Відпочинок і регенерація бета-клітин - можливості метаболічного контролю

Частина 3.

Майбутнє метаболічного контролю: «відпочинок» та регенерація бета-клітин

вступ
Malcolm Nattrass (Birmingham, UK)
Директор відділення діабету і ендокринології в Університетському Госпіталі р Бірмінгем.
Діабет 2 типу характеризується складними і взаємодіючими патофизиологическими змінами, що впливають на секрецію, дію інсуліну і метаболізм глюкози- неухильним зниженням функції бета-клітин, прогресуванням клінічних симптомів захворювання і тісним зв`язком з іншими патологічними станами, такими як атеросклероз, ожиріння, будучи однією з основних причин захворюваності і смертності в світі.
Хоча в даний час з`явилася велика кількість нових інсулінів та систем для введення інсуліну, нових пероральних препаратів, і це дає небачені переваги в порівнянні з тим, що ми мали кілька років тому, проте, перед нами попереду довгий шлях в боротьбі з цим захворюванням . Боротьбу з діабетом можна порівняти з битвою Геракла з гідрою, коли замість відтятою голови відразу виростала нова, зводячи нанівець його старання. В майбутньому терапія діабету 2 типу повинна включати вплив на всі аспекти патофізіології цього захворювання. У майбутній сесії ми заглянемо в можливе майбутнє терапії діабету 2 типу, приділивши особливу увагу двом різним, але багатообіцяючим напрямками фармакологічних досліджень. Зокрема, довгий час інсулінорезистентність була метою великої кількості досліджень, що привело до створення нових препаратів, які обіцяють більш глобальне вирішення цієї проблеми, а не тільки контроль глікемії. Нові препарати, що відкривають калієві канали, можуть уповільнити виснаження бета-клітин, модулюючи профіль секреції інсуліну, і, як результат, компенсувати погіршення функції бета-клітин. Крім того, у нас з`явилася велика надія на аналоги GLP-1, які може бути, зможуть повернути назад прогресуюче виснаження бета-клітин шляхом стимуляції регенерації острівців підшлункової залози.

Відновлення секреції інсуліну за допомогою забезпечення «відпочинку» бета-клітин

Richard Сагг (Bagsvaerd, Denmark)
Директор дослідницької групи в штаб-квартирі компанії Ново Нордіск.
При цукровому діабеті 2 типу дефект функції підшлункової залози характеризується втратою першої фази інсулінової секреції у відповідь на секреторні стимули, і це, мабуть, є найбільш значущою характеристикою секреторною дисфункції підшлункової залози, до якої також відноситься порушення пульсової секреції інсуліну. Порушення першої фази інсулінової секреції призводить до недостатнього придушення продукції глюкози печінкою, що тягне за собою підвищення рівня глікемії в цілому, що в свою чергу збільшує секреторну навантаження на бета-клітини, викликаючи згодом гиперинсулинемию. Роль гіперінсулінемії в патогенезі захворювання залишається спірною. Чи є вона наслідком підвищеної периферичної інсулінорезистентності або первинної причиною, що викликає порушення регуляції периферичної чутливості до інсуліну, або вірні обидва механізму. В обох випадках, поступове посилення периферичної інсулінорезистентності відбувається одночасно з первинними змінами в підшлунковій залозі, які за принципом зворотного зв`язку посилюють робоче навантаження бета-клітин, що призводить до подальшого посилення гіперінсулінемії. В результаті формується «порочне коло» змін, кульмінацією яких через деякий час стає виснаження функції бета-клітин і маніфестація діабету. Застосування препаратів, які знижують робоче навантаження бета-клітин і, таким чином, знижують рівень гіперінсулінемії, може надати хороший терапевтичний ефект в результаті переривання «порочного кола» розвитку і прогресування діабету 2 типу. Вже протягом більш ніж 20 років добре відомо, що препарати, які відкривають калієві канали (ОКК), можуть поліпшити профіль секреції інсуліну у пацієнтів з діабетом 2 типу. Передбачається, що цей ефект опосередковується через відкриття АТФ-чутливих калієвих каналів і подальшої гиперполяризацией мембрани бета-клітин, що забезпечує бета-клітини «відпочинок» в результаті зниження секреції інсуліну. Застосування неселективних препаратів, які відкривають калієві канали (напр., Діазоксиду), для лікування або профілактики діабету 2 типу досі обмежена в клінічній практиці, через властивих їм побічних ефектів, не пов`язаних з придушенням інсулінової секреції. Виходячи з цього, нашою компанією був синтезований новий препарат, NN414, який призначається для селективного впливу тільки на калієві канали бета-клітин підшлункової залози. На черзі проведення більш специфічних досліджень щодо впливу цього препарату на «відпочинок» бета-клітин і, відповідно, на патогенез і прогресування діабету 2 типу.

LP-1 і його роль в регенерації

Michael Nauck (Bad Lauterberg, Germany)
Директор спеціалізованого госпіталю для хворих на діабет і іншими ендокринними захворюваннями
Глюкагон-подібний пептид-1 (GLP-1) - гормон, що виробляється слизової кишечника (інкретіна) з багатостороннім і значним антидіабетичною дією. До його ефектів належать: а) глюко-залежний інсулінотропний ефект, б) глюкагоностатіческое дію, в) зниження апетиту / виникнення почуття насичення, що призводить до зниження обсягу споживаної їжі і зменшення маси тіла, г) уповільнення процесу спустошення шлунка і д) стимуляція зростання острівців підшлункової залози, їх диференціації та регенерації. Таким чином, цей гормон може справити позитивний вплив на величезне різноманіття факторів, що обумовлюють фенотип діабету 2 типу, а також потенційно здатний попереджати і звертати назад такі довгострокові наслідки ЦД 2 типу як прогресуюче зниження функції бета-клітин. При терапії пацієнтів з діабетом 2 типу препаратом GLP-1 також було продемонстровано широкий профіль безпеки препарату, на відміну від часто вживаних похіднихсульфонілсечовини, застосування GLP-1 не супроводжується значним ризиком розвитку гіпоглікемії. При введенні нативного кишкового гормону в організм людини, внутрішньовенно або підшкірно, відбувається його протеолітичний розпад з досить швидким виведенням з циркуляції, перешкоджаючи його використання в терапії діабету. Тому велися розробки по синтезу стійких до деградації аналогів цього гормону. NN2211 є довготривалим похідним ацілірованная GLP-1 з фармакокінетичними параметрами, що забезпечують можливість введення цього препарату один раз в день. Exendin-4 є пептидом з 50% гомологічних до GLP-1, в даний час також перебуває в розробці. Інші препарати, в меншій мірі вивчені, теж знаходяться на стадії розробок. З огляду на сьогоднішній етап розвитку, можна вважати, що через 3 5 років нові препарати на основі інкретинів вже будуть впроваджені в клінічну практику. Лідируючий в цьому напрямку препарат NN2211 ймовірно навіть зможе призупинити прогресування цукрового діабету 2 типу, забезпечуючи не лише нормалізацію рівня глікемії, але і контролюючи масу тіла і відновлюючи запаси інсуліну і масу бета-клітин без ризику розвитку гіпоглікемічних станів.