Бісфосфонати - лікарські засоби, що впливають на обмін кальцію і фосфору

Усталена назва фармакологічної групи &ldquo-бісфосфонати&rdquo- походить від родового хімічного назви речовин з бісфосфонатной зв`язком, тобто тих хто має зв`язок типу Р-С-Р. При додаванні до розчинів і суспензій фосфату кальцію бісфосфонати уповільнюють утворення і розчинення кристалів гідроксиапатиту.
Клінічне застосування бісфосфонатів засноване на здатності пригнічувати резорбцію кістки. Препарат першого покоління етідронат був синтезований ще в 1897 році і використовувався в промисловості до впровадження в медицину. Поряд з антірезорбтівним впливом на кісткову тканину етідронат має виражену здатність пригнічувати мінералізацію, що може вести до остеомаляції. У препаратів другого і третього поколінь останній ефект мінімальний.

Фармакокінетика і фармакодинаміка

Особливостями фармакокінетики бісфосфонатів є:

1. Хімічна інертність, незначний метаболізм.
2. Низька біодоступність (1-10%).
3. Всмоктування препаратів погіршують їжа, з`єднання заліза.
4. Концентрація в кістковій тканині (від 20 до 80% введеного БІСФОСФОНАТІВ).
5. Ризик внутрішньосудинної агрегації і зв`язування кальцію (гостра гіпокальціємія!) При внутрішньовенному введенні. Внутрішньовенно вводити повільно і в розведеному вигляді.
6. Період полуелімінаціі в плазмі 0,5-2. години (високий нирковий кліренс). У кістки плато концентрації досягається після тривалого курсового введення. Період напіввиведення в кістки від 3-12 місяців до 10 років

Механізм дії бісфосфонатів має фізико-хімічний і метаболічний компоненти. Як і пірофосфат бісфосфонати зменшують утворення, затримують агрегацію і уповільнюють розчинення кристалів фосфату кальцію, що пов`язано з високим аффинитетом до фосфату кальцію.
Метаболічну дію бісфосфонатів є головною причиною пригнічення резорбції кісткової тканини (рис. 6). Механізм цього ефекту пов`язаний з инкорпорацией бісфосфонатів в матрикс і поглинанням остеокластами під час резорбції. Є дані про те, що бісфосфонати можуть посилювати секрецію інгібітора залучення остеокластів, впливаючи на активність остеобластів. У сукупності ці ефекти призводять до придушення Резорбується здатності остеокластів. Наслідками антірезорбтівного дії є зменшення резорбції кістки, збільшення вироблення кальцитріолу, збільшення всмоктування кальцію в шлунково-кишковому тракті, поліпшення балансу кальцію. У відповідь на зменшення резорбції вдруге знижується і формація кісткової тканини. Таким чином, в кінцевому рахунку відбувається зниження метаболізму кісткової тканини, зменшення ремоделирующих простору і збільшення кальцієвого балансу з можливим тимчасовим збільшенням щільності кістки. В індивідуальній "кісткової багатоклітинній одиниці" знижується глибина зони резорбції, знижуються втрати кісткової маси і пов`язані з цим переломи.
Фармакотерапевтичних ефект зводиться до досить швидкому й ефективному зниженню рівня кальцію в плазмі при гіперкальціємії. При тривалому курсовому застосуванні бісфосфонати припиняють втрату кісткової маси при різних формах остеопорозу, збільшують щільність маси кісткової тканини і, можливо, зменшують частоту переломів, будучи важливим доповненням до наявних засобів лікування остеопорозу.

препарати бісфосфонатів

Препарати бісфосфонатів, зареєстровані в Росії, представлені в таблиці 7 (див. Додаток).

Мал. 6. Механізм дії бісфосфонатів.

застосування

Основні показання до застосування препаратів бісфосфонатів, зареєстрованих в Росії, представлені в таблиці 8 (див. Додаток). Як видно з таблиці, в число показань включені різні форми остеопорозу, хвороба Paget і гіперкальціємія при онкологічних захворюваннях і остеолитических метастазах.
При хвороби Paget є поодинокі або множинні фокуси порушення ремоделювання. В осередках представлено безліч аномальних багатоядерних остеокластів і порушена картина костеобразования з потовщенням і неправильної мікроархітектури кісткової тканини. Вторинні симптоми при цьому захворюванні (глухота, компресія спинного мозку, больовий синдром) пов`язані зі змінами структури кісток. 
Бісфосфонати (а також кальцитонін) знижують підвищений рівень маркерів метаболізму кістки (лужна фосфатаза плазми і оксипролін сечі). Найбільш яскравим проявом терапевтичного ефекту є зменшення больового синдрому. При застосуванні етідроната стандартна початкова доза становить 5 мг / кг в один прийом курсом не довше 6 місяців, що може дати тривалу ремісію. При поверненні симптомів додатковий курс може бути також ефективний. Слід враховувати, що збільшення дози етідроната (10-20 мг / кг в день) пов`язане з ризиком остеомаляції. Показано високу ефективність поєднань бісфосфонатів і кальцитоніну.       
При остеопорозі прийом бісфосфонатів призводить до помірного збільшення кісткової маси хребта і захисту від компресійних переломів. Етідронат зазвичай призначають циклами по 2 тижні кожні 3 місяці протягом 3 років. Така схема призначення дозволяє імітувати природний процес ремоделювання і попередити деминерализацию при тривалому постійному призначення.

Побічні ефекти

Основні побічні дії окремих препаратів групи бісфосфонатів представлені в табл. 8 (див. Додаток).
При внутрішньовенному веденні етідронат, клодронат, памідронат розводять в 250-500 мл ізотонічного розчину і вводять крапельно повільно. При прийомі алендронату у 0,1% хворих розвиваються стравоходу побічні ефекти (дисфагія, запалення, біль). Клодронат може викликати помірні диспепсичні явища і відомі випадки підвищення чутливості до нього у хворих з аспириновой астмою. У високих дозах (більше 800 мг) і при тривалому лікуванні може викликати остеомаляцію, збільшує рівень фосфору плазми. Памідронат при в / в веденні в дозі 180 мг може викликати транзиторне зниження мінералізації. При прийомі всередину може викликати дозозалежне ураження слизової. Дуже рідко відзначаються офтальмологічні ускладнення (склерит, кон`юнктивіт і т.п.).