Цитостатики - системний червоний вовчак, системна склеродермія, ревматоїдний артрит

Відео: Айнур, вилікувалася від захворювання - Системний червоний вовчак, склеродермія

           цитостатиками
Для лікування імунокомплексних захворювань використовуються цитостатики. Хоча цілий ряд препаратів, включаючи глюкокортикоїди, володіє гнітючим впливом на клітини імунокомпетентних системи, в сучасній медицині під власне иммунодепрессантами розуміють синтетичні хіміотерапевтичні препарати, які мають відносно швидким і неспецифічним цитостатичних дією, особливо вираженим стосовно швидко проліферуючим клітинам. Тобто дані препарати надають інгібуючий вплив на різні види клітин, але саме на рівні лімфоїдних клітин цитостатический ефект стає імуносупресивної. Прояву такого ефекту сприяє і те, що при захворюваннях з імунним і аутоімунним патогенезом запалення лімфоїдні клітини знаходяться в стані підвищеної проліферативної активності і тому особливо чутливі до досліджуваних цитостатичних препаратів. З цієї причини поняття «цитостатичні препарати» і «імунодепресанти» або «цитостатические імунодепресанти» вживаються як синоніми.
Першою областю застосування цитостатичних препаратів були онкологія і гематологія, для придушення імунної запалення їх призначають головним чином в ревматології, в якій щодо широко використовуються як алкілуючі препарати хлорбутин і циклофосфамід, так і антиметаболіти азатіоприн і метотрексат.
Алкілуючі речовини за хімічною будовою є переважно азотистими аналогами іприту. Вони мають здатність реагувати з нуклеофільними центрами білкових молекул, порушуючи синтез нуклеїнових кислот і блокуючи мітотичний поділ клітин. Препарати цієї групи високотоксичні.
У хімічному будову імунодепресантів і цитостатиків, що відносяться до групи антиметаболітів, є елементи схожості з деякими біогенними речовинами, які беруть участь в синтезі нуклеїнових кислот. Так, метотрексат є структурним аналогом і антагоністом фолієвої кислоти. Він гальмує активність фолатредуктази і порушує перетворення фолієвої кислоти в тетрагідрофолієву, що бере участь в синтезі РНК. При ад`ювантної хвороби вони переважно виявляють гальмівний вплив на вторинні суглобові і проліферативні синдроми, а також можуть знижувати проявів первинної реакції при ад`ювантом артриті у щурів.
Всупереч початковим уявленням, лікувальний ефект імунодепресантів при дифузних захворюваннях сполучної тканини абсолютно не паралельний дійсної імунодепресії і, мабуть, не в меншій мірі залежить від гальмуючих дій на клітинну фазу запального процесу як такого. Окремим імунодепресантів (зокрема, циклофосфаміду) притаманний і власне протизапальний ефект.
До числа побічних ефектів цитостатиків відноситься пригнічення функції кісткового мозку по відношенню до всіх трьох паростків кровотворення. Найчастіше спостерігається лейкопенія. За літературними даними, це ускладнення зустрічається рідко. Після відміни препарату або зменшення його дози воно в абсолютній більшості випадків виявляється оборотним. Однак описані випадки і необоротних кістковомозкових Аплазією з летальним результатом.
Іншим ускладненням їх є придушення протиінфекційного імунітету. Особливо даний факт важливий у разі поєднаного призначення цитостатиків і глюкокортикоїдів. Цим препаратам властива здатність викликати хромосомні аберації і зазначена в ряді випадків тератогенность, що побічно свідчить про канцерогенний ефект цитостатичних імунодепресантів.
Ураження печінки викликають переважно антиметаболіти, в той час як порушення менструального циклу і азооспермію (без порушення лібідо і потенції) викликають переважно алкілуючі агенти.
Виражений імунодепресивний ефект цитостатиків необхідно використовувати в лікуванні важких ревматичних захворювань, проте широке їх використання лімітовано ризиком важких ускладнень. Стратегічною тактикою застосування імунодепресантів є, по-перше, співвіднесення їх дозувань з тяжкістю стану хворого. Це означає, що великі дози їх призначаються тільки при важких проявах захворювання, іноді за життєвими показаннями: при люпуснефрите і генерализованном васкулите у хворих на ревматоїдний артрит. Нехтуючи ризиком віддалених і проблематичних ускладнень, в таких випадках може проводитися навіть пульс-терапія цитостатиками.
Як ілюстрацію наведемо повідомлення Mittal G., який спостерігав стійку восьмирічну ремісію після внутрішньовенного введення одноразової циклофосфамида в дозі 5000 мг (44,2 мг / кг ваги) у хворої на системний червоний вовчак з ураженням нирок. Ця доза подібна до туморподавляющей дозою. Після лікування покращилися лабораторні аналізи крові, сечі, нормалізувався рівень анти-ДНК антитіл. Таким чином, дози цитостатиків, використовувані для придушення клітинної проліферації в онкології, можуть застосовуватися в лікуванні системного червоного вовчака.
Іншим стратегічним пунктом в лікуванні імунодепресантами є тривале застосування тільки малих доз. Це відноситься до базисної терапії ревматоїдного артриту метотрексатом. За ефективністю така терапія краще навіть, ніж препарати золота. Вона призводить до моделювання перебігу хвороби, зниження швидкості розвитку деформацій в суглобах і зменшення системних проявів ревматоїдного артриту.
Для зниження терапевтичної дози кортикостероїдів і цитостатиків при лікуванні імунокомплексних захворювань їх призначають в комбінації. Це дозволяє зменшити вираженість побічних ефектів і одночасно посилити імуносупресію.
Також раціонально комбінування такої терапії з еферентних методами лікування. Зокрема, іммуносорбціонний плазмоферез або гемосорбція можуть передувати проведенню імуносупресивної терапії, яка також може бути представлена поєднанням цитостатиків і глюкокортикоїдів.
Поєднання з Плазмосорбція краще для вагітних. Це дозволяє зменшити тератогенну дію імунодепресантів, особливо метотрексату. Слід зазначити, що у хворих на системний червоний вовчак часто має місце антифосфоліпідний синдром, що приводить до мимовільних абортів. Ось чому важлива можливість застосування цитостатиків у вагітних. Є повідомлення Maeshita Е., 1999, про ефективність використання циклоспорину А у 32-річної хворої на системний червоний вовчак. Вона протягом вагітності отримувала 15 мг преднізолону, а також їй проводилася іммуноадсорбція і двічі вводився циклоспорин А. Пологи наступили в 37 тижнів, вага плода 2260 мг, без дефектів розвитку.
Останнім часом створені нові ксенобіотики, що перевершують по цитостатичної ефекту раніше застосовувалися. До них відносяться лефлюпомід, мізорібін, микофенолат мофетіл, бреквінар, Ці препарати інгібують Т-клітинну проліферацію. Інша група імуносупресорів представлена іммунофілін-связивающімн агентами: циклоспорин А, рапаміцин, FK 506. Вони блокують трансдукцію і клітинний цикл в лімфоцитах.
Циклоспорин А в даний час дуже широко апробується в клінічній практиці, і практично всі дослідники відзначають ефективність його в лікуванні цілої низки захворювань, в тому числі резистентних до глюкокортикостероїдам. Так, він покращує протягом люпус-нефриту, у хворих синдромом Вебера-Крісчен призначення циклоспорину нормалізує рівень гамма-інтерферону і розчинної рецептора інтерлейкіну-2. Малі дози циклоспорину А рекомендуються в якості базисної терапії ревматоїдного артриту.
У хворих проліферативним люпус-нефритом агресивна імуносупресивної терапії знижує ризик прогресії захворювання і збільшує тривалість життя. Особливу роль в лікуванні таких хворих відводять циклоспорину А і микофенолат мофетилом, які по терапевтичному ефекту перевершують преднізолон і плазмоферез.
Токсичні побічні дії присутні і в разі застосування сучасних цитостатичних засобів. При лікуванні циклоспорином А відзначається цітопеніческім ефект. Зокрема, літературні дані свідчать про розвиток аплазії еритроцитарного паростка, тяжкість якої корелює з дозою препарату, що вводиться. Також відзначені випадки гіперплазії гінгівіт.
Є літературні дані, згідно з якими в разі системного червоного вовчака і системної склеродермії иммуносупрессивная цитостатична терапія дає кращий ефект при поєднанні її з трансплантацією аутологічних Т-клітин.