Морфологічні особливості розвитку атеросклерозу - атеросклероз і шляхи його профілактики
Як уже зазначалося, атеросклерозом уражаються артерії великого і середнього калібру. Причому та чи інша артерія уражається тотально, а окремими ділянками. Більш того, є «улюблені» місця артерій, які в першу чергу залучаються до процесу. Це наочно показано на рис. 4.
Детальне вивчення причин поразки саме цих ділянок артерій показало, що в них найбільш сильно діють на артеріальну стінку (в першу чергу на її ендотеліальний покрив) гемодинамічні фактори крові. Сюди відносяться підвищений кров`яний тиск, удар пульсової хвилі і турбулентність потоку крові. Ці фактори проявляють свою дію особливо в тих ділянках артерій, де є зігнутість, біфуркація (роздвоєння судини на дві гілки), відгалуження, звуження і здавлювання артерії ззовні. Іншими словами, ураження в першу чергу починаються там, де можна очікувати пошкодження спочатку гликокаликса - надендотеліального шару, що захищає ендотелій, а потім і самого ендотелію. У цьому відносини дуже показові досліди, в яких тваринам, схильним до розвитку експериментального атеросклерозу, вводили внутрішньовенно синю фарбу Еванса, що є своєрідним маркером підвищеної проникності артеріальної стінки. Ця фарба в крові зв`язується альбуміном і в вигляді білкового комплексу инфильтрирует і забарвлює в синій колір ділянки артерій, де в першу чергу діють гемодинамічні фактори і утворюються атеросклеротичні ураження. У зв`язку з цим стали говорити, що атеросклероз вражає «сині зони» і щадить «білі», тобто неокрашіваемие фарбою зони артерій.
У осіб з підвищеним кров`яним тиском атеросклероз розвивається швидше, а його найбільш часте клінічне прояв - ішемічна хвороба серця-спостерігається в 3-4 рази частіше, ніж у осіб з нормальним кров`яним тиском: Показово також і те, що легенева артерія (через неї проходить венозна кров з правого шлуночка серця в легені) в нормі ніколи не уражається атеросклерозом, але при захворюванні, іменованому легеневою гіпертензією, коли тиск в цій посудині підвищено, вона уражається атеросклерозом і його прояви нічим не відрізняються від таких у інших артеріях. Примітний і наступний факт. Відня ніколи не уражаються атеросклерозом, а кров`яний тиск у венозній системі нижче, ніж в артеріальній. Коли операційним шляхом замінювали уражені ділянки артерій венозними трансплантантами, останні з часом піддавалися атеросклеротичного ураження.
Мал. 4. Артерії, найбільш часто вражаються атеросклерозом
Іншим важливим гемодинамічним фактором є так зване напруга зсуву. Відомо, наприклад, що в річках наноси і опади утворюються на внутрішній стороні вигинів і розгалужень, тоді як «промоїни» і ерозії - на зовнішній стороні. Аналогічно цьому висока напруга зсуву, що прагне змістити (пошкодити) гликокаликс, ендотелій і інтиму при русі крові, найбільш сильно проявляється на зовнішній стороні вигинів і розгалужень артерій. Саме там в першу чергу і починається утворення атеросклеротичних уражень. Добре відомо, що атеросклерозом особливо часто і важко уражаються коронарні артерії серця, що призводить до розвитку коронарної (ішемічної) хвороби серця я нерідко до інфаркту міокарда. Коронарні артерії відрізняються від артерій інших органів насамперед тим, що в силу анатомічних особливостей вони мають багато вигинів (змієподібну форму) і відгалужень. Крім того, скорочення серця викликають толчкообразние зміщення артерій, внаслідок нього посилюється ефект напруги зсуву на ендотелій і інтиму, що приводить до утворення мікророзривів в цих шарах коронарних артерій.
Однак було б неправильним вважати, що пошкодження різних верств артеріальної стінки є єдиним і обов`язковим умовою розвитку атеросклерозу.
Відео: Профілактика судинних захворювань головного мозку
Атеросклероз - складний процес, що складається з декількох стадій.
Послідовність розвитку атеросклерозу.
Розвиток липопротеидной і ліпідної інфільтрації інтими - ранній, але обов`язковою стадії атеросклеротичного процесу - може відбуватися і без попереднього осередкового пошкодження ендотелію. Надалі ми докладно розповімо, як це відбувається.
Залежно від проявів, які спостерігаються неозброєним оком атеросклеротичні ураження ділять на три типи: 1) ліпідні плями- 2) атеросклеротичні бляшки і 3) ускладнені ураження. Серед більшості морфологів панує точка зору, що розвиток атеросклерозу протікає за схемою: ліпідні плями - атеросклеротичні бляшки - ускладнені ураження (виразки, кальциноз, тромбоз).
В даний час неможливо виділити «Доліпідна» стадію атеросклерозу, яка виявляється розпушення і зникненням захисного полисахаридного шару ендотеліального покриву - гликокаликса, розширенням межендотеліальних клітинних просторів, активацією ендоцитозу (збільшення кількості кавеол і везикул) в ендотеліальних клітинах. Всі ці зміни в структурі ендотеліального покриву, що свідчать про порушення його проникності, супроводжуються набуханням і набряком інтими. Створюється враження, що внутрішня оболонка артерій «готується» до вступу в неї великої кількості плазмових ліпопротеїдів.
Чи містяться ліпопротеїди в нормальних (неуражених атеросклерозом) артеріях людини? Проведені дослідження показують, що в інтимі нормальної аорти людини мається на розрахунку на обсяг така ж концентрація ліпопротеїдів низької щільності, як і в плазмі крові. У той же час концентрація інших високомолекулярних білкових з`єднань (альбуміну, фібриногену, ліпопротеїдів високої щільності та ін.) В інтимі значно нижче, ніж в плазмі. Це свідчить про високій спорідненості ліпопротеїдів низької щільності до інтимі і про здатність останньої «затримувати» (пов`язувати) ці ліпопротеїди. Відзначимо, що більше 95% всіх ліпопротеїдів артеріальної стінки міститься саме в інтимі.
Здатністю безпосередньо пов`язувати в інтимі ліпопротеїди низької щільності мають спеціальні з`єднання глікозаміноглікани.
Відео: 03.09.15 - Н.Г. Байкуловой - «Як зустріти старість« несповна розуму »? Продукція «ТРОЯНД»
Що відбувається в інтимі в початкових стадіях розвитку атеросклерозу
Трансформація інтімацітов в пінисті клітини. У нормі внутрішня оболонка артерій -інтіма - являє собою дуже тонкий шар: у кролика, наприклад, вона тонше цигаркового паперу, у людини її товщина близько 1 мм.
Уже в Доліпідна стадії розвитку атеросклерозу спостерігається набухання інтими, вираженість якого зростає в міру проникнення в субендотеліальне простір все більшої кількості плазмових ліпопротеїдів. Набрякла інтиму складається з довгастих гладком`язових клітин, які отримали назву інтімацітов.
Інтімаціти володіють вражаючою багатогранної здатністю: вони дуже рухливі і можуть мігрувати з одного шару інтими в інший, здатні захоплювати і катаболізіровать ліпопротеїди низької щільності, накопичувати в надзвичайно високих концентраціях ліпіди (головним чином ефіри холестерину), синтезувати колаген, еластин і основна речовина судинної стінки - глікозаміноглікани. У свій час вважали, що інтімаціти - це мігрували з медії в інтиму гладеньких м`язів. Однак є підстави вважати, що родоначальниками принаймні частини інтімацітов можуть бути моноцити крові, які проникли з кров`яного русла в субендотеліальне простір. Як би там не було, і ті і інші клітини, проникаючи в інтиму, морфологічно стають схожими один на одного (як тільки в них починають накопичуватися ліпіди).
Накопичення ліпідів в інтімацітах тісно пов`язане зі здатністю цих клітин захоплювати частки лілопротеідов низької щільності шляхом неспецифічного (нерегульованого) ендоцитозу. «Полонені» таким шляхом частки переміщаються всередині клітини в своєрідні клітинні освіти - лізосоми, де відбувається розщеплення основних компонентів ліпопротеїдних частинок - білка, тригліцеридів і ефірів холестерину. Зауважимо, що активність різних ферментів в лізосомах надзвичайно велика. Вона спрямована на те, щоб розщепити будь-яке складне речовина, що потрапила в клітку ззовні. Це в повній мірі відноситься і до ліпопротеїдів. Однак, якщо в клітину надходять дуже великі кількості ліпопротеїдів (як це має місце при розвитку атеросклерозу), то може виникнути відносна недостатність лізосомного ферменту (гідролази ефірів холестерину, що розщеплює ефіри холестерину). В такому випадку в клітці стануть накопичуватися ефіри холестерину, причому в значних кількостях. Ліпідні вакуолі, що містять ефіри холестерину, починають займати все більшу і більшу частину цитоплазми, відсуваючи ядро до периферії клітини. Під мікроскопом цитоплазма таких клітин виглядає як піна. З цієї причини ці змінилися клітини стали називати пінистими. За ними збереглося й іншу назву - «ліпідні макрофаги». Цим свого часу хотіли підкреслити, що накопичення ліпідів відбувається шляхом їх захоплення ззовні (зараз ми знаємо, що шляхом захоплення ліпопротеїдів).
Трансформація інтімацітов в пінисті клітини - характерна ознака що розвивається атеросклеротичного процесу.
Що станеться, якщо лізосоми інтімацітов частково або повністю «впораються» з ращепленіем ефірів холестерину? У цьому випадку частина утворився вільного холестерину буде використана на відновлення мембран клітин (він є їх обов`язковим компонентом), а основна маса холестерину переміститься в інші клітинні освіти, іменовані узагальненим терміном «ендоплазматичнийретикулум». Відзначимо, що транспорт холестерину і його ефірів всередині клітини здійснюється за допомогою спеціальних білків - стеріновий переносників.
В ЕПР, на відміну від лізосом, відбувається протилежний процес - синтез ефірів холестерину. Таким чином, гідроліз і синтез ефірів холестерину протікають в різних місцях клітини, іншими словами, ці процеси в клітці просторово розмежовані.
Може виникнути законне питання - чому клітина одночасно і розщеплює і синтезує ефіри холестерину?
Питання це носить загальний, а не приватний характер. Будь-яка клітина, щоб захистити себе від надійшли в неї чужорідних «прибульців» (в тому числі високомолекулярних), виробила в процесі еволюції здатність розщеплювати такого роду речовини на більш прості. Разом з тим клітина виробила також здатність синтезувати з продуктів розщеплення таких речовин необхідні для неї складні сполуки (включаючи широкий набір білків).
Щодо нашого випадку - гідролізу і синтезу ефірів холестерину - необхідно додати наступне. Інтімаціт, використавши частину вільного холестерину на відновлення своєї мембрани, намагається, позбутися його надлишку шляхом повторного перетворення в ефір. Біологічний сенс такого перетворення, полягає в тому, що вільний холестерин, якщо він накопичується в клітці, є для неї токсичною речовиною. Одна з причин токсичності пояснюється наступним. У нормі вільний холестерин, входячи в мембрану клітини, грає важливу роль в підтримці фізичного стану мембрани. Якщо в клітці виявився надлишок вільного холестерину, то входження додаткових кількостей останнього в мембрану клітини знизить її рідинні, що різко позначиться на проникності мембрани і всієї метаболічної активності клітини. Для підтримання рідинного стану мембрани клітина збільшує синтез жирних кислот і з їх допомогою естеріфіціруется надлишок холестерину. Ефіри холестерину, на відміну від вільного стерину, не включаються до фосфоліпідний двуслой мембрани і, таким чином, можуть розглядатися як «рятувальна» для клітини форма надлишкового холестерину. В ЕПР клітини є спеціальний фермент синтезу ефірів холестерину.
При розвитку атеросклерозу швидкість ресинтезу ефірів холестерину в стінці артерій зростає в кілька разів. При цьому заново синтезовані ефіри холестерину за складом входять до них жирних кислот відрізняються від ефірів холестерину, що надійшли в артеріальну стінку з плазми крові.
Таким чином, накопичення ефірів холестерину в інтімаціте може відбуватися як в результаті відносної недостатності гідролази ефірів холестерину про лізосомне апараті клітини, так і в результаті збільшеної активності синтетази ефірів холестерину в ЕПР. Швидше за все при непрекрашающемся вступі до інтиму багатих холестерином ліпопротеїдних частинок накопичення ефірів холестерину обумовлено і тією в інший причиною. Великий фахівець в області фізіології і біохімії лізосом лауреат Нобелівської прении де Дюв приписує першої причини патогенетичну роль і розглядає атеросклероз як хвороба накопичення ефірів холестерину в лізосомне апараті і в клітці в цілому.
Іноді в пінистих клітинах інтими можна виявити кристали вільного холестерину, що свідчить про одночасне накопичення в клітині ефірів холестерину (вакуолі) і вільного стерину. Відзначимо, що інтімаціти, як, втім, і всі інші клітини артеріальної стінки, не містять ферментів, здатних каталізувати розщеплення або окислення вільного холестерину.
Проліферація інтімацітов. Як тільки ефірообразующая здатність інтімаціта вичерпує себе повністю, на арену виступає інший варіант усунення надлишку вільного холестерину - розподіл (проліферація) клітини. У процесі проліферації інтімацітов вільний холестерин використовується на побудову мембран знову утворюються клітин. Проліферація інтімацітов, отже, може розглядатися як ще одна пристосувальна реакція інтими, спрямована на усунення надлишку вільного холестерину.
Проліферація інтімацітов в поверхневих і глибоких шарах інтими є другим характерним морфологічним ознакою розвитку атеросклерозу.
Деякі фахівці в області атеросклерозу схильні розглядати проліферацію інтімацітов як первинний і провідний чинник у патогенезі атеросклерозу, не пов`язаний з накопиченням ліпідів. Так, американський дослідник бенд висунув гучну свого часу моноклональних гіпотезу патогенезу атеросклерозу. Відповідно до цієї гіпотези клітини атеросклеротичної бляшки утворюються з однієї мутований гладком`язової клітини подібно клітинам доброякісної пухлини. Автор робить припущення, що під впливом мутагенів (вуглеводні тютюнового диму, віруси та ін.) Частина гладком`язових клітин піддається мутаційному зміни, яке характеризується як «подпороговое неопластичне стан». В такому стані клітини можуть існувати роками. Потім під впливом промоторних факторів, до яких автор відносить гіпертензію і гиперхолестеринемию, одна найбільш чутлива клітина починає ділитися з більшою швидкістю, ніж сусідні клітини, і цей поділ веде в кінцевому рахунку до утворення атеросклеротичної бляшки з моноклональним набором клітин. Дані Бендіта, що стосуються моноклонального характеру атеросклеротичних бляшок людини, були підтверджені іншими дослідниками. Однак при експериментальному атеросклерозі у свиней клітинний набір бляшок виявився поліклональним. Віддаючи належне моноклональной гіпотезі проліферації інтімацітов (але не патогенезу атеросклерозу в цілому, як робить автор гіпотези), слід зазначити, що проліферація цих клітин, по крайней мере в дослідах in vitro (у пробірці), може бути стимульована додаванням гіперліпідеміческімі сироватки, ліпопротеїдів низької щільності , інсуліну і нарешті фактора, що міститься в кров`яних пластинках (тромбоцитах). Для цього не потрібно, щоб клітини перебували в неопластичної стані. Далі, треба зауважити, навряд чи є підстави зіставляти атеросклеротичної бляшки з доброякісною пухлиною. Поняття «доброякісна пухлина» збірне. Воно включає біологічно різні категорії новоутворень: ангіому шкіри, аденому молочної залози, нейріному і ін. Виникнення жодної з них не пов`язують з вірусами або канцерогенами. Нам здається, що моноклональна гіпотеза підтверджує тільки те, що проліферації піддаються найбільш чутливі до високих концентрацій вільного холестерину клітини, є наслідком накопичення холестерину в клітці, але не навпаки.
