Інгібітори хемотаксиса, лікування хворих - система фагоцитозу і хвороби, пов`язані з порушеннями її функцій

Синдром рецидивуючих інфекцій і IgE-гіперіммуноглобулінемія

Клінічний синдром, який характеризується незвичайною схильністю важким стафілококовим інфекцій, хронічними шкірними ураженнями, схожими на екзему і холодними абсцесами, вперше був описаний в 1966 р під назвою синдрому Джоба. Кілька років по тому у двох хлопчиків з хронічним дерматитом і рецидивуючими абсцесами легенів, шкіри та суглобів, викликаними головним чином стафілококами, були виявлені надзвичайно високі рівні IgE, що дозволило запідозрити взаємозв`язок між дерматитом, різко підвищеним рівнем IgE і схильністю важкої стафілококової інфекції. У багатьох (але не у всіх) хворих з різко підвищеним рівнем IgE і рецидивуючими інфекціями знижений хемотаксис нейтрофілів і моноцитів. Для них характерні рецидивуючі стафілококові інфекції, целлюіт, підшкірні і глибокі м`язові абсцеси.

Волосся хворих з синдромом IgE-гіперіммуноглобулінемія часто мають рудий колір. Разом з тим поєднання рецидивуючих стафілококових інфекцій, порушення хемотаксису фагоцитів і IgE-гіперіммуноглобулінемія зустрічається у чоловіків і жінок, дорослих і дітей з будь-яким кольором волосся. Взаємозв`язок між порушеннями хемотаксису і такими явищами, як екзема і атопічний дерматит, виражена досить слабо разом з тим ці порушення чітко пов`язані з IgE-гіперіммуноглобулінеміей і рецидивуючими інфекціями. Виразність порушень хемотаксиса нейтрофілів і моноцитів у хворих з синдромом IgE-гіперіммуноглобулінемія вельми широко варьірует- здатність нейтрофілів відповідати на хемотаксические стимули може бути дуже низькою, злегка пониженою або не змінюється. У матеріалі, взятому з осередків ураження у хворих з синдромом рецидивуючих інфекцій і IgE-гіперіммуноглобулінемія, не містяться нейтрофіли- з іншого боку, уповільнене скупчення фагоцитів може грати певну роль в патогенезі цих уражень. Зазвичай важкі бактеріальні інфекції розвиваються вже в перші місяці життя в зв`язку з розвитком пневматоцеле, особливо важко протікають захворювання легенів. У таких випадках нерідко виникає необхідність в хірургічному видаленні уражених ділянок легеневої тканини. Висловлено припущення про генетичну природу захворювання, оскільки повторні інфекції і різко підвищений рівень IgE були відзначені одночасно у кількох членів однієї сім`ї.

У сироватці хворих з синдромом IgE-гіперіммуноглобулінемія виявляються IgE-антитіла до золотистого стафілококку- більш того, IgE-антитіла до бактеріальних антигенів були вперше виявлені саме у таких хворих. Важко протікають інфекції можуть бути викликані і іншими видами мікроорганізмів. Той факт, що у хворих з вкрай підвищеним рівнем IgE розвиваються менінгіт і пневмонія, викликана Pneumocystis carinii, дає підставу припускати, що в основі захворювання лежить порушення клітинного імунітету.

Інші порушення рухової функції лейкоцитів

У хворих з синдромом нерухомих війок (Картагенера) порушена функція миготливого епітелію дихальних шляхів. Вони схильні до рецидивуючого синуситу і інфекцій нижніх дихальних шляхів, у них часто виявляється порушення хемотаксической функції нейтрофілів. Зміни хемотаксиса і функції миготливого епітелію дихальної системи можуть бути виявлені і у хворих, які не страждають синдромом Картагенера- аномалія миготливого епітелію дає підставу припускати, що в основі його активності і пересування нейтрофілів лежать загальні фізіологічні механізми. Порушення фагоцитозу і хемотаксису нейтрофілів зустрічаються у новонароджених, у яких так важко відпадав залишок пуповини і які страждали повторними важкими бактеріальними інфекціямі- аналогічні зміни були виявлені у хворого з порушенням функції прикріплення нейтрофілів (хвороба Анкора або дефіцит глікопротеїну 180).

На мембрані нейтрофілів у нього був відсутній поверхневий глікопротеїн з молекулярною масою близько 180 г. За допомогою моноклональних антитіл вдалося ідентифікувати цей глікопротеїн як рецептор для комплементарних опсокінов. Він має відношення і до процесу прилипання нейтрофілів. У його відсутність вони втрачають здатність прилипати до скла або пластику in vitro. Порушення прилипання можуть грати роль в збільшенні числа гранулоцитів в периферичної крові.

Синдром Швахмана проявляється недостатністю функції підшлункової залози і метафізарний хондродисплазія. Для хворих характерно зниження хемотаксису нейтрофілів і схильність до повторних інфекцій. Порушення хемотаксису відзначаються як у хворих, так і у їх батьків-таким чином, дисфункція нейтрофілів, подібно до інших проявів синдрому Швахмана, може успадковуватися за рецесивним типом.

Транзиторні порушення рухової функції нейтрофілів

Транзиторні порушення хемотаксису нейтрофілів зустрічаються при цілому ряді клінічних станів. Наприклад, їх рухливість зменшується у дітей, хворих на кір, проте після зникнення висипки і поліпшення клінічного стану вона нормалізується. Хемотаксис змінюється у реципієнтів трансплантатів кісткового мозку під час реакцій «трансплантат проти господаря». Його транзиторні порушення спостерігаються у хворих з генералізованими бактеріальними інфекціями. Хемотаксис знижується при вираженій білково-енергетичної недостатності, при якій діти дуже сприйнятливі до бактеріальних, грибкових і вірусних інфекцій. Така сприйнятливість пояснюється тим, що у них знижується вироблення антитіл, клітинний імунітет, рівні компонентів комплементу і здатність лейкоцитів до внутрішньоклітинного знищення бактерій і грибів.

інгібітори хемотаксиса

Порушення хемотаксису, в основі яких лежать клітинні дефекти, і порушення, викликані циркулюючими інгібіторами, проявляються однотипно, т. Е. Рецидивами важко протікають інфекцій шкіри і нижніх дихальних шляхів. Інгібітором хемотаксису цілком може служити полімерна форма IgA, оскільки циркулює інгібітор його було виявлено у деяких хворих з підвищеними рівнями цього класу імуноглобулінів. Цей імуноглобулін по відношенню до нейтрофілів IgA має цітофільним властивістю. Інші фактори, присутні в плазмі, також здатні пригнічувати хемотаксис, вони виявлені при різноманітних клінічних станах. Наприклад, у хворих з синдромом Віскотта-Олдріча підвищений рівень циркулюючих факторів, що мають лімфоцитарний походження і пригнічують хемотаксис нейтрофілів і моноцитів. У плазмі здорових осіб присутні фізіологічні інгібітори хемотаксиса. При деяких хворобах, наприклад при лімфогранулематозі, рівень цих білків може підвищуватися. Підвищенням рівнів циркулюючих інгібіторів хемотаксису можна частково пояснити і відсутність гіперчутливості уповільненої типу при таких станах, як цироз або саркоїдоз. Циркулюючі інгібітори можуть пригнічувати міграцію моноцитів до місця введення антигену при проведенні шкірних тестів, що пояснює відсутність проявів гіперчутливості уповільненої типу, незважаючи на нормальне розпізнавання антигену.

Недостатність хемотаксических факторів

Результатом відсутності потенційних хемотаксических факторів може бути порушення процесів хемотаксису. Оскільки більшість його вивчених факторів являє собою компоненти комплементу, то не дивно, що у хворих, які страждають недостатністю або порушеннями функції комплементу, порушений і хемотаксис. З цих дефектів слід зазначити відсутність компонентів СЗ і С5 і гіперкатаболізм СЗ. При порушеннях в системі комплементу часто розвиваються важкі інфекції з ураженням багатьох органів і систем, викликані інкапсульованими грампозитивними і грамнегативними бактеріями. Зниження рівня імуноглобулінів і недостатність компонентів комплементу призводять до порушень хемотаксиса в силу того, що імуноглобуліни беруть участь в утворенні біологічно активних факторів з компонентів комплементу.

Хемотаксичні компоненти С3 і С5 утворюються при активації як альтернативного, так і класичного шляху. У зв`язку з цим для хворих з недостатністю початкових компонентів комплементу (C1, С4, С2) не характерні незвично важкі або рецидивні інфекції. На противагу цьому хворі з недостатністю С5 страждають важкими хронічними інфекціями і практично не піддаються лікуванню антибактеріальними засобами. Плазма хворих з недостатністю С5 володіє нормальною опсонізірующая активністю (оскільки головним джерелом опсонізірующая активності, пов`язаної з комплементом, служить компонент С3), але практично не має хемотаксической активністю.

Лікування хворих при порушеннях процесу фагоцитозу

Зниження при ХГБ здатності фагоцитів до внутрішньоклітинного перетравлювання бактерій дозволило розробити більш досконалі методи лікування хворих з порушеннями функції фагоцитарної системи. Вони надзвичайно сприйнятливі до рецидивуючим інфекцій м`яких тканин і кісток, викликаним стафілококами, грамнегативними аеробними бактеріями і грибами. Різноманітність мікробних агентів, що викликають важкі захворювання у цієї групи хворих, дуже ускладнює проведення профілактичних заходів, тому всі зусилля необхідно спрямовувати на ідентифікацію мікроорганізму. Для досягнення лікувального ефекту антибактеріальне лікування слід починати рано, проводити інтенсивно і тривало. Абсцеси у хворих з дисфункцією фагоцитів нерідко доводиться розкривати. Сапрофітні або низьковірулентні мікроорганізми в інфекційних вогнищах у цих хворих мають настільки ж серйозне значення, що і високопатогенні види.

У тих випадках, якщо в основі порушення хемотаксису лежить будь-яке системне захворювання, в міру посиленого лікування, спрямованого на нього, часто підвищується опірність інфекціям. Наприклад, загасання екзематозних уражень шкіри супроводжує зменшення ймовірності розвитку глибоких абсцесів. Нормалізація функції фагоцитів часто збігається за часом з клінічним одужанням хворого після важкої форми екземи, травми або генералізованої інфекції.

Хронічна анемія часто ускладнює ХГБ, але гемотрансфузії пов`язані з підвищеною небезпекою, оскільки ці хворі стають носіями дуже рідкісного генотипу системи Келл. званого Ко. Гемотрансфузія практично незмінно призводить до изоиммунизации.
При загрозливих для життя інфекціях хворим з ХГБ і іншими видами порушень функції фагоцитів, які піддаються лікуванню антибактеріальними засобами, в якості допоміжної терапії можна перелити лейкоцити від здорових донорів. З теоретичної точки зору, їх вилучення можна домогтися шляхом успішного заміщення мієлоцитарна клітин-попередників при трансплантації кісткового мозку від здорових донорів, сумісних по системі HLA і в змішаній культурі лімфоцитів. Хворим ХГБ і з дефіцитом глікопротеїну 180 був пересаджений кістковий мозок.

Список літератури

недостатність мієлопероксидази

Аттапп A. J., Hong R. Disorders of the T-cell system. - In: Immunologic Disorders in Infants and Children / Eds. E. R. Stiehm. V. A. Fulginiti-2-nd-ed. - Philadelphia: W. B. Saunders, 1980, p. 286.
Tiadden J. W., Stewart W. E. (Eds). The Lymphokines. - Clifton, N. J.- Humana Press +1981.
Horowitz S. D., Hong R. The Pathogenesis and Treatment of Immunodeficiency. - Basel: S. Karger, 1977.
Moretta L. (Ed). Lymphocytes. - I Seminar. Hematol., 1984, 21- 223.
Moretta L., Fanci A. S. (Eds.). Lymphocytes. II Seminar-Hematol., 1985, 22: 1.
Ochs H. D., Wedwood E. R. J. Disorders of the B-cell system .. - In: Immunologic Disorders in Infants and Children / E. R. Stiehm 2-nd ed. - Philadelphia: W. B. Saunders, 1980, p. 239.
Oxelius V. A. Chronic infections in a family with hereditary deficiency of IgG and IgG4. - Clin. Exp. Immunol., 1974, 17:19.
Purtillo D. J. Epstein-Barr virus induced oncogenesis in immune deficient individuals. - Lancet, 1980, 1: 300.
Reinherz E. L., Geha R., Rappeport J. M. et al. Reconstitution after transplantation with T-lymphocyte depleted HLA haplotype-mismatched bone marrow for severe combined immunodeficiency. - Proc. Natl. Acad, Sci. USA, 1982, 79: 6047.
Reisner Y., Kapoor N., Kirkpatrick D. et al. Transplantation of severe combined immunodeficiency with HLA-A, B, D, Dr incompatible parental marrow cells fractionated by soybean agglutinin and sheep red blood cells. - Blood, 1983, 61: 341.
Rosen F. S., Cooper M. D., Wedgwood R. J. P. The primary immunodeficiencies (First of two partes). -N. Engl. J. Med., 1984, 311: 235.
Rosen F. S., Cooper M. D., Wedwood R. J. P. The primary immunodeficiencies (Second of two parts). N. Engl. J. Med, 1984, 311: 300.
Shannon К - М., Ammann A. J. Aquired immune deficiency syndrome in childhood. - J. Pediatr., 1985, 106: 332 ..

хемотаксис

Donabediar H., Gallin J. I. Two inhibitors of neutrophil chemotaxis are produced by hyperimmunoglobulin E-Recurrent infection syndrome mononuclear cells exposed to heat killed Staphylococci. - Infect. Immun., 1983, 40, 1030.
Gallin J. I., Quie P. G. (Eds.) Leukocyte Chemotaxis: Methods, Physiology, and Clinical Implications. New York: Raven Press, 1978.
Gallin J. I., Wright D. G., Malech H. L. et al. Disorders of chemotaxis. - Ann. Intern. Med., 1980, 92, 520.
Schopfer K., Boerlocher K., Price P. et al. Staphylococcal IgE antibodies, hyperimmunoglobulin E and staphylococcus infection. - N. Engl. J. Med., 1979, 300, 835.
Snyderman R., Pike M. C. Disorders of leukocyte chemotaxis. - Pediatr. Clin. North. Am., 1977, 24, 377.

функція фагоцитів

Babior В. М. Oxygen-dependent microbial killing by phagocytes. - N. Engl. J.
Med., 1978, 298, 659. Cohn Z. A., Morse S. I. Functional and metabolic properties of polymorphonuclear
leukocytes. I. Observations on the requirements and consequences of particle ingestion. - J. Exp. Med., I960, 111, 667. Elsback P., Weiss J. A re-evaluation of the roles of the O₂-dependent and O₂-in-dependent microbicidal systems of phagocytes. - Rev. Inf. Dis., 1983, 5, 843.
Klebanoff S. J., Clark R. A. (Eds.) The Neutrophil: Function and Clinical Disorders. Amsterdam: Elsevier / North Holland, 1978.
Root R. K., Cohen M. S. The microbicidal mechanisms of human neutrophils and eosinophils. - Rev. Inf. Dis., 1981, 3, 565.

інші аномалії

Anderson D. C, Schmalstieg F. C, Arnout M. A. et al. Abnormalities of polymorphonuclear leukocyte function associated with a hereditable deficiency of a high molecular weight surface glycoprotein (GP 138). - J. Clin. Invest., 1984, 74, 536.
Eliasson R., Mossberg В., Camner P. et al. The immobile cilia syndrome: A congenital ciliary abnormality as an etiologic factor in chronic airway infections and male sterility. - N. Engl. J. Med., 1977, 297, 1.