Препарати вітаміну d - лікарські засоби, що впливають на обмін кальцію і фосфору

Відео: Корисні властивості картоплі! Лікування картоплею!

препарати вітаміну D і його метаболітів
Вітамін D в даний час розглядають як гормон і в літературі утвердився термін &ldquo-Вітамін D-ендокринна система&rdquo-. Підставою для цього є відоме подібність в дії метаболітів вітаміну D та інших стероїдних гормонів, наявність специфічних рецепторів, причому не тільки в ядрах &ldquo-класичних&rdquo- клітин-мішеней (ентероцита, остеобласти, клітини епітелію дистальних канальців нирок), а й більш, ніж в 30 інших тканинах, де вітамін D-гормон бере участь в регуляції секреції гормонів (наприклад, в паращитовидних і підшлунковій залозах), виробленні цитокінів макрофагами і Т-лімфоцитами, проліферації і диференціювання клітин.

Фармакокінетика і фармакодинаміка

Вітамін D утворюється в шкірі з 7 дегідрохолестеріна під впливом ультрафіолетового опромінення і надходить з їжею, яка містить холекальциферол (вітамін D3) і ергокальциферол (вітамін D2). Обидві речовини близькі за структурою, відрізняючись наявністю у ергокальциферолу подвійного зв`язку в 22-23 положеннях і додаткової метальними групою (рис. 2).
Вітамін D є прогормоном, з якого в печінці і в нирках утворюються активні метаболіти, що мають специфічний фармакодинамічний профіль (рис. 3). Активність 1альфа-гідроксилази нирок підвищується при збільшенні рівнів параттормона, естрогенів, пролактину, гормону росту і при гіпокальціємії і гипофосфатемии. У нирках утворюється також метаболіт з гидроксилами в 24-м і 25-м положеннях (24,25 (OH) 2-D3, не показаний на малюнку) а активність 24-гідроксилази зростає при підвищенні рівнів кальцію і фосфору в крові.
Вітамін D3 всмоктується в кишечнику трохи краще вітаміну D2. Для всмоктування необхідна жовч (дезоксихолева кислота) і порушення функції печінки впливає на всмоктування вітаміну D. У плазмі вітамін D і його метаболіти зв`язуються з транспортним білком (вітамін D-зв`язуючий протеїн) - альфа-глобулін з високим аффинитетом до 25- (OH) - D3 і 24,25 (OH) 2-Dз і меншим до холекальциферолу і l, 25- (OH) 2-D3.
Кальціфедіол (25- (OH) -D3) є основною формою вітаміну D в циркуляції, так як період його напіввиведення, приблизно 19-23 дня, причому при хронічній нирковій недостатності він збільшується до 42 днів. Стаціонарна концентрація знаходиться в діапазоні 15-50 нг / мл, хоча зниження менше 20 нг / мл може збільшити рівень паратгормону і стимулювати метаболізм кісткової тканини.

Мал. 2. Освіта вітамінів D2 і D3 з відповідних провитаминов.

Мал. 3. Перетворення вітаміну D3 (холекальциферол) в вітамін D-гормон (1,25 (OH) 2-D3).

Приблизно такий же період полуелімінаціі у 24,25 (OH) 2-D3. Кальцитриол (l, 25- (OH) 2-D3) має період напіввиведення з плазми 3-5 днів і 40% введеної дози виводиться за 10 днів. Головний шлях екскреції вітаміну D - жовч, лише незначна частина визначається в сечі. Як вітамін D, так і його метаболіти підлягають ентеропеченочной рециркуляції.
В даний час доведено існування специфічних рецепторів для кальцитріолу (l, 25- (OH) 2-D3), обговорюється питання про наявність рецепторів для кальціфедіола 24,25 (OH) 2-D3). Молекулярний механізм дії кальцитріолу схожий з таким стероїдних гормонів і рецептор належить структурно до того ж суперсімейство. Першим етапом дії є зв`язок з цитозольним рецептором в клітці-мішені і утворюється комплекс проникає в ядро і взаємодіє з ДНК, впливаючи на транскрипцію і експресію генів. існує також &ldquo-негеномний&rdquo- ефект вітаміну D-гормону, зокрема реалізований в кишечнику. Тут є внеядерние мембранні рецептори, активація яких викликає відкриття потенціал залежних кальцієвих каналів і полегшує транспорт кальцію через щіткова облямівку. Цей ефект, на відміну від &ldquo-геномного&rdquo-, який вимагає годинник і добу для своєї реалізації, розвивається за лічені хвилини (так звана &ldquo-транскальтахія&rdquo-).

Відео: Кисневий напій і енергетичний коктейль - лікування синдрому хронічної втоми, симптоми СХУ

Вітамін D (кальцитріол) є позитивним регулятором гомеостазу кальцію, паралельно впливає також на метаболізм фосфору. Виділяють три основних ефекту вітаміну D:

1. Полегшення всмоктування кальцію в тонкому кишечнику. Воно відбувається за рахунок індукції синтезу кальбіндіна (один з малих Са-зв`язуючих протеїнів). Припускають також участь механізму ендоцитозу і везикулярного транспорту. Певну роль відіграє і оперативний &ldquo-негеномний&rdquo- механізм транспорту кальцію. За рахунок кишкового транспорту, тобто надходження екзогенного кальцію і створення оптимальної концентрації кальцію плазми, що надходить в кісткову тканину, вітамін D сприяє мінералізації.
2. Вплив на кісткову тканину. Фізіологічні дози вітаміну D мобілізують кальцій з кістки, а великі викликають надмірну процес ремоделювання кістки. Вітамін D надає як пряме, так і непряме вплив на клітини кістки, які беруть участь в процесі ремоделювання. Основним клітинним елементом кісткової тканини, що містить рецептори кальцитріолу, є остеобласти. Кальцитріол анаболізму, сприяє утворенню &ldquo-нематріксних&rdquo- протеїно в кістковій тканині, включаючи остеокальцин, остеопонтін, а також цитокінів і факторів росту (інтерлейкіни 1, 6, 11, простагландин Е2, інсуліноподібний фактор росту, трансформуючий фактор росту), вдруге підсилюють резорбцію кістки за рахунок стимуляції остеобластів. Остеокласти не містять рецепторів кальцитріолу, але він сприяє залученню ("рекрутування") Попередників остеокластів і їх диференціювання (рис. 4).

Рис, 4. Фармакодинаміка вітаміну D-гормону.
3. Зменшення ниркової екскреції кальцію. Цей ефект вітаміну D незалежний для кальцію і фосфору і пов`язаний зі збільшенням реабсорбції в проксимальних канальцях.
Кальцитриол має і інші ефекти, зокрема він впливає на дозрівання і диференціювання мононуклеарних клітин і впливає на продукцію цитокінів, впливає на імунну систему, інгібуєпроліферацію і сприяє диференціювання злоякісних клітин, пригнічує проліферацію епідермісу і сприяє диференціювання. 
Показано, що вплив кальцитріолу на кальцієвий гомеостаз і на клітинну диференціювання диссоциировано, що спонукає шукати з`єднання, перспективні дня онкології, дерматології (лікування псоріазу). Досліджують також можливі ефекти на функцію скелетних м`язів, мозковій тканині.

Є відмінності в ефектах кальцитріолу, кальціфедіола і 24,25 (QH) 2-D3. Так, кальцитріол активніше за інших метаболітів по всмоктуванню кальцію в кишечнику, стимуляції резорбції кісткової тканини. Кальціфедіол (25-OH-D3) активніше, ніж кальцитріол в нирках і, можливо, він є основним метаболітом, що регулює вхід кальцію в клітину і впливає на скоротність м`язів. Є дані про те, що 24,25 (OH) 2-D3 здатний стимулювати остеогенез.
Резюмуючи характеристику впливу основних регуляторів фосфорнокальціевого обміну можна відзначити, що &ldquo-класичні&rdquo- ефекти вітаміну D і його активного метаболіту l, 25 ~ (OH) 2-D3 (рис.5) полягають в посилення абсорбції кальцію і фосфору, мобілізації кальцію з кісток (такий же ефект має і паратгормон) і стимуляції реабсорбції кальцію в нирках (як і паратгормон). Це підвищує концентрацію кальцію і фосфору до рівня, що підтримує мінералізацію кісток.

Мал. 5. Регуляція рівня кальцію і ефекти вітаміну D і паратгормона.
Продукція вітаміну D визначається потребою в кальції. Зниження кальцію плазми викликає секрецію паратгормону (в клітинах паращитовидних залоз є рецептори для кальцію, пов`язані з G-білками і &ldquo-запускають&rdquo- кальцій в клітку). Паратгормон крім інших ефектів стимулює утворення l, 25- (OH) 2-D3, а кальцитріол, в свою чергу викликає власні ефекти, які сприяють зменшенню вироблення паратгормона. Таким чином, регуляція рівня кальцію йде на основі механізму зворотного зв`язку, причому реакція паратгормону розвивається через хвилини, а для розвитку ефектів, опосередкованих вітамін D- ендокринною системою (D-гормоном) потрібні години і дні. Результатом діяльності Д-ендокринної системи є утилізація екзогенного, а не ендогенного кальцію для потреб м`яких тканин (зокрема, м`язової системи).

Дані про препаратах вітаміну D і його метаболітів і їх порівняльна характеристика представлені в таблицях 4-6 (див. Додаток).

При тривалому застосуванні, наприклад при лікуванні остеопорозу, рекомендована добова доза кальцитріолу становить 0,5 мкг в два прийоми. При обмеженні дози кальцію до 600 мг дозу метаболіти можна збільшити до 0,6-1 мкг. Альфакальцидол призначають в дозі 0,75-1 мкг на добу. При проведенні курсової терапії метаболітами вітаміну D необхідний контроль рівня кальцію в сироватці кожні 3 місяці.
Якщо рівень кальцію вище 2,6 мМ / л (10,5 мг%) застосування препарату призупиняють до нормалізації концентрації, потім прийом відновлюють у дозі 0,25 мкг на добу з поступовим (за місяць) підвищенням до початкової.
На базі структури вітаміну D2 створений дігідротахістерол (DHT), який є продуктом відновлення вітаміну D2 і іноді його позначають як DHT2.
Дігідротахістерол в 450 разів менш активний, ніж вітамін D по Антирахітичний дії, але у високих дозах значно активніше за мобілізації мінералів кістки, що обґрунтовує його застосування при гіпопаратіреодізме.
Метаболізується до 25-OH-DHT (активна форма в кишечнику і в кістки). Активний після нефректомії, так як відсутня необхідність 1 гидроксилирования в нирках. Кільце А повернуто таким чином (див. Малюнок зі структурою), що гідроксил виявляється в тому ж положенні, що і у кальцитріолу, тобто може взаємодіяти з його рецепторами.

Показання до застосування

1. рахіт. Препарати вітаміну D та його метаболітів призначають при лікуванні різних варіантів рахіту, зокрема при таких станах, як нутрітивного рахіт, що виникає при недостатній інсоляції або дефіциті харчового вітаміну D. Відомо, що потреба в вітаміні Д у дітей і дорослих становить 400 ОД * на добу (при вагітності та лактації потреба в вітаміні Д підвищується). Звичайна профілактична доза становить 400 ОД. Лікувальна добова доза ОД прирівнюється до 0,025 мкг вітаміну, тобто в 1 мг міститься 40000 ОД. 1000 ОД нормалізує рівень кальцію і фосфору в плазмі приблизно через 10 днів і рентгенологічно лікувальний ефект помітний приблизно через 3 тижні. Часто для прискорення лікувального дії прописують 3000-4000 ОД на добу.

* Кальцитонин людини утворюється з пропептида, що складається з 135 амінокислот з м.в. 15000. Після трансляції та протеолізу попередника утворюється зрілий пептид з 37 амінокислот (calcitonin gene related peptide або кальцігенін), він імітує ефекти кальцитоніну у деяких видів, але може викликати у інших ефект, подібний паратгормону і діє на інші рецептори. Рецептори кальцитоніну представлені в ЦНС і йому приписують властивості нейротрансмітера.

Для профілактики рахіту препарати вітаміну D призначають вже з 28-32 тижнів вагітності курсом тривалістю 6-8 тижнів і добової дози 400-500 ОД (крім літніх місяців). Одним з оптимальних препаратів для профілактики рахіту при вагітності є Са-Нікомед, оскільки містить найефективнішу Резорбується сіль кальцію (карбонат кальцію) і безпечний за механізмом дії - неактивний метаболіт вітаміну D. Застосування даного препарату в добовому дозуванні 2 таб. повністю компенсує потребу вагітної і плода в кальції і вітаміні D. Чи виправдане застосування полівітамінних препаратів типу "гендевит", Що містять в 1 драже 250 ОД ергокальциферолу. Подібна вітаминопрофілактика проводиться також в період лактації.
Для профілактики рахіту у дітей застосовують препарати жиру печінки ("риб`ячий жир"). Призначають з 3-4 тижневого віку. При застосуванні препарату з активністю 100 ОД в 1 мл починають прийом з 5 крапель 2 рази в день.
Збільшуючи дозу 2 місяців до 0,5 чайної ложки 2 рази на день-з 3-4 місяців призначають по 1 чайній ложці 2 рази на день після їди. "лікувальні дози" призначаються дітям залежно від тяжкості захворювання. Ергокальциферол призначають в добових дозах 2000-5000 ОД і курсових 200000-400000 ОД. Добова доза кальціфедіола становить 10 мкг, кальцитріолу 1 мкг (на 2 прийоми), оксідевіга 1,5-4 шсг.  
При метаболічному рахіті та остеомаляції відзначаються аномалії в синтезі або реакції на кальцитріол. При гіпофосфатемічному вітамін D- резистентном рахіті (Х-хромосомні порушення) рівень кальцитріолу нормальний, але він повинен бути вище, щоб компенсувати наявне зниження рівня фосфору (фосфат-діабет). У хворих відзначають рахітоподібних деформації кінцівок, зниження зростання. Гипофосфатемия пов`язана з порушенням канальцевої реабсорбції фосфатів у нирках, ниркова екскреція кальцію знижується. Рівень паратгормону і 25-ОН-D3 в межах норми. Хворих лікують великими дозами вітаміну D (вітамін D3 в дозі 2000 од / кг, кальцитріол 0,02-0,05 мкг / кг, кальціфедіол 20 мкг / кг) в поєднанні з неорганічними фосфатами або гліцерофосфатом кальцію (0,5-1 г в добу), але і в цьому випадку рівень кальцитріолу може бути нижчим за очікуваний. Відомі також такі форми, як вроджений гіпофосфатемічний рахіт з гіперкальціурією і аутосомний домінантний гіпофосфатемічний рахіт.   

Вітамін D-залежний рахіт I типу - аутосомное рецесивне захворювання з дефектом перетворення 25-QH-D3 в кальцитріол. При вимірюванні концентрацій зазначених метаболітів вітаміну D виявляють нормальний рівень 25-OH-D3 і знижений кальцитріолу. Відзначається стійка і виражена гіпокальціємія при нормальному рівні фосфору в крові. Захворювання проявляється в перші місяці життя підвищеною збудливістю, тремором, рахітичних деформаціями. Лікують це захворювання фізіологічними дозами кальцитріолу. Призначають також глюконат кальцію, оксидевит (0,5-4 мкг), вітамінні препарати груп А, С і В.  

Вроджена 1,25 гидроксивитамина D-резистентність або вітамін D-залежний рахіт типу II - аутосомное рецесивне захворювання, що виявляється гипокальциемией, остеомаляцією і рахіт і повної алопецією (облисінням). При цьому відбувається мутація і утворюються рецептори кальцитріолу з дефектним зв`язуванням гормону або порушенням зв`язування комплексу гормон-рецептор з ДНК. Призначають вітамін D і кальцитріол в високих дозах, але хворі діти не часто реагують на них, тому застосовують препарати кальцію для парентерального введення.

Ниркова остеодистрофія (нирковий рахіт) асоційований з хронічною нирковою недостатністю і пов`язаний з порушенням утворення кальцитріолу. Затримка фосфатів знижує рівень кальцію і викликає вторинний гиперпаратиреоидизм.  

гіпопаратиреоїдизм. Це розлад проявляється гипокальциемией і гіперфосфатемією. Краще застосовувати дегідротахістерола, так як він діє швидше, коротше і ефективніше, ніж вітамін D на кісткову мобілізацію, але використовують також кальцитріол і вітамін D.
Остеопороз. Для профілактики остеопорозу успішно застосовуються препарати кальцію карбонату і холекальциферола: кальцію-D3-Нікодмед (Nycomed Pharma), Ідеос (Innotech International), Вітрум кальціум з вітаміном D (Unipharm). Призначення препаратів вітаміну D і його метаболітів для профілактики і лікування остеопорозу засноване на їх здатності: 1) пригнічувати кісткову резорбцію (посилення всмоктування в шлунково-кишковому тракті і придушення проліферації паратиреоїдних клітин), 2) покращувати якість кістки (придушення перфорації трабекулярних пластинок, посилення репарації кісток, синтезу кісткового матриксу, факторів росту) і 3) наявності інших істотних при цьому захворюванні ефектів, зокрема збільшення м`язової сили, рухливості суглобів, нервово-м`язової провідності.
Кальцитриол (0,6-0,8 мкг / добу) при постменопаузальному остеопорозі збільшує мінеральну щільність кістки (МПК), знижує частоту переломів хребта і інтенсивність болю в хребті. Поєднання кальцитріолу і кальцію ефективно при глюкокортикоїдної остеопорозі. Є дані, що альфакальцідол краще переноситься, ніж кальцитріол, зокрема має менше побічних ефектів (гіперкальціємія, пшеркальціурія).
Рекомендовані дозування при остеопорозі: Холекальциферол: в / м 200000 ME 2 рази на місяць х 3 місяці (Віт. Fe3 Б.О.Н.), всередину: Альфакальцидол: 1 (0,07-20) мкг на добу в 1-2 прийому, Кальцитриол: 0,5 (0,25-1) мкг на добу в 2-3 прийоми.   
Побічні ефекти і взаємодія з іншими лікарськими засобами
Відомі такі побічні ефекти препаратів вітаміну D і його метаболітів:

1. Гіперкальціємія і гіперкальціурія, рідше гиперфосфатемия. Ризик кальциноза м`яких тканин, нефрокальциноза, нефроуролітіаз.
2. Шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, анорексія, сухість слизової рота, дискомфорт в епігастрії, запірний рідко і оборотно відзначаються збільшення рівнів ферментів печінки (аланінамінотрансфераза - AJIT, аспартату-мінотрансфераза - ACT), ліпопротеїдів високої щільності.
3. ЦНС: слабкість, апатія, втомлюваність, запаморочення, сонливість.
4. ССС: тахікардія.
5. Шкірний висип, свербіж.
6. Інші побічні ефекти: спрага, зневоднення, ризик інфекції сечовивідних шляхів.

Вважають, що основна небезпека застосування препаратів вітаміну D пов`язана з високою активністю при вузькому &ldquo-терапевтичному вікні&rdquo-. Не рекомендується приймати препарати вітаміну D разом з його метаболітами. Можливо взаємодія препаратів вітаміну D з іншими лікарськими засобами, зокрема з серцевими глікозидами (ризик аритмії), тіазидами (ризик гіперкальціємії), лікарськими засобами індукторами мікросомальної окислювальної системи печінки, наприклад з фенобарбіталом, фенітоїном (необхідність збільшення дози), антацидами та проносними (зміна біодоступності і елімінації).