фізіологічне значення ЦОГ неоднозначно. Пригнічення ННА продукції ЦОГ2 веде до придушення запального процесу і при цьому сприяє зменшенню надходження із зони запалення в мозок больовий імпульсації, тоді як придушення тими ж препаратами (перш за все ЛЗ з групи НПЗЗ) активності ЦОГ1 може призвести до порушення репаративних процесів, зокрема, в слизовій шлунка. Для зменшення побічних ефектів, пов`язаних з пригніченням ЦОГ1 були синтезовані селективні інгібітори ЦОГ2 - целекоксиб і деякі інші, що дають протизапальний ефект з мінімальним шкідливою дією на слизові ШКТ.

Слід враховувати, що ННА інгібують брадікініновую систему і інші ланки запального процесу. Зменшуються роздратування больових рецепторів. Особливе значення в механізмі розвитку основних і побічних ефектів ННА надається гальмування синтезу простагландинів. Жарознижуючий ефект ННА пояснюється зменшенням пирогенного дії простагландинів на збудливість терморегуляторного центру гипоталамического відділу проміжного мозку, а також збільшенням тепловіддачі в результаті розширення судин шкіри і посиленого потовиділення. ННА впливають також на структури таламуса, що призводить до гальмування больових імпульсів в корі мозку. На відміну від наркотичних анальгетиків (НА), вони не пригнічують здатність центральної нервової системи (ЦНС) до сумації під-порогових больових імпульсів.

Особливу увагу привертає до себе дію ННА на систему згортання та протидії згортання системи крові, їх антиагрегационное дію, так як ННА здатні збільшувати фібринолітичну активність і при цьому зменшувати в`язкість крові і покращувати мікроциркуляцію. Тому деякі ННА застосовуються для профілактики тромбоутворення. Їх не слід призначати при наявності схильності до кровотеч. Найбільшою здатністю гальмувати агрегацію тромбоцитів має ацетилсаліцилова кислота. Це її властивість може проявитися після першого прийому препарату. Фібринолітична активність ацетилсаліцилової кислоти доведена при її прийомі в дозі 60 мг 3 рази на добу. Решта НПЗЗ характеризуються оборотною антиагрегационной активністю. Неацетильований саліцилати антиагрегаційні властивостями не володіють.

Зниження вираженості болю може сприяти активація фармакологічними препаратами антиноцицептивної системи, яка під впливом больового подразника продукує енкефаліни і ендорфіни. При цьому на рівні задніх рогів спинного мозку знижується активність таких збуджуючих ноціцепціі факторів, як глутамат і речовина Р, і зменшується гострота больових відчуттів. Що виникає під впливом ННА зменшення вираженості больових відчуттів може знижувати обумовлене болем психічну напругу пацієнта і нормалізувати стан емоційної сфери.

Фармакокінетика нестероїдних протівовоспалітельнихе препаратів

Швидко всмоктуються через слизову верхніх відділів тонкої кишки. Період їх напіввиведення (Т1 / 2) варіює. До ЛЗ короткої дії (Т1 / 2 менше 12 год) відносяться похідні параамінофенолу, зокрема парацетамол, а також препарати саліцилової кислоти, німесулід, лорноксикам, індометацин, диклофенак, ібупрофен, кетопрофен, німесулід, кеторолак. Тривалий Т1 / 2 (12-20 год) мають деякі оксиками (мелоксикам, піроксикам), а також напроксен, набуметон. Для більшості ЛЗ цієї групи високий відсоток їх міцного зв`язування з білком. Біотрансформація препаратів відбувається в печінці, їх метаболіти легко проходять через гематоенцефалічний бар`єр (ГЕБ) і плацентарний бар`єр. Екскреція ННА здійснюється головним чином у формі продуктів кон`югації, а частково в незміненому вигляді, і відбувається переважно з мочой- деякі нестероїдні протизапальні препарати (диклофенак, оксиками) і продукти їх метаболізму частково виділяються з калом.

Місце ненаркотичних анальгетиків в лікуванні хвороб

ННА зазвичай надають виражене (хоча і менше, ніж наркотичні ЛЗ) противоболевое дію. Крім того, вони викликають зниження підвищеної температури, а більшість з них і протизапальний ефект. При цьому нестероїдні протизапальні препарати не мають основних недоліків, властивих наркотиків (вплив на стан психіки, пристрасть, пригнічення дихання). Тому коло показань до них досить широкий, що пояснює широке застосування ЛЗ даної групи у хворих з різними клінічними станами.

Що входять до групи ННА анальгетики-антипіретики показані при помірних болях різного походження, іноді для зниження температури. В якості основного ЛЗ вони входять в багато комбіновані препарати. З похідних параамінофенолу, що застосовуються в практиці, найбільш відомий парацетамол. Парацетамол, як менш токсичний метаболіт фенацетину, набув широкого поширення і є одним з основних лікарських засобів, показаних при легкій і помірній болю. Він поступово витісняє в таких випадках препарати ацетилсаліцилової кислоти. Парацетамол, поряд з феназоном, ацетилсаліциловою кислотою та ібупрофеном, входить в число ЛЗ з групи ННА, що продаються без рецепта в багатьох країнах.

НПЗЗ застосовують при больовому синдромі, обумовленому гострим або хронічним запальним процесом. У таких випадках вони виконують не тільки симптоматичні функції, але і є ЛЗ патогенетичного дії. У неврологічній практиці нестероїдні протизапальні препарати застосовують при лікуванні гострих, підгострих, хронічних, рецидивних больових синдромів різного походження, зокрема, при ускладненнях остеохондрозу хребта, в тому числі вторинного, стійкого корінцевого синдрому, провідною причиною якого може бути аутоімунний асептичний запальний процес, що протікає по типу епідуриту. Найбільш широко НПЗЗ використовуються при лікуванні анкілозуючого спонділоартіта (хвороба Бехтєрєва), деформуючого спондилоартрозу, періартріта плечового суглоба, міозиту, фіброміозіта, невриту, поліневриту, при головного болю напруги.

Переносимість і побічні ефекти нестероїдних протизапальних препаратів

Побічні ефекти, що викликаються ННА, дуже різні, і при недостатньо строгому підході до призначення ЛЗ або при самостійному застосуванні їх хворими можливі тяжкі побічні реакції.

З побічних ефектів ННА, особливо НПЗЗ, частіше за інших виявляються подразнюючу дію на слизову оболонку шлунку, утворення при цьому ерозій, пептичних виразок (ульцерогенна дія) і розвиток шлункових кровотеч. В основі шлунково-кишкових порушень при застосуванні ННА лежать анти-агрегантного ефект, а також системне гальмування синтезу простагландинів зі зміною при цьому кровопостачання слизової оболонки, пригніченням секреції слизу, що містить іони бікарбонату. Диспепсичні явища найбільш виражені при застосуванні похідних саліцилової, антраниловой і оцтової кислот, менш виражені при використанні похідних піразолону та арил-пропіонової кислоти-найменша вираженість диспепсичних явищ відзначається при прийомі нестероїдних протизапальних препаратів з групи оксикамов (лорноксикама, мелоксикаму, піроксикаму).

Для профілактики виразкових поразок в процесі лікування нестероїдними протизапальними препаратами слід рекомендувати пацієнтам одночасно використовувати ЛЗ з групи інгібіторів протонного насоса (омепразол) і препарат простагландину Е1 мізопростол. Крім того, останнім часом випускаються особливі форми ЛЗ: таблетки ацетилсаліцилової кислоти з кислотостійкої оболонкою, що розсмоктується в кишечнику, і Неацетильований саліцилати, що відрізняються уповільненим вивільненням ацетилсаліцилової кислоти в шлунково-кишковому тракті, що зменшує їх дратівної дії на слизову.

Підвищена кровоточивість і анемія, як наслідок кровотеч з шлунка, іноді розвиваються при прийомі великих доз практично всіх ННА. Найбільш часто подібні ускладнення спостерігаються при прийомі ацетилсаліцилової кислоти, оскільки на відміну від інших ЛЗ цієї групи вона незворотньо пригнічує агрегацію тромбоцитів. Антиагрегантну дію ацетилсаліцилової кислоти триває більше ніж 7 діб після прийому. Тому будь-які хірургічні втручання в цей період можуть ускладнитися підвищену кровоточивість тканин. Цих побічних ефектів не викликають Неацетильований саліцилати.

Порушення кровотворення іноді виникають при застосуванні метамізолу, фенилбутазона, значно рідше внаслідок застосування інших ННА (ібупрофен, індометацин, диклофенак, напроксен, піроксикам). Тривалий прийом нестероїдних протизапальних препаратів повинен проводитися під контролем за складом крові, що має особливе значення при виникненні на тлі лікування ННА вогнищ інфекції. Тривалий прийом парацетамолу вкрай рідко викликає метгемоглобінемію.

Важким ускладненням при тривалому прийомі ННА може бути ураження нирок і, як наслідок цього, вторинна артеріальна гіпертонія (АГ), одна з основних причин цереброваскулярної патології. В основі розвитку даного ускладнення лежать гальмування синтезу простагландинів, зменшення ниркового кровообігу, необоротне зниження клубочковой фільтрації, накопичення цитотоксичних метаболітів, розвиток інтерстиціального нефриту, папілярного некрозу. Однак епідеміологічні дослідження показали, що в останні роки основними ЛЗ, які зумовлюють ниркову патологію і іноді ведуть до хронічної ниркової недостатності, можуть бути комбіновані аналгезивну засоби, що включають парацетамол, рідше похідні піразолону (метамізол, феназон). Описано також випадки інтерстиціального нефриту, папілярного некрозу при тривалому використанні ацетилсаліцилової кислоти в дозі більшій.

Крім того, при парентеральному веденні похідних піразолону можливий бронхоспазм.

Все це зумовило обмеження застосування ЛЗ даної групи.

Всі нестероїдні протизапальні препарати при тривалому застосуванні здатні також викликати затримку рідини в тканинах, набряки, посилювати застійну серцеву недостатність і знижувати ефективність гіпотензивних засобів. Особливо часто затримку рідини і зменшення діурезу викликають похідні піразолону.

Розвиток гепатиту іноді спостерігається при прийомі НПЗЗ, зокрема похідних оцтової кислоти (індометацин, диклофенак) і токсичних доз парацетамолу. Протягом останніх років реєструвалися випадки ураження печінки, аж до некрозу, при передозуванні парацетамолу. Механізм цього процесу пов`язують з утворенням цитотоксичних метаболітів препарату, які не можуть бути знешкоджені при виснаженні глутатіон-вих резервів печінки, особливо у випадках хронічної інтоксикації, зокрема при інтоксикації алкоголем.

Застосування ННА як жарознижуючих засобів при гострих інфекціях, що супроводжуються високою температурою тіла, викликає пригнічення функції терморегуляторного центру гіпоталамуса, що викликає зниження активності імунної системи. В результаті наростає тривалість патологічного процесу. Це необхідно враховувати при призначенні жарознижуючих ЛЗ, зокрема ацетилсаліцилової кислоти, при лікуванні інфекційних захворювань.

При прийомі високих доз нестероїдних протизапальних препаратів, в яких проявляється виражений протизапальний ефект похідних саліцилової кислоти, можливий розвиток так званого синдрому саліцилізму. Він розвивається при концентрації саліцилатів в сироватці крові 400 мг / мл і вище. Саліцилізм проявляється порушенням кислотно-лужної рівноваги, шумом у вухах, запамороченням, зниженням слуху, Некардіогенний набряк легень, лихоманкою, а у важких випадках - нирковою недостатністю (ПН) і комою. Оскільки початкові ознаки саліцилізму не завжди легко виявляються, особливо у дітей, літніх людей, в сучасних клініках у хворих, які тривалий час приймають саліцилати у великих дозах, слід проводити контроль за концентрацією ЛЗ в крові.

Відео: Нестероїдні протизапальні препарати при артрозі

Деякі нестероїдні протизапальні препарати самі можуть викликати головний біль. Так, давно була відома «фенацітіновая» головний біль. При застосуванні індометацину головний біль провокується у 10% хворих, рідше вона спостерігається при лікуванні напроксеном, диклофенаком.

Деякі НПЗЗ, особливо індометацин, можуть зумовити такі нейротоксические прояви, як запаморочення, зниження слуху, зниження гостроти зору, сонливість, а при лікуванні ібупрофеном, кетопрофеном, флурбіпрофеном, нараксеном іноді виникають ознаки менингизма, асептичного менінгіту.

При тривалому прийомі нестероїдних протизапальних препаратів можливі:

• випадання волосся;
• гіперглікемія;
• стоматит;
• бронхоспазм;
• кон`юнктивіт;
• помутніння рогівки;
• ураження сітківки;
• болю в очниці;
• паркінсонізм;
• депресія;
• психічні розлади.

Найбільш часто ці ускладнення виникають при тривалому лікуванні індометацином.

Зміна смакових відчуттів іноді викликає ібупрофен.

алергічні реакції - свербіж, кропив`янка, ангіоневротіческмй набряк, набряк гортані, еозинофілії, вазомоторний риніт, а також схильність до бронхоспазму, іноді напади бронхіальної астми при лікуванні нестероїдними протизапальними препаратами спостерігаються відносно рідко, проте вони можливі, зокрема, при прийомі ацетилсаліцилової кислоти, індометацину, рідше при застосуванні інших лікарських засобів цієї групи. Імовірність таких алергічних реакцій на ННА вище у хворих, які страждають на множинну алергією, поліпоз носа, на бронхіальну астму. Необхідно пам`ятати при прийомі нестероїдних протизапальних препаратів про можливість перехресної алергічної реакції, тому хворим, у яких були алергічні реакції, при прийомі одного з ННА слід з обережністю застосовувати всі ЛЗ цієї групи (за винятком Неацетильований Салици-латів), особливо близькі за хімічним складом до який викликав алергічну реакцію препарату. Найбільшу небезпеку становить анафілактичний шок, розвиток якого можливо при парентеральному введенні деяких ННА, зокрема метамізолу. У деяких країнах до парентерального введення метамізолу вдаються лише при неефективності інших ННА.

При тривалому лікуванні парацетамолом у великих дозах, крім алергічних реакцій, можливі і такі рідкісні ускладнення. Це диктує необхідність при лікуванні парацетамолом обмежити дозу препарату до 4 г / сут, а курси лікування цим ЛЗ - до 5-7 днів.

При прийомі ацетилсаліцилової кислоти у випадках гіпертермії у дітей від 2 до 12 років можливий розвиток синдрому Рея-Джонсона (енцефалопатія невоспалительного характеру, гостра жирова дегенерація печінки, метаболічний ацидоз, при цьому характерні сильна блювота, виражена гіпертермія, неврологічні і психічні розлади). Синдром Рейє-Джонсона зазвичай з`являється через 5 днів після дебюту вірусної інфекції (грип, вітрянка, рідше інші інфекції). Його зв`язок із застосуванням препаратів ацетилсаліцилової кислоти не викликає сумнівів. Це призвело до перегляду ставлення до широко поширеною у багатьох країнах ацетилсаліцилової кислоти, особливо до лікування нею дітей з вірусною інфекцією. У процесі лікування синдрому Рейє-Джонсона необхідний постійний моніторинг, зокрема, контроль за станом внутрішньочерепного тиску. Останнім часом певного успіху вдається досягти, застосовуючи барбітурати, зазвичай пентобарбітал.

У разі вираженої передозування парацетамолу (токсичної дозою для дорослих є 10 г) незабаром виникають блідість покривних тканин, болю в животі, блювота. Через 12-48 год з`являються ознаки печінкової і ниркової недостатності, явища енцефалопатії, аритмія серця, можливі гострий панкреатит, кома. Тоді показаний прийом метіоніну або N-ацетилцистеїну. При алкогольному ураженні печінки ризик передозування парацетамолу зростає.

Протипоказання для нестероїдних протизапальних препаратів

• непереносимість ННА в зв`язку з підвищеною чутливістю, алергічні реакції на них або на близькі за хімічним складом ЛЗ;
• виражені порушення печінки, нирок;
• порушення кровотворення;
• загострення виразкової хвороби.

застереження

Застосування нестероїдних протизапальних препаратів хворими слід уникати при вагітності (в I триместрі), вони можуть надавати тератогенна дія. У другій половині вагітності застосування НПЗЗ не рекомендується через можливе передчасне закриття у плода артеріальної протоки і розвитком легеневої гіпертензії. Крім того, НПЗП може зумовити спонтанне продовження вагітності, а в зв`язку з анти-коагулююча дією - посилене кровотеча у жінки під час пологів. Небажано застосування НПЗЗ в період годування дитини грудьми. При крайньої необхідності слід користуватися ЛЗ з коротким Т (пропіонова похідні і похідні феніл-оцтової кислоти).

Уникнути багатьох із зазначених вище побічних ефектів ННА можна, дотримуючись таких правил:

1. курс лікування ННА повинен бути не більше 7 -10 днів поспіль;
2. надавати перевагу комбінації ЛЗ з групи ННА, що дозволяють досягати потрібного ефекту при відносно низьких дозах їх компонентів, зменшуючи, таким чином, вірогідність і вираженість пов`язаних побічних реакцій;
3. користуватися поєднанням ННА з ЛЗ, що знижують вираженість больових відчуттів з інших груп, що дозволяє посилювати дію основного анальгетика і послаблювати його можливі небажані ефекти.

взаємодія

НПЗЗ зменшують ниркову екскрецію багатьох ЛЗ:

• дігоксину;
• аміноглікозидів;
• метотрексату;
• препаратів літію.

Разом з тим вони підвищують активність непрямих антикоагулянтів, що може вести до кровотечі. Застосування тих же ЛЗ в поєднанні з основними гіпотензивними ЛЗ ускладнює контроль за артеріальним тиском (АТ). Чимала складність виникає при необхідності поєднання НПЗЗ (особливо фенилбутазона і індометацину) з діуретичними засобами, як це може вести до зниження клубочкової фільтрації аж до розвитку ПН. При одночасному застосуванні НПЗЗ і калійзберігаючихдіуретиків підвищується ризик гіперкаліємії.

При лікуванні парацетамолом слід мати на увазі - його поєднання з індукторами мікросомального окислення (фенітоїн, барбітурати, рифампіцин, фенілбутазон, циклічні антидепресанти, етанол) веде до збільшення концентрації в тканинах гідроксильованих активних метаболітів цього ЛЗ, а це може зумовити розвиток інтоксикацій при відносно невеликих передозування препарату. До того ж алкоголь збільшує гепатотоксичність нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема парацетамолу, так як ці ЛЗ впливають на систему цитохрому Р450, стимулюючи утворення його токсичних метаболітів і обмеження метаболізму ННА. Поєднання парацетамолу з етанолом може до того ж провокувати розвиток гострого панкреатиту (!).