Методи лікування дифузних захворювань сполучної тканини - системний червоний вовчак, системна склеродермія, ревматоїдний артрит

Відео: Правильне застосування Нутрилайт. Русанова (Частина 2)

ГЛАВА VI
ЕФЕРЕНТНІ методи лікування дифузних захворювань сполучної тканини
Еферентні методи лікування засновані на виведенні з організму різних патологічних продуктів ендогенної і екзогенної природи. Ці методи терапії відомі давно і застосовувалися для лікування різних захворювань. Так, наприклад, кровопускання, окрім зменшення об`єму циркулюючої крові, звільняло організм від токсичних речовин. Також давно відомо використання сечогінних, блювотних, проносних і жовчогінних засобів з метою детоксикації.
Сучасна еферентна терапія, представлена ультрафильтрацией, гемосорбцией, Плазмосорбція, плазмо і цітоферезом становить великий і швидко розвивається розділ медицини.
В організмі існують три детоксикаційні системи: монооксигеназная система печінки, видільна і імунна. Між монооксигеназной системної печінки та імунної системами існує тісний функціональний взаємозв`язок. Основою застосування еферентних методів лікування при дифузних захворюваннях сполучної тканини є циркуляція в крові великої кількості циркулюючих імунних комплексів, продуктів деградації сполучної тканини, токсинів і пірогенів. Особливо велика кількість аутоантитіл циркулює в крові хворих на системний червоний вовчак: антитіла до ДНК, до еритроцитів, тромбоцитів, до Центромера, колагену і інші. При ревматоїдному артриті в крові виявляється ревматоїдний фактор, який входить в критерії діагностики ревматоїдного артриту і з титром якого пов`язують тяжкість деструктивних змін в суглобах і агресивність перебігу. Таким чином, видалення з кровотоку імунних комплексів може змінити перебіг цих захворювань, знизивши їх активність.
У нормі токсичні речовини піддаються детоксикації макросомальною системою печінки і виводяться нирками, а імунні комплекси затримуються в лімфоїдної тканини селезінки, лімфатичних вузлів, де фагоцитируются і піддаються деградації за допомогою лізосомальних ферментів.
При дифузних захворюваннях сполучної тканини має місце гіперпродукція аутоантитіл і ендотоксинів, що призводить до неспроможності власних механізмів елімінації. Хоча безсумнівно, що нездатність швидкого очищення крові від імунні комплексів є механізмом патогенезу, замикаючим порочне коло і ускладнює перебіг захворювання. Це викликано тим, що багато аутоантитіла, як зазначалося вище, токсичні і беруть участь в пошкодженні органів. Крім того, ендогенні мембранотоксини, що утворюються при дезорганізації тканин, в результаті мікросомального окислення в печінці з`єднуються з білками і нуклеїновими кислотами, утворюючи гаптенами угруповання. Ці гаптени володіють антигенними властивостями і грають роль аутоантигенов з подальшою виробленням на них аутоантитіл.
Розділ еферентної терапії, що дозволяє витягувати з крові і рідких середовищ організму токсини і імунні комплекси, представлений сорбційними методами.
У 1998 році світ відзначав 50 років з часу створення першого пристрою для гемосорбції. Зробили її в експерименті на собаках E.Muiryead і Reid. Пропускаючи кров собак з експериментальної гострою нирковою недостатністю через іонообмінну смолу, вони домоглися зниження рівня сечової кислоти. Цей досвід поклав початок ері широкого застосування сорбційних методів. В даний час більше 100 захворювань лікуються за їх використанням, що стимулює постійне вдосконалення сорбентів і сорбційних апаратів.
Сорбційні методи засновані на таку особливість багатьох речовин, як наявність заряду цих молекул або вільних радикалів в їх структурі, які в контакті з сорбентом, що складається з активованого вугілля або інших поверхнево структур, здатні адсорбуватися до останніх.
Слід зазначити, що багато метаболіти - білкові молекули, ліпіди, мукополісахариди - мають замкнуті структури молекул і електрично інертні. Тому природним метаболитам і компонентів крові контакт з сорбентами не страшний, вони спокійно минуть їх і залишаються в циркуляції. Це мінімізує можливі шкідливі наслідки процедури.
Однак не всі речовини, що підлягають виведенню з організму, можуть бути захоплені і фіксовані на сорбентах. Молекули електрохімічних інертні не здатні адгезіроваться і залишиться в циркуляції, що робить процедуру неефективною. У цих випадках ефект елімінації цих речовин (імунних комплексів, тканинних дериватів) може бути досягнутий при плазмоферез, коли видаляється якась частина плазми крові з усіма що знаходяться в ній патологічними продуктами. Віддалений обсяг адекватно заповнюється альбуміном, плазмозамінними розчинами або донорської плазмою. В останньому випадку, особливо коли віддалена плазма повністю заміщається донорської, операція носить назву плазмообмена. На відміну від гемосорбції, плазмоферез носить більш універсальний характер.
У нашій країні вперше плазмоферез був застосований в 1964 році Р. А. Макєєвої при синдромі підвищеної в`язкості крові, пов`язаної з макроглобулінемія Вальденстрема.
При аутоімунних захворюваннях, до яких відносяться дифузні захворювання сполучної тканини, механізм лікувальної дії плазмоферезу пов`язують з видаленням антигенів, антитіл, імунних комплексів, порушенням утворення комплексу антиген-антитіло, елімінацією блокуючих антитіл і інгібіторів, видаленням надлишку нормальних компонентів плазми (наприклад, фібриногену і фібронектину ), поліпшенням функції системи фагоцитуючих макрофагів.
Існують два основні методи плазмоферезу - гравітаційний та фільтраційний. Перший здійснюється методом проточного або фракційного центрифугування в спеціальних апаратах ПФ-0, 5, ФК-3, 5 або в пакетах (флаконах) в центрифугах типу РС-6, ОС-6, ЦЛ-3, 5.
Другий метод заснований на фільтрації крові в спеціальних Плазмофільтри. За кордоном випускаються Плазмофільтри з порожнистих пористих волокон. У нашій країні вперше здійснено випуск Плазмофільтри з плоских «трекових» пористих мембран, функціональні характеристики якого знаходяться на рівні кращих зарубіжних зразків. Слід зазначити, що розвиток еферентних методів лікування раніше стримувалося відсутністю простих, недорогих і доступних апаратів і тільки в останнє десятиліття успіхи мембранної технології дозволили їх наблизити до широкій медичній практиці.
При будь-якому з методів після видалення плазми згущена клітинна маса крові розводяться фізіологічним розчином натрію хлориду або іншим плазмозамінником і повертається пацієнту. За один сеанс можна таким чином віддалити від V3 до V2 об`єму циркулюючої крові. За умови відшкодування донорської плазмою або альбуміном може бути видалено до одного або навіть двох обсягів циркулюючої крові. Обсяг циркулюючої крові дорослої людини становить у середньому 2,0 -2,5 л і залежить від маси тіла. Його обчислюють за формулою:
ОЦП = ОЦК - (Нт - ОЦК) / 100, де ОЦК- об`єм циркулюючої крові, що становить
% Від маси тіла-
Нт - гематокрит.
У випадках, коли прямого виміру гематокриту не проводилося, можна умовно його обчислити, помноживши кількість еритроцитів на 10 (3,6 млн еритроцитів відповідає гематокриту 36%), або зі змісту гемоглобіну, поділеної на 3 (гемоглобін 120 г / л відповідає приблизно гематокриту 40 %).
Після сеансу плазмоферезу можна спостерігати значне зниження концентрації патологічних продуктів, однак уже через кілька годин утримання їх в крові наближається до вихідного рівня. Це говорить про те, що в судинне русло надійшли речовини, що знаходилися до того в інтерстиції або навіть в клітинах. Наступні сеанси плазмоферезу сприяють видаленню і цих речовин, що призводить до більш повноцінної санація всієї внутрішнього середовища, враховуючи, що основна частина аутоантитіл і патологічних метаболітів знаходиться у позасудинним просторі.
Така методика плазмоферезу, що не вимагає заповнення вилученої плазми білковими гідролізатами або донорської плазмою, представляється більш прийнятної, оскільки при аутоімунних захворюваннях більш ніж в половині випадків спостерігаються ті чи інші алергічні і вегетативні реакції.
У той же час слід зазначити, що за кордоном зазвичай використовуються операції з більш потужним видаленням плазми - до двох обсягів циркулюючої крові, що неможливо без застосування донорської плазми. Цей вид плазмоферезу носить назву афереза і має безсумнівні переваги, які полягають в можливості швидкої елімінації великого кіль-
ства патологічних компонентів крові. Крім того, цей метод краще при залученні в патологічний процес нирок.
Люпус-нефрит є дуже частим проявом системного червоного вовчака, рідше гломерулонефрит зустрічається при ревматоїдному артриті. Справжня склеродермическая нирка є одним з найважчих синдромів системної склеродермії. У всіх цих випадках може розвинутися нефротичний синдром з гіпопротеїнемією, яка і є причиною важкого набряковогосиндрому. У цьому випадку без відшкодування плазми білковими гідролізатами або донорської плазмою обійтися неможливо, причому необхідно не тільки заповнювати віддалені білки, а й перевищувати виведене кількість їх.
Однак є й недоліки плазмоферезу, обумовлені видаленням великої кількості плазми. Основний з них пов`язаний з великою вартістю цієї операції (до 800 доларів США). Крім цього, заміна донорської вилученої плазми нівелює рефлекс екстреного відновлення плазми і об`єму циркулюючої крові в цілому «отсосом» рідини з тканин, з якої і відбувається очищення останніх від патологічних речовин.
Для повноцінної санації внутрішнього середовища зазвичай потрібно 4 сеансу плазмоферезу, за які видаляється в цілому 1-1,5 обсягу, циркулюючої плазми в разі одноразового видалення до 1/2 ОЦП. Інтервали між процедурами складають 1-2 дня. При такому режимі, навіть при заміщенні плазми тільки фізіологічним розчином натрію хлориду, не наступає будь-яких істотних зрушень основних компонентів внутрішнього середовища (білків, жирів, вуглеводів, електролітів, гормонів). Новостворені клітинні і гуморальні елементи гомеостазу в середовищі, позбавленої токсинів, факторів запалення, метаболітів та інших патологічних продуктів, триваліше зберігають властиві їм функції і властивості.
А процес накопичення патологічних інгредієнтів більш поступовий, займає тижні, а при хронічному перебігу і місяці. Тому, проводячи повторні курси плазмоферезу два рази в рік, можна утримувати пацієнтів на досить керованому рівні ремісії, своєчасно попереджаючи загострення.
Особливо цей метод слід рекомендувати вагітним, хворим на системний червоний вовчак або ревматоїдний артрит. Причому якщо вагітність призводить до ремісії ревматоїдного артриту найчастіше, то системний червоний вовчак часто супроводжується антифосфоліпідним синдромом і рецидивуючими абортами. Плазмоферез може бути ефективний в даному випадку. Також несприятливо на плід, що розвивається діють лікарські препарати - нестероїдні протизапальні препарати, глюкокортикоїди і, особливо, цитостатики. Викликати ремісію захворювання без їх застосування можливо за допомогою плазмоферезу. У разі ж високої активності запального процесу, коли неможливо обійтися без прийому імуносупресорів, плазмоферез дозволить знизити їх дозування.
Одним з методів еферентної терапії є гемо- та плазмосорбція.
Екстракорпоральна перфузия крові через колонки з активованим вугіллям або - іонообмінні смоли з метою елімінації з крові токсичних метаболітів носить назву гемосорбції. Ефективність гемодіалізу визначається видом використовуваного сорбенту. Сорбенти можуть бути неспецифічні і специфічні. Перші «сліпі» по відношенню до адсорбуючим речовин, вони поглинають з крові речовини різної природи і молекулярної маси. До них відносяться активоване вугілля і іонообмінні замовк. Так, наприклад, вони здатні витягувати з крові білірубін, фосфати, калій, кальцій, фенол, гемоглобін, солі важких металів та інші ендогенних і екзогенних токсинів.
Природно, що метою застосування сорбційних методів є витяг з рідких середовищ якихось певних компонентів-мішеней, зокрема, при імунокомплексних захворюваннях імунних комплексів, аутоантитіл. Тобто необхідні специфічні сорбенти, аффінниє по відношенню до патологічного субстрату. Ця проблема є досить складною, і складність полягає в необхідності з`ясування всього спектра антитіл, токсинів і тканинних дериватів, які циркулюють в крові при дифузних захворюваннях сполучної тканини. Тільки в цьому випадку можливе створення адсорбентів, специфічних для зазначених інгредієнтів і ефективних при цих захворюваннях.
В даний час ведуться активні пошуки специфічних адсорбентів. Так, створені адсорбенти, вибірково утримують деякі амінокислоти, холестерин, сечову кислоту, протеази підшлункової залози. Останнім часом спостерігається швидкий розвиток клінічної іммуносорбціі із застосуванням імуносорбент для видалення з організму антитіл, антигенів і їх комплексів. Можливість екстракорпоральної імунотерапії стала реальною зі створенням гібридомної технології, за допомогою якої стало можливим отримання необмежених кількостей моноклональних антитіл будь специфічності, необхідних для створення імуносорбент. Імуносорбенти діляться на антігенсодержащіе, антитіла і ліганд-іммунореактанти. При застосуванні антігенсодержащіх сорбентів в експерименті з сироваткою нефрологічесіх хворих, що містять протиниркові антитіла, за сеанс витягувалися до 75% циркулюючих антитіл.
Застосування імуносорбент, що містять антитіла, можливо для вилучення з кровотоку продуктів дезорганізації сполучної тканини. Іммунореактанти, такі, як стафілококовий протеїн А, мають спорідненість з Fc-фрагментів імуноглобулінів класу G, через що можуть витягувати імунні комплекси з крові. Аналогічними лигандами можуть виступати анти- IgG-антитіла, Clq, фенілаланін і триптофан. IgG людини використовується для адсорбції ревматоїдного фактора, антинуклеарних антитіл при ревматоїдному артриті і системний червоний вовчак (Schneider М).
Практичне використання сорбенту з іммобілізованим фенилаланином як афінного ліганду і иммобилизованного гамма-глобуліну людини у хворих на ревматоїдний артрит і системний червоний вовчак призвело до істотного зниження рівня імунних комплексів, анти-ДНК антитіл, ревматоїдного фактора.
Однак слід зазначити, що іммуносорбція до останнього часу залишається областю експериментального пошуку. Обмежене клінічне застосування іммуносорбціі обумовлено високою вартістю самого імуносорбенту, його регенерації, стерилізації та зберігання.
Більшість сорбентів агресивні по відношенню до форменим елементам крові. Адгезія їх на поверхні імуносорбенту - процес неминучий і незалежний від структури матриці, так як практично всі формені елементи мають на своїй поверхні рецептори до Fc і / або СЗ. Формування на імуносорбент комплексів і активація комплементу викликають прилипання лейкоцитів і тромбоцитів.
Потенційна небезпека цих явищ змушує вчених шукати способи роз`єднання адсорбенту і клітин крові. Таку мету переслідує створення покриттів, микрокапсулирование гранул сорбенту. Це охороняє формені елементи крові від прямого контакту з сорбентом і, отже, від їх адгезії і руйнування. Робота таких мікрокапсульованих сорбентів лімітується проникністю мембран, і в цьому сенсі вони працюють як діалізатори, поглинаючи з крові головним чином низькомолекулярні речовини. Часто цього виявляється недостатньо.
Інший шлях - застосування таких способів перфузії, при яких повністю або частково виключається зіткнення формених елементів крові з сорбентом. Це плазмо і лімфо сорбція, тобто ускладнення і подорожчання процедури.
Для проведення плазмосорбції використовуються апарати для плазмоферезу або фільтри. Відокремлену таким чином плазму пропускають через сорбент.
Для проведення лімфосорбції необхідно катетеризировать грудну лімфатичну протоку. Відведену лімфу пропускають через сорбент, що призводить до детоксикації. Очищену лімфу повертають в організм хворого, що дозволяє уникнути невиправданих втрат життєво важливих інгредієнтів.    

Застосування лімфосорбції при дифузних захворюваннях сполучної тканини вкрай обмежена, так як цей метод не дозволяє впливати на головне патогенетичне ланка - на збільшений титр антитіл.
Порівняльна оцінка методів гемосорбції і плазмосорбції показує, що по ефективності виведення токсичних речовин з організму ці два методи практично рівноцінні. Відсутність тромбозу колонки, збереження формених елементів крові, більш м`який вплив на гемодинаміку, можливість перфузувати великі обсяги плазми - все це дозволяє віддати перевагу методу плазмосорбції при лікуванні хворих на дифузні захворювання сполучної тканини з тромбоцитопенією, анемією, кардитами, пневмокітамі і плевриту.
Резюмуючи ефективність еферентних методів лікування, слід зазначити, що найбільш травматичним є гемосорбція, де велика небезпека ускладнень самої процедури: геморагічних і цітопеніческім ускладнень. найменш
ефективної слід визнати лімфосорбцію, яка забезпечує лише детоксикацію і не впливає на кількість циркулюючих імунних комплексів і пов`язана з необхідністю катетеризації грудного міметичні протоки хірургічним способом. З огляду на велику ймовірність септичних ускладнень у хворих на дифузні захворювання сполучної тканини на тлі лікування глюкокортикоїдами і цитостатиками, даний метод не може вважатися корисним в лікуванні хворих на системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит та системний склеродермією.
Таким чином, методами вибору є плазмоферез (аферез або плазмоферез з одноразовим видаленням невеликих обсягів циркулюючої плазми) або плазмосорбція. При порівнянні цих двох методів лікування слід оцінити можливі ускладнення цих процедур.
Плазмоферез (особливо аферез) вимагає поповнення видаленого об`єму плазми. При цьому неадекватне заповнення білків призводить до розвитку набрякового синдрому, введення ж альбуміну та донорської плазми небезпечно розвитком алергічних реакцій. Крім того, в результаті плазмоферезу знижується иммунореактивность, що є причиною інфекційних ускладнень.
У дослідженні, проведеному Aringer М. з співавторами спостерігалися хворі на системний червоний вовчак, яким проводився плазмоферез. Порівняння велося з групою хворих, яким проводилася пульс-терапія цитостатиками. При цьому у
з 9 хворих, які лікувалися плазмоферез, розвинулась небезпечна бактеріальна і вірусна інфекція, включаючи 3 випадки цитомегаловірусної інфекції. Серед 12 хворих, які отримували пульс терапію циклофосфамідом, тільки у 2 хворих розвинулася важка інфекція. 3 хворих на системний червоний вовчак після плазмоферезу і ніхто з контрольної групи хворих не загинув від інфекції. Таким чином, серед хворих на системний червоний вовчак, які лікувалися комбінацією плазмоферезу і пульс терапії, летальність значно вище, ніж при ізольованому лікуванні циклофосфамідом.
Плазмосорбція, або сорбційний плазмоферез, має переваги перед аферезом в тому, що хворому вводиться своя ж плазма, але очищена від патологічних компонентів. Однак в цьому випадку необхідне застосування специфічних сорбентів. Тільки тоді варто очікувати клінічного ефекту у вигляді зниження активності запального процесу. Висока вартість специфічних сорбентів є недоліком даного методу.
Цікавим методом, розробленим недавно для лікування імунокомплексних хвороб, і в першу чергу системного червоного вовчака і ревматоїдного артриту, є цітоферез. Існують 3 різновиди даного методу, при кожному з яких видаляються певні формені елементи крові. Вид, при якому видаляється близько 40% нейтрофілів і більше 60% лімфоцитів, називається лімфоцітоферезом. При застосуванні ацетату целюлози в G-1 колонках для гранулоцитів видаляються гранулоцити і моноцити, але не лімфоцити - це називається гранулоцітоферезом. При використанні лейкоцитарного фільтра Cellsorba затримуються 99% гранулоцитів і моноцитів і 70% лімфоцитів, що є лейкоцітоферезом.
Для кожного захворювання, виходячи з знань патогенезу, визначається вид необхідного цітофереза. У разі дифузних захворювань сполучної тканини порушується співвідношення між Т4 і Т8 субпопуляциями лімфоцитів, що призводить до неконтрольованої секреції антитіл. Видалення патологічних клонів лімфоцитів можна застосовувати лімфоцітоферез. Тобто даний метод діє як імуносуперсивний.
Природно, що при видаленні разом з лімфоцитами і нетрофілов будуть виникати септичні ускладнення, як і при проведенні плазмоферезу. Самостійно і в поєднанні з цітоферезом можна застосовувати трансплантацію кісткового мозку аутологічних клітин гемопоезу.
30 років тому Morton і Siegel створили експериментальну тваринну модель аутоімунних захворювань. Не так давно людські лейкоцити були репродуковані scid-мишами. Трансплантація аллогенких колоній клітин демонструє терапевтичні можливості при аутоімунних захворюваннях. Найбільш успішні результати отримані при пересадці клітин у хворих на системну склеродермію та системний червоний вовчак.
Martini А. з співавторами в 1999 році опублікували повідомлення про успішну трансплантацію аутологічних клітин у дівчинки 12 років, що страждала на системну склеродермію з ураженням легень. У процесі 2-річного спостереження відзначено значне зменшення задишки і покращення стану шкіри.
Трансплантація гомологічних Т-клітин не може вилікувати хворих, але реальною може бути мета досягнення ремісії. без агресивної імуносупресивної терапії або при комбінованому лікуванні глюкокортикостероїдами і трансплантацією кісткового мозку або клітин периферичної крові.

Відео: Червоний вовчак Симптоми і лікування системного червоного вовчака народними засобами і методами

Природно, виникає питання сумісності еферентних методів лікування з класичної імуносупресивної терапією глюкокортикоїдами і цитостатиками. Теоретично дана комбінація логічно легко обгрунтовується. Еферентних методами видаляються з організму аутоантитіла, імунні комплекси, тканинні деривати, а в подальшому терапія імунодепресантами попереджає їх синтез. Таке припущення має безперечне практичне підтвердження.
Численні публікації говорять про ефективність поєднання плазмоферезу та імуносупресивної терапії при системний червоний вовчак з рекомендаціями її проведення не рідше 2 разів на рік. При ревматоїдному артриті плазмоферез зменшує тяжкість деструктивних змін в суглобах.
Навіть важкі прояви дифузних захворювань сполучної тканини зменшуються при комплексному лікуванні з використанням плазмоферезу та імуносупресивної терапії. Так, в літературі наводяться повідомлення про успішне лікування інсулін-незалежного цукрового діабету, ускладнити перебіг системного червоного вовчака. У хворої 1949 року народження діагностована системний червоний вовчак та розпочато лікування преднізолоном. Через 1 рік виявлено гіперглікемія, інсулін резистентність, перебіг хвороби ускладнювалося гипергликемической комами. Додавання до лікування великих доз азатіоприну не змінило стан хворої. Комбіноване лікування плазмоферез і циклоспорином А привело до зниження рівня цукру крові і ліквідація толерантності до інсуліну. У крові антитіла до інсуліновим рецепторам не визначались.
Інфлюентной стратегією лікування називають плазмоферез в поєднанні з пульс-терапією цитостатиками при системний червоний вовчак з васкулітом, вузликовому периартеріїт і гранулематозі Вегенера, При цьому такі прояви, як тромбоцитопенія, червоного вовчака ураження центральної нервової системи, тромбофлебіт, легеневий інфаркт і рецидивні аборти зникли.