Тиментин
Тиментин (Timentin)
Загальна характеристика:
Основні фізико-хімічні характеристики: Білий або жовтуватого кольору порошок;
склад 1 флакон містить тикарцилін (у формі натрієвої солі) 1,5 г або 3 г;
клавулановоїкислоти (у формі калію клавуланату) 100 мг або 200 мг.
Форма випуску лікарського засобу. Ліофілізований порошок для приготування розчину для ін`єкцій.
Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування.
Код АТС J01C R03.
дія ліків.
Фармакодинаміка. Тикарцилін - напівсинтетичний антибіотик з групи пеніцилінів з широким спектром антибактеріальної активності проти багатьох грампозитивних і грамнегативних аеробних і анаеробних мікроорганізмів. Тикарцилін чутливий до бета-лактамази та зазнає розпаду під її впливом, тому спектр активності тикарцилін не включає мікроорганізми, що синтезують цей фермент. Клавуланова кислота має бета-лактамну структуру, подібну структурі пеніцилінів, та має властивості інактивувати бета-лактамазні ферменти. Окремо, клавулановая кислота активну стосуються важливих, з клінічної точки зору, плазмідних бета-лактамаз, які часто є відповідальними за виникнення перехресної резистентності до антибіотиків. Присутність клавуланової кислоти у складі препарату захищає тикарцилін від розкладання під дією ферментів бета-лактамаз і розширює спектр антибактеріальної дії тикарцилін, включаючи до нього багато мікроорганізмів, в цілому резистентних до тикарцилін.
Тиментин має бактерицидну дію проти широкого спектра мікроорганізмів, включаючи:
грамнегативні:
| ; | види Acinetobacter (які продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | Branhamella catarrhalis (які продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | види Citrobacter, в тому числі C freundii, C diversus, C amalonaticus (які продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | види Enterobacter (хоча велика частина штамів видів Enterobacter in vitro є стійкими); |
| ; | Escherichia coli (що продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | Hemophilus influenzae (які продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | види Klebsiella, включаючи K pneumoniae (що продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | Morganella morganii (бувший Proteus morganii) (що продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | Neisseria gonorrhoeae (які продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | Neisseria meningitidis * (які продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | Proteus mirabilis (які продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | Proteus vulgaris (які продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | Providencia rettgery (колишні Proteus rettgeri) (які продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | Providencia stuartii (які продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | Pseudomonas aeruginosa, (які продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | види Pseudomonas, включаючи P maltophilia (що продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | види Salmonella (які продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | види Serratia, включаючи S.marcescens (які продукують і не продукують бета-лактамазу). |
грампозитивні:
| Staphylococcus aureus (які продукують і не продукують бета-лактамазу); | |
| ; | Staphylococcus epidermidis (коагулазо-негативні Staphylococci) (які продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | Staphylococcus saprophyticus; |
| ; | Streptococcus agalactiae * (група В); |
| ; | Streptococcus bovis *; |
| ; | Streptococcus faecalis * (Enterococcus); |
| ; | Streptococcus pneumoniae * (Dipplococcus Pneumoniae); |
| ; | Streptococcus pyogenes * (Група А, бета-гемолітичний); |
| ; | Viridans, група Streptococci. |
анаероби:
| ; | види бактероїдів, включаючи групу В. Fragilis (B. Fragilis, B. Vulgatus) (які продукують і не продукують бета-лактамазу), Non-B. Fragilis (beta-Melaninogenicus) (які продукують і не продукують бета-лактамазу), B. Thetaiotaomicron, B. ovatus, B. distasonis, (що продукують і не продукують бета-лактамазу); |
| ; | види Clostridium, в тому числі C.perfringens, C.difficile, C.sporogenes, C.ramosum C.bifermentans * -. |
| ; | види Eubacterium; |
| ; | види Fusobacterium, в тому числі F nucleatum F necrophorum *; |
| ; | види Peptococcus *; |
| ; | види Peptostreptococcus; |
| ; | види Veillonella. |
* Це штами, що ні продукують бета-лактамазу, і, відповідно, вони чутливі до одного тикарцилін. Деякі штами, які продукують бета-лактамазу, також чутливі до одного тикарцилін.
У дослідженнях, проведених в умовах in vitro, показаний синергізм між Тиментином, гентаміцином, тобраміцином або амікацином проти полірезистентних штамів Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокінетика.
Концентрація Тиментину в сироватці дорослих після 30 хвилинної інфузії
| ДОЗА | 0 | 15 хвилин. | 30 хвилин. | 1 годину. | 1,5 год. | 3, 5 год. | 5, 5 год. |
| - Сироваткові рівні тикарцилін (мкг / мл) | |||||||
| 3.1 г | 324 | 223 | 176 | 131 | 90 | 27 | 6 |
| 293-388 | 184-293 | 135-235 | 102-195 | 65-119 | 19-37 | 5-7 | |
| 3.2 г | 336 | 214 | 186 | 122 | 78 | 29 | 10 |
| 301-386 | 180-258 | 160-218 | 108-136 | 33-113 | 19-44 | 5-15 | |
| - Сироваткові рівні клавуланової кислоти (мкг / мл) | |||||||
| 3, 1 г | 8, 0 | 4, 6 | 2, 6 | 1, 8 | 1, 2 | 0, 3 | 0 |
| 5, 3-10, 3 | 3, 0-7, 6 | 1, 8-3, 4 | 1, 6-2, 2 | 0, 8-1, 6 | 0, 2-0,3 | ||
| 3,2 г | 11, 7 - 21,0 | 6, 4 - 10,0 | 3, 5 - 6, 3 | 1, 9 - 4, 0 | 1, 3 - 3, 4 | 0, 2 - 0, 8 | |
Середня площа під кривими концентрація-час тикарцилін становила 485 мкг / мл год. для Тиментину в дозі 3.2 р Відповідні площі під кривими концентрація-час для клавуланової кислоти представляють 15.6 мкг / мл.
Середній період напіввиведення тикарцилін і клавуланової кислоти після введення 3,2 г Тиментину у здорових волонтерів стає 64 хвилини.
Після введення разової дози Тиментину здоровим волонтерам з нормальною функцією нирок приблизно 60 - 70% тикарцилін і приблизно 35 - 45% клавуланової кислоти екскретується в незмінному стані з сечею протягом перших годин. Через два години після внутрішньовенної ін`єкції 3,2 г Тиментину концентрація тикарцилін в сечі звичайно перевищує 1 500мкг / мл. Після введення Тиментину в дозі 3,2 г відповідна концентрація клавуланової кислоти в сечі звичайно перевищує 70 мкг / мл. Через 4 - 6 годин після ін`єкції препарату в цій дозі концентрація в сечі тикарцилін і клавуланової кислоти звичайно зменшується відповідно до 190 мкг / мл і 2 мкг / мл.
При одночасному введенні з пробенецидом сироваткові концентрації тикарцилін трохи вище і зберігаються дольше- однак пробенецид не впливає на рівень в сироватці клавуланової кислоти.
При парентеральному введенні тикарцилін виявляється в тканинах та інтерстиціальній рідині.
Зв`язування з білками: жоден з компонентів Тиментину з білками міцно НЕ связивается- зв`язується приблизно 50% тикарцилін і приблизно 25% клавуланової кислоти.
Доведено, що тикарцилін потрапляє в жовч, плевральну рідину і спинномозкову рідину при запаленні оболонок мозку. Результати експериментальних досліджень, виконаних на тваринах з введенням клавуланової кислоти, дозволили передбачити, що клавуланова кислота, так само як тикарцилін, добре розподіляється в тканинах організму. Дози Тиментину слід визначити індивідуально тільки хворим з тяжкою нирковою недостатністю.
Тикарцилін може бути видалений з організму хворого діалізом: фактична кількість залежить від тривалості та типу діалізу.
Показання для використання.
Лікування інфекцій, спричинених чутливими штамами прописаних мікроорганізмів при вказаних нижче станах:
| ; | інфекції дихальних шляхів, обумовлених продукують бета-лактамазу штамами Staphylococcus aureus, Hemophilus influenzae * і видами Klebsiella *; |
| ; | абдомінальні інфекції, викликані продукують бета-лактамазу штамами Escherichia coli, Klebsiella pneunoniae і групою Bacteroides fragilis *; |
| ; | інфекції кісток і суглобів, обумовлених продукують бета-лактамазу штамами Staphylococcus aureus; |
| ; | інфекції сечовивідних шляхів (ускладнені та не ускладнені), спричинені продукують бета-лактамазу штамами E coli, видами Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa *, Serratia marcescens і Staphylococcus aureus *; |
| ; | гінекологічні інфекції, ендометрит, спричинений продукують бета-лактамазу штамами B melaninogenicus *, видами Enterobacter (в тому числі E cloacae *), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae *, Staphylococcus aureus і Staphylococcus epidermis; |
| ; | інфекції шкіри і м`яких тканин, обумовлених продукують бета-лактамазу штамами Staphylococcus aureus, види Klebsiella * і E coli *; |
| ; | септицемія, включаючи бактеріямію, викликану продукують бета-лактамазу штамами Klebsiella *, Escherichia coli *, Staphylococcus aureus * і Pseudomonas aeruginosa * (і іншими видами Pseudomonas); |
| * Ефективність цих мікроорганізмів в системах органів вивчена менш ніж для 10 інфекцій. |
Спосіб використання і дози. Дозувальний режим залежить від віку, маси тіла та функції нирок у пацієнтів, а також від ступеня тяжкості інфекції і чутливості патогенного мікроорганізму.
Дози / кількість зазначаються у показниках кількості тикарцилін.
Дорослі та діти, маса тіла яких більше 40 кг:
| ; | Звичайна добова доза: | 3 - 5 г вводять кожні 6 - 8 годин. |
| ; | Максимальна рекомендована кратність введення: | 3 г кожні 4 години або 5 г кожні 6 годин. |
Ниркова недостатність:
Після початкової ударної дози в 3 г наступні дози розраховують залежно від швидкості кліренсу креатиніну та вказаного нижче типу діалізу:
| ; | кліренс креатиніну gt; 60 мл / хв. | 3 г кожні 4 години або 5 г кожні 6 год |
| ; | Кліренс креатиніну 30 - 60 мл / хв. | 2 г кожні 4 години або 3 г кожні 6 год |
| ; | Кліренс креатиніну 10 - 30 мл / хв. | 2 г кожні 8 годин або 3 г кожні 12 год |
| ; | кліренс креатиніну lt; 10 мл / хв. | 1 г кожні 4 години в / м або 2 г кожні 12 год або 3 г кожні 24 години |
| ; | кліренс креатиніну lt; 10 мл / хв. (В комплексі з дисфункцією печінки) | 1 г кожні 12 год в / м або 2 г кожні 24 години |
| ; | Пацієнт на діалізі | Як при кліренсі креатиніну lt; 10 мл / хв. |
| ; | Пацієнт на гемодіалізі | Як при кліренсі креатиніну lt; 10 мл / хв. і додатково 3 г після кожного діалізу. |
печінкова недостатність
Для рекомендацій щодо режиму дозування досвід недостатній.
Діти з масою тіла до 40 кг
| ; | Звичайна добова доза: | 75 мг / кг кожні 8 годин. |
| ; | Максимальна рекомендована кратність введення | 75 мг / кг кожні 6 годин. |
Недоношені діти:
| ; | Масою тіла менше 2 кг | 75 мг / кг кожні 12 годин. |
| ; | Масою тіла менше 2 кг | 75 мг / кг кожні 8 годин. |
Ниркова недостатність:
Дози встановлюють індивідуально, так само як у дорослих. Наприклад, після початкової ударної дози 75 мг / кг наступні дози повинні бути розраховані на основі зазначених нижче кліренсу креатиніну і типу діалізу.
| gt; 30 мл / хв. | 75 мг / кг кожні 8 годин. | |
| 10-30 мл / хв. | 37.5 мг / кг кожні 8 годин. | |
| lt; 10 мл / хв. | 37.5 мг / кг кожні 12 годин. |
Недоношені діти:
Рекомендації немає.
Хворі похилого віку
Дози такі ж, як у дорослих.
спосіб використання
Тиментин випускається у формі сухого порошку в стерильних флаконах для розчинення. Методи розчинення детально описані нижче.
Тиментин в дозах 1,6 г і 3,2 г вводиться шляхом повільної внутрішньовенної ін`єкції протягом 3 - 4 хвилини прямо у вену, або в крапельницю, або шляхом інфузії протягом 20 - 30 хвилин. Дози Тиментину слід вводити з інтервалом не менше 4 годин.
Лікування слід продовжувати протягом 48 - 72 годин після виникнення клінічного відгуку.
Інструкція стосується введення
Для повного розчинення вмісту флакона добре струсити флакон з розчинником. У разі введення препарату шляхом інфузії на цей період слід тимчасово припинити введення будь-яких інших інфузійних розчинів.
Внутрішньовенна ін`єкція (флакони 3,2 г)
| розчинник | кількість | Мг / мл тикарцилін (Приблизно) | Мг / мл клавуланата (приблизно) |
| Вода для ін`єкцій | прибл. 13 мл | 200 | 6, 7 |
| або | |||
| Натрію хлорид для ін`єкцій | " | " | 13.4 |
Внутрішньовеннаінфузія (флакони 3,2 г)
Розводять препарат до необхідної концентрації (10 - 100 мг / мл) і вводять протягом 30 хвилин. Після розчинення і до введення Тиментин, як і будь-який інший препарат для парентерального введення, візуально оцінюється на наявність механічних включень. У разі визначення сторонніх включень розчин виливають. Залежно від концентрації, тривалості і температури зберігання колір розчину змінюється від світло-жовтого до темно-жовтого, відповідаючи всім вказаним на етикетки характеристикам.
3,2 г флакони (розчини, отримані разведениям основного розчину 200 мг / мл).
Основний концентрований розчин 200 мг / мл є стабільним протягом 6 годин при зберіганні при кімнатній температурі (21 - 24 ° С) і протягом 72 годин в холодильнику (4 ° С).
Якщо основний концентрований розчин 200 мг / мл зберігається протягом 6 годин при кімнатній температурі (21 - 24 ° С) і протягом 72 годин в холодильнику (4 ° С), а потім розлучатися до концентрації між 10 мг / мл - 100 мг / мл будь-яким зазначеним нижче розчинником, то ці розчини будуть зберігати стабільність протягом наступних періодів часу:
періоди стабільності
| Розчин для внутрішньовенного введення (Концентрація тикарцилін від 10 мг / мл до 100 мг / мл) | Кімнатна температура 21-24 ° С | В холодильнику 4 ° С |
| Декстроза для ін`єкцій, 5% | 24 годину. | 3 дні |
| Натрію хлорид для ін`єкцій | 24 годину. | 7 днів |
| Розчин Рінгера для ін`єкцій | 24 годину. | 7 днів |
Якщо основний концентрований розчин (200 мг / мл) буде зберігатися протягом 6 годин при кімнатній температурі і потім буде розлучатися до концентрації 10 мг / мл - 100 мг / мл розчином натрію хлориду для ін`єкцій і розчином Рінгера, то ці розчини можна зберігати замороженими ( -18 ° С) до 30 діб. Розчини, приготовані в 5% розчині глюкози для ін`єкцій, можна зберігати замороженими (-18 ° С) до 7 діб. Після оттавіванія все розчини необхідно використовувати протягом 8 годин або вилити. Після оттавіванія розчини знову не можна заморожувати.
Побічна дія.
Реакції гіперчутливості:
Ефекти підвищеної чутливості, включаючи свербіж висипання:
Шкірний висип, свербіж, кропив`янка, анафілактичні реакції. Дуже рідко виникають бульозні реакції (в тому числі мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некролізіс).
Гастроинтестинальні ефекти
Є повідомлення про нудоту, блювання і діарею. Дуже рідко повідомлялося про псевдомембранозний коліт.
Вплив на печінку:
У пацієнтів, які отримують антибіотики класу ампіциліну, відзначається помірне збільшення рівня аспартат амінотрансферази і / або аланін амінотрансферази. Дуже рідко спостерігалася печінкова або холестатична жовтяниця. Ці ускладнення також відзначені і для інших пеніцилінів і цефалоспоринів.
Вплив на нирки
Є поодинокі повідомлення про гіпокаліємію.
Центральна нервова система
Дуже рідко можуть виникнути судоми, здебільшого у пацієнтів з недостатньою функцією нирок або у пацієнтів, які отримують високі дози.
гематологічні ефекти
Є поодинокі повідомлення про тромбоцитопенію, лейкопенію, еозинофілію і зниження рівня гемогобіну, подовження протромбінового часу і часу кровотечі. Виникали симптоми кровотечі.
місцеві ефекти
Біль, відчуття паління, набряк і потовщення в місці ін`єкції, а також тромбофлебіт при внутрішньовенному введенні.
Протипоказання.
Тиментин включає тикарцилін, яка відноситься до класу пеніцилінів, тому його не можна призначати хворим з гіперчутливістю до бета-лактамних антибіотиків (наприклад, пеніцилінів і цефалоспоринів).
Передозування.
Проявами передозування можуть бути гастроінтестинальні ефекти, такі як нудота, блювання і діарея, які слід лікувати симптоматично. Також можливе порушення балансу рідини і електролітів, що також лікується симптоматично. З кровообігу такаярцілін і клавуланова кислота видаляються гемодіалізом.
Як і передозування інших пеніцилінів, передозування Тиментину може потенційно збільшити нервово-м`язову збудливість або викликати судомні напади.
Особливості використання.
До початку терапії Тиментином слід переконатися у відсутності в анамнезі реакцій гіперчутливості до бета-лактамів (тобто та цефалоспоринів). Існують повідомлення про серйозні і часом навіть фатальні випадки гіперчутливості (анафілаксії) у хворих, які лікувалися бета-лактамними антибіотиками. Анафілактичні реакції частіше виникають в період парентеральної терапії.
Ці реакції більш ймовірні у хворих з гіперчутливістю до бета-лактамів в анамнезі. У разі появи алергічної реакції препарат слід відмінити і призначити відповідну терапію. Лікування серйозних анафілактичних реакцій вимагає невідкладних заходів, включаючи введення адреналіну. Також можуть бути необхідними оксигенотерапія, внутрішньовенне введення стероїдів, підтримка дихання, включаючи інтубацію.
Хоча Тиментин, як і інші антибіотики групи пеніцилінів, має низьку токсичність, бажано в період тривалої терапії препаратом періодично контролювати функціональний стан внутрішніх органів, включаючи нирки, печінку і систему кровотворення.
У деяких хворих, які лікуються бета-лактамними антибіотиками, можлива поява кровотеч. Такі реакції можуть мати зв`язок з відхиленнями в коагуляційних тестах, таких як годину згортання, агрегація тромбоцитів і протромбіновий час, і найбільш імовірно виникають у хворих з нирковою недостатністю. У разі появи кровотечі лікування Тиментином припиняють і призначають відповідну терапію.
Тиментин дуже рідко виробляє гипокалиемию, проте слід пам`ятати про можливу таку реакцію у хворих з порушеним балансом рідини і електролітів. У хворих, які протягом тривалого часу лікуються Тиментином, рекомендується періодично контролювати рівень калію в сироватці крові.
Присутність клавуланової кислоти у Тиментином може викликати неспецифічне зв`язування IgG і альбуміну на мембранах еритроцитів, що може мати як наслідок хибнопозитивних реакцію Кумбса.
Концентрація натрію: Тиментин в дозі 3,2 г містить 16 ммоль натрію. Цю кількість необхідно включати до дозволів добової кількості для пацієнтів, які знаходяться на дієті з обмеженим вживанням натрію.
Тривале застосування препарату може іноді приводити до надмірного зростання нечутливих мікроорганізмів.
Доза препарату для лікування хворих з порушенням функції нирок встановлюється залежно від ступеня цього порушення.
Незважаючи на те, що Тиментин показаний для лікування тільки зазначених вище станів, інфекції, викликані чутливими до тикарцилін мікроорганізмами, також можна лікувати Тиментином, оскільки до його складу входить тикарцилін. Таким чином, лікування змішаних інфекцій, спричинених чутливими до тикарцилін мікроорганізмами, і продукують бета-лактамазу мікроорганізмами, не потребують доповнення іншими антибіотиками.
До початку лікування препаратом слід провести відповідні культурально тести і тести на чутливість, для того щоб ізолюваті і ідентифікувати причину інфекції та визначити чутливість мікроорганізмів до Тиментину. За рахунок широкого спектра активності по відношенню до грампозитивних і грамнегативних бактерій, Тиментин є високоефективним засобом для лікування змішаних інфекцій і як емпірична терапія до ідентифікації мікроорганізмів, що викликають хворобу. Доведено, що Тиментин має бути ефективним як монотерапія для лікування деяких небезпечних інфекцій, для лікування яких може призначатися звичайна комбінована терапія антибіотиками. Терапію Тиментином можна починати до виникнення результатів тестів, коли є обставини вважати, що інфекція може бути викликана будь-якими продукують бета-лактамазу перерахованими вище мікроорганізмамі- після виникнення результатів тестів слід продовжити відповідну терапію.
За даними, отриманими в умовах in vitro, був продемонстрований синергізм між Тиментином і аміноглікозидами стосуються прописаних штамів Pseudomonas aeruginosa, підтверджена ефективність комбінованої терапії, особливо у пацієнтів з дефектами імунітету. Обидва препарати можна призначати в повних дозах. Відразу після виникнення культуральних тестів і тестів на чутливість антибактеріальну терапію слід скорегувати відповідно до показань.
Використання в період вагітності і в період лактації.
Вагітність: в дослідах на тваринах було показано, що Тиментин не має тератогенного впливу.
Вважається, що пеніциліни є безпечними ліками при застосуванні в період вагітності. Дані щодо використання Тиментину в період вагітності обмежені. Рішення про застосування препарату в період вагітності слід приймати з особливою обережністю. Тому Тиментин слід призначати в період вагітності тільки тоді, коли потенційна користь від застосування препарату буде більшою за можливий ризик для плоду.
Лактація: дуже незначна кількість Тиментину потрапляє в материнське молоко. Тиментин можна застосовувати в період лактації. За винятком ризику сенсибілізації ніяких інших побічних ефектів для дитини не передбачена.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Не рекомендується призначати одночасно з пробенецидом. Пробенецид зменшує секрецію тикарцилін в ниркових канальцях. Одночасне використання пробенециду сповільнює ниркову екскрецію тикарцилін, але не уповільнює ниркову екскрецію клавуланової кислоти.
Присутність клавуланової кислоти у Тиментином може викликати неспецифічне зв`язування IgG і альбуміну на мембранах еритроцитів, що може мати як наслідок хибнопозитивних реакцію Кумбса.
Як і інші антибіотики, Тиментин може мати вплив на флору кишечника, що призведе до зменшення реабсорбції естрогенів та зниження ефективності комбінованих пероральних контрацептивних засобів.
Умови та термін зберігання. Зберігати в холодильнику при температурі 5 ° С.
Термін придатності - 3 роки.
