Роль генетичних факторів і факторів середовища в мінливості вмісту ліпідів сироватки крові у дітей з різними рівнями артеріального тиску

В. Б. Розанов, В. А. Кошечкин, А. А. Александров, Н. А. Білоконь, А. М. Олферьев, Е. Ю. Соловйова, В. І. Трубників, Е. Р. Маслова

(Сімейне дослідження)
Всесоюзний науково-дослідний центр профілактичної медицини МОЗ СРСР, ВКНЦ
АМН СРСР, Москва

Серед факторів ризику (ФР) розвитку ішемічної хвороби серця та мозкового інсульту істотне місце відводиться дісліпопротеідемію, артеріальної гіпертонії і їх поєднанню, які нерідко починають формуватися вже в дитячому та підлітковому віці. Той факт, що ці ФР мають тенденцію накопичуватися в сім`ях [7, 11, 13], спонукає до вивчення впливу сімейних факторів на рівень артеріального тиску і вміст ліпідів в сироватці крові.
Метою цього дослідження було вивчення вкладу генетичних факторів і факторів середовища в варіабельність вмісту ліпідів в сироватці крові у дітей зі зниженим, підвищеним і нормальним артеріальним тиском.
За результатами вибіркового дослідження, проведеного в 1982 р в одному з районів Москви, з 2252 школярів 10-11 років були сформовані 3 групи дітей-пробандов, у яких можна було обстежити обох батьків і сібса (брат, сестра) старше 6 років. Обстежено 105 дітей-пробандов, у яких рівень АТ ставився до нижніх 5% кривої розподілу АТ в даній популяції (1-я група) - 86 дітей-пробандов, у яких значення АТ перебували в верхніх 5% кривої розподілу (2-я група) , і випадкова вибірка в кількості 82 дітей-пробандов з нормальним АТ (3-тя група). Детальне обстеження було розпочато через 1 рік після формування вибірки і тривало близько 2 років. Всього обстежено 273 з 414 запрошених родин (1037 осіб). Відгук по всій вибірці склав 65,9%, по групах - відповідно 68,2, 63,7 і 65,6%. Середній вік дочок і синів-пробандов склав 12.7 року, батьків - 43,1 року, матерів - 40.8 року, братів - 14,8 року, сестер - 14,3 року.

АТ вимірювали ртутним сфігмоманометр 3-кратно на правій руці в положенні обстежуваного сидячи після 5-хвилинного відпочинку.
Кров для біохімічних досліджень забирали натще (через 12 год і більше після останнього прийому їжі) з ліктьової вени лівої руки за допомогою вакуум-контейнерів фірми «Becton-Dickinson» (США). Зміст в сироватці крові загального холестерину (ХС) і тригліцеридів (ТГ) визначали на автоаналізаторе АА-11 фірми «Technicon» (США). Кількість ХС ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) визначали на тому ж приладі в надосадової рідини після осадження марганець-гепариновой сумішшю ліпопротеїдів низької щільності. Стандартизація і контроль якості ліпідних досліджень проводилися відділом стандартизації біохімічних методів дослідження Всесоюзного науково-дослідного центру профілактичної медицини МОЗ СРСР.
Для статистичного порівняння середніх величин застосовували коваріантний аналіз з підгонкою за віком і масою тіла (МТ).
Ступінь подібності між батьками і дітьми за рівнями ХС, ХС ЛПВЩ і ТГ оцінювали за допомогою зважених міжкласові коефіцієнтів кореляції [9]. Зважування (поправка на відмінність в чисельності дітей в різних сім`ях) проводили з метою зменшення впливу великих сімей на загальну кореляцію. Для оцінки подібності між різностатевими сибсами обчислювали міжкласові коефіцієнти кореляції, а між сибсами однієї статі - внутріклассовие. Потім кореляції між сибсами (міжкласові і внутріклассовие) були усереднені за допомогою Z-перетворення Фішера після попередньої перевірки на значимість відмінностей з використанням критерію х2 в модифікації Пірсона - Уїлкса [1, 4].
Всі сімейні кореляції для вмісту ХС, ХС ЛПВЩ і ТГ обчислювали після стандартизації цих показників за віком. Як вікового стандарту для пробандів-синів обрали середній вік всіх пробандов-синів, для пробандів-дочок - середній вік всіх пробандов-дочок і т. Д.
Компонентне розкладання загальної фенотипова дисперсії розглянутих ознак проводили за допомогою матриць коефіцієнтів компонент на основі сімейних кореляцій [5, 6].

Дослідження рівня ліпідів в сироватці крові у пробандів з різними вихідними значеннями АТ і у їх родичів I ступеня спорідненості показало, що вміст ХС у дочок і синів - пробандов з початково зниженим АТ (1-я група) достовірно вище, ніж у пробандів з нормальним артеріальним тиском (3-тя група), і становить відповідно 177,5 і 177,2 мг / дл проти 163,3 і 164,8 мг / дл (рlt; 0,05), достовірно не відрізняючись від цього показника у пробандів з підвищеним артеріальним тиском . У дочок-пробандов з початково зниженим і підвищеним артеріальним тиском відзначається більш високий рівень ХС ЛПВЩ у порівнянні з таким у дочок-пробандов, що мають нормальний АТ, і становить відповідно 54,5 і 58,1 мг / дл проти 49,0 мг / дл ( рlt; С0,05). Достовірно вищі рівні ХС і ХС ЛПВЩ відзначаються також у сестер в 1-й групі в порівнянні з 3-ю групою (відповідно 184,6 і 57,3 мг / дл проти 162,8 і 50,7 мг / дл- рlt; с0,05). Середні значення вмісту ХС у матерів і батьків в сім`ях пробандів зі зниженим АТ, а також у пробандів з підвищеним артеріальним тиском і у їх родичів I ступеня спорідненості достовірно не перевищують такі у відповідних родичів в групі пробандов з нормальним артеріальним тиском. Не виявлено міжгрупових відмінностей в рівнях ТГ ні у пробандів, ні у їх родичів I ступеня спорідненості.
Ми провели стандартизацію досліджених показників за віком, а потім за віком і МТ одночасно, щоб виключити вплив цих змінних на міжгрупові відмінності в рівні ліпідів в сироватці крові у пробандів та їх родичів I ступеня спорідненості. Після стандартизації за віком зменшилися до статистично незначущих відмінності в рівнях ХС між пробандами 1-й і 3-ї груп. Рівень ХС у матерів в групі пробандов зі зниженим АТ після стандартизації за віком збільшився до статистично значущих відмінностей в порівнянні з цим показником у матерів з групи пробандов з нормальним АТ (відповідно 213,6 і 201,8 мг / дл- рlt; 0,05 ).
Стандартизація за віком і МТ одночасно не внесла істотних змін у виявлені міжгрупові відмінності в рівні ліпідів у пробандів та їх родичів.
Порівняльний аналіз рівнів ліпідів у пробандів з різними вихідними значеннями АТ і у їх родичів I ступеня спорідненості показав наявність накопичення більш високий вміст ХС в сім`ях пробандів зі зниженим АТ.
Стандартизовані за віком сімейні кореляції за рівнями ХС, ХС ЛПВЩ і ТГ представлені в табл. 1. Більшість кореляцій за змістом ХС значимо відрізняються від 0. В групі пробандов зі зниженим АТ сімейні кореляції досить гомогенні. Наявність достовірної зв`язку за змістом ХС у батьків свідчить про вплив загальносімейних факторів середовища поряд з генетичними на внутрішньосімейне схожість в рівнях ХС. У групах зі зниженим і нормальним АТ у дітей-пробандов більшість сімейних кореляцій також були значущими. У 2-й групі мала місце асиметрія кореляцій між батьками і дітьми в сторону більш високих значень кореляцій між матір`ю і дітьми. Відсутність зв`язку за рівнем ХС між батьками в 2-й і 3-й групах дозволяє припустити, що генетичні чинники є основними джерелами внутрісімейного подібності за змістом ХС в цих групах.

Таблиця 1
Усереднені сімейні кореляції за рівнями ХС, ХС ЛПВЩ і ТГ сироватки крові між родичами 1 ступеня споріднення в групах з різними вихідними значеннями АТ у дітей-пробандов

Примітка. Одна зірочка - рlt; 0,05, дві - рlt;: 0,01, три - рlt 0,001.

Таблиця 2
*Співвідносний внесок генетичних і середовищних компонент у фенотипічну дисперсію загального
ХС, ХС ЛПВЩ і ТГ сироватки крові (В%)

* Примітка. Внесок оцінений на підставі результатів компонентного розкладання загальної фенотипова дисперсії.

З табл. 1 видно, що майже всі кореляції між родичами I ступеня споріднення за рівнем ХС ЛПВЩ в 1-й групі, за винятком пари мати - дочка, є статистично значущими. Однак відсутність кореляційної зв`язку за рівнем ХС ЛПВЩ між батьками в цій групі свідчить про те, що генетичні чинники в основному визначають внутрішньосімейне схожість в змісті ХС ЛПВЩ в сім`ях пробандів зі зниженим АТ. У сім`ях пробандів з підвищеним артеріальним тиском (2-я група) половина кореляцій між батьками і дітьми за рівнем ХС ЛПВЩ є негативними і статистично незначущими. Достовірна позитивна зв`язок за цим показником у цій групі відзначена тільки між матерями і синами. У сім`ях пробандів з нормальним артеріальним тиском все кореляції за рівнем ХС ЛПВЩ позитивні, але слабкі. Статистично значуща зв`язок відзначається також тільки між матерями і синами. Наявність слабких позитивних кореляцій між батьками в цих групах передбачає причетність загальносімейних факторів середовища до внутрішньо сімейні подібності в змісті ХС ЛПВЩ.
Кореляції за рівнем ТГ позитивні у всіх сімейних групах. Більш високі кореляції між батьками і дітьми, ніж між матір`ю і батьком у 2-й групі, дозволяють припустити, що генетичні чинники більшою мірою, ніж загальсімейні середовищні фактори, визначають внутрішньосімейне схожість в рівнях ТГ в групі пробандов з підвищеним СД. Навпаки, в сім`ях пробандів зі зниженим і нормальним АТ кореляції за рівнем ТГ між батьками і дітьми подібні до таких між батьком і матір`ю, що свідчить про переважне вплив на внутрішньосімейне схожість в рівнях ТГ в цих групах загальносімейних факторів середовища.
Для оцінки впливу генетичних факторів і факторів середовища на міжіндивідуальні відмінності в рівні ліпідів в групах дітей-пробандов з різними вихідними значеннями АТ було зроблено компонентне розкладання загальної фенотипова дисперсії холестерину, холестерину ліпопротеїдів високої щільності та тригліцеридів. Результати цього аналізу представлені в табл. 2, з якої видно, що фенотипическое різноманітність змісту ХС у всіх групах майже в рівній мірі детерміновано генетичними і середовищні фактори, генетична детермінанта представлена адитивної компонентою. Це вказує на те, що в детермінацію рівнів ХС залучено велику кількість генів, ефект яких підсумовується, т. Е. Має місце полігенні тип успадкування. На мінливість рівня ХС в групі пробандов зі зниженим АТ (1-я група) роблять помітний вплив систематичні середовищні фактори - загальсімейні (17,4%) і фактори, що діють в одному поколінні (12%). Вплив матері позначається на рівні ХС в групі пробандов зі зниженим АТ. Частка непоясненної мінливості (внесок випадкових факторів середовища) рівня ХС найбільш значна в групі пробандов з нормальним артеріальним тиском.
Варіабельність рівнів ХС ЛПВЩ в групі пробандов зі зниженим АТ (1-я група) визначається головним чином генетичними факторами (74,8%), а в групі пробандов з підвищеним артеріальним тиском (2-я група) - материнським ефектом (83,4%) , що включає в себе генетичні та середовищні впливу, і загальносімейним середовищні фактори (12,8%). Частка генетичних і систематичних факторів середовища в мінливості рівня ХС ЛПВЩ в групі пробандов з нормальним АТ (3-тя група) становить відповідно 16,1 і 13,8%. Випадкові середовищні впливу визначають найбільшу частину фенотипической мінливості рівня ХС ЛПВЩ в цій групі (70,1%).
Варіабельність рівнів ТГ в 1-й групі на 16,3% визначається загальносімейним середовищні фактори і на 4,4% - материнським ефектом, у 2-й групі на 27,6% - генетичними факторами, на 11,5% - загальносімейним середовищні фактори , в 3-й групі на 26,3% - загальносімейним середовищні фактори. Частка непоясненної дисперсії змісту ТГ залишається досить значною і становить 79,3, 60,9 і 73,7% відповідно обстежені групам.
Таким чином, в результаті первинного скрінірующіх обстеження 2252 школярів 10-11 років і на підставі 3-кратного вимірювання артеріального тиску були сформовані 3 групи пробандов, що мають батьків і сібса (1-я група - з величиною АТ нижче 5% порогу розподілу, 2-я група - з АТ вище 95% порога розподілу і 3-тя група - випадкова вибірка з числа школярів з нормальним АТ). У сім`ях дітей-пробандов зі зниженим АТ виявлена агрегація більш високих рівнів ХС. Навпаки, в інших дослідженнях показана асоціація АГ з гіперхолестеринемією [3] і коагрегація цих ФР в сім`ях пробандів з підвищеним артеріальним тиском [10]. Природа агрегації більш високих рівнів ХС в сім`ях пробандів зі зниженим АТ неясна. Можливо, що пояснення цього феномена лежить в схожості систематичних середовищних факторів, що односпрямоване вплив тільки на рівень ліпідів в сироватці крові в цих сім`ях.
Результати компонентного розкладання фенотипической дисперсії досліджених показників свідчать про те, що в цілому рівні ХС, ХС ЛПВЩ і ТГ в сироватці крові є генетично детермінованими характеристиками з полігенним типом успадкування, що забезпечує поліморфізм індивідуальних реакцій на середовищні впливу.
Оцінки внеску генетичних факторів і факторів середовища в мінливість вмісту ліпідів в сироватці крові, отримані в нашому дослідженні випадкової вибірки сімей з нормальним артеріальним тиском у дітей-пробандов, найбільш схожі з такими Honolulu Heart Study [12]. Блізнецовие і сімейні дослідження з дітьми більш старшого віку [2, 8] представляють вищі оцінки генетичної компоненти в мінливості вмісту ліпідів в порівнянні з справжнім дослідженням.
Значний внесок генетичних факторів у варіабельність рівнів ХС і ХС ЛПВЩ у дітей зі зниженим і підвищеним артеріальним тиском (з урахуванням материнського ефекту) і, отже, менша схильність їх систематичним середовищним впливам можуть свідчити про прогностичної надійності цих показників у дітей з артеріальною гіпо- і гіпертонією.
Виявлений в цьому дослідженні помітний внесок систематичних (в основному загальносімейних) факторів середовища в мінливість рівнів ліпідів у сироватці крові обґрунтовує необхідність застосування сімейних підходів в профілактиці серцево-судинних захворювань. З результатів компонентного генетичного аналізу в порядку робочої гіпотези можна відзначити, що превентивні зусилля потрібно сконцентрувати на зміну рівня ХС у дітей зі зниженим АТ і на зміну рівнів ХС ЛПВЩ і ТГ у дітей з підвищеним артеріальним тиском, в меншій мірі - на зміну змісту ХС у дітей з підвищеним артеріальним тиском і змісту ХС ЛПВЩ у дітей зі зниженим АТ.
Наше та інші дослідження [8, 12] показують, що навіть після прийняття до уваги вкладу генетичних і систематичних факторів середовища досить значна частка мінливості рівнів ліпідів залишається непоясненим (випадкові середовищні впливу). Подальші дослідження необхідно спрямувати на конкретизацію систематичних середовищних факторів, що діють однонаправленно на рівень ліпідів в сироватці крові в сім`ях дітей і підлітків з підвищеним, зниженим і нормальним АТ з метою зменшення частки випадкової середовищної компоненти в їх варіабельності.

ЛІТЕРАТУРА
1. Рінділіс В. М., Финогенова С. А., Животов-ський Л. А. II Проблеми генетичної псіхофізіологіі.- М., 1978.- С. 196-221.
2. Кошечкин В. А. // Підсумки науки і техніки. Сер. Генетика людини.- М., 1980.- Т. 5.- С. 85-122.
3. Ликов А. Ф., Ахметелі М. А., Жуковський Г. С, Тубол І. Б. II Бюл. Всесоюз. кардіоло. науч. центра.- 1983.- № 1.- С. 48-51.
4. Ростовцев В. Н. Генетика і діагноз.- Мінськ, 1986.
5. Трубников В. І., Гінділіс В. М. // Генетіка.- 1981.- № 6.- С. 1107-1115.
6. Трубников В. І., Агєєв С. В., Рінді-лисиць В. М. II Там же.- № 11.- С. 2034- 2043.
7. Clark W. R., Schrott Н. G., Burns Т. L. et al. // Amer. J. Epidem.- 1986.- Vol. 123.- P. 67-80.
8. Friedlander У., Kark J. D., Stein Y. // Hum. Hered.- 1986.- Vol. 36.- P. 146- 153.
9. Friedlander Y., Bucher K. D., Namboodi-ri К. K. et al. // Amer. J. Epidem.- 1987.- Vol. 126.- P. 268-279.
10. International Collaborative Study on Juvenile Hypertension / Eds. E. Torok, M. Csukas.- Budapest, 1987.
11. Namboodiri К. K., Green P. P., Kaplan E. B. et al. // Amer. J. Epidem.- 1984.- Vol. 119.- P. 975-996.
12. Rao D. C, Morton N. E., Gulbrandsen C. L. et al. // Ann. hum. Genet.- 1979.- Vol. 42.- P. 467-477.
13. Williams P. Т., Karlin S., Farquhar J. W. // Amer. J. Epidem.- 1987.- Vol. 126.- P. 1126-1140.

THE ROLE OF GENETIC AND ENVIRONMENTAL FACTORS IN BLOOD LIPID CONTENT VARIABILITY IN CHILDREN WITH DIFFERENT LEVELS OF ARTERIAL PRESSURE (A FAMILIAL STUDY). V. B. Rozanov, V. A. Koshechkin, A. A. Alexandrov, N. A. Belo-kon, A. M. Olferyev, E. Yu. Solouyova, V. /. Trubnikov, E. R. Maslova
Summary. Blood lipid and lipoprotein concentrations were measured in proband children with different levels of arterial pressure and in their relatives in the populational familial study. Based on intrafamilial correlations the component analysis of the phenotypic dispersion of total cholesterol, high density lipoprotein cholesterol and triglyceride concentrations was performed. Qualitative and quantitative differences were shown to exist in genetic and environmental determinants of lipids and lipoproteins in the families of probands with low, high and normal levels of arterial pressure.