Протизапальна терапія дифузних захворювань сполучної тканини - системний червоний вовчак, системна склеродермія, ревматоїдний артрит

Відео: Діагностика аутоімунних і системних захворювань

ГЛАВА V
ПРОТИЗАПАЛЬНА ТЕРАПІЯ дифузними захворюваннями
Засоби, що використовуються в лікуванні системного червоного вовчака, системної склеродермії та ревматоїдного артриту, являють собою дуже неоднорідну групу. Вони були підібрані в основному емпірично, і лише останнім часом успіхи у вивченні механізмів розвитку цих захворювань уможливили більш цілеспрямований пошук методів патогенетичної терапії. Медикаментозна корекція розвиваються при цих захворюваннях імунних порушень може здійснюватися шляхом придушення імунної відповіді або усуненням иммунорегуляторного дисбалансу за допомогою імуномодуляторів. Медикаментозна иммуносупрессия глюкокортикоїдами широко застосовується в клінічній практиці.

Нестероїдних протизапальних препаратів

У лікуванні ревматичних захворювань застосовують різні лікарські препарати, серед яких перше місце займають нестероїдні протизапальні препарати. Вони є китом ревматології. Історично це найбільш стара група лікарських засобів. Кількість їх постійно зростає. Величезне місце займають ці препарати в лікуванні ревматоїдного артриту. За протизапальною активністю вони, безсумнівно, поступаються імуносупресор, через що їх роль в лікуванні системних ревматичних хвороб набагато скромніше.
Група нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) неоднорідна як за хімічною будовою, так і за протизапальній ефекту. зіставлення значень
М. X. Таова, Е. X. Taota середніх, ефективних доз, що характеризують протизапальний ефект на моделях гострого ексудативного запалення, дозволяє розташувати їх по силі дії в такій послідовності: індометацин gt; флюрбипрофен gt; ортофен пірксікам gt; напроксен gt; бутадион gt; ібупрофен gt; аналгін
амидопирин gt; аспірин.
Протизапальний ефект їх обумовлений механізмом блоку ферменту циклооксигенази, яка запускає реакції синтезу простагландинів з арахідонової кислоти. Однак цим не вичерпується їх дію. НПЗП викликають лікувальний ефект при ад`ювантної хвороби - однієї з найбільш адекватних моделей коллагенозов людини, що розглядається як еквівалент імунного запалення. При лікуванні ортофеном щурів з артритом, індукованим ад`ювантом Фрейнда, було відзначено зменшення вираженості артриту. При гістохімічному дослідженні тканин синовіальної оболонки суглобів спостерігалося зниження проліферації синовіальних клітин, набряку та плазмоцитарної інфільтрації періартикулярних тканин, гальмування розвитку периостального остеогенеза.
Найбільш важливими механізмами протизапальної дії нестероїдних протизапальних препаратів є наступні: зменшення проникності капілярів, зменшує ексудативні прояви запалення, стабілізація мембран лізосом, що перешкоджає виходу в клітку і за її межі лізосомних гідропаз, гальмування вироблення макроергічних сполук (перш за все АТФ) в процесах окисного і гликолитического фосфорилювання . Також наголошується модифікація субстрату запалення, тобто деяка зміна молекулярної конфігурації тканинних компонентів, що перешкоджає вступу їх в реакцію з повреждающими факторами. Надають ці препарати і цитостатичнудію, що приводить до гальмування проліферативної фази запалення і зменшення поствоспалітельной склеротичного процесу, оскільки колаген синтезується фібробластами. Висловлювалась раніше припущення про стимуляцію нестероїдними протизапальними препаратами вироблення ендогенних глюкокортикостероїдів підтвердження не знайшли.
НПЗП не володіють безпосереднім впливом на імунну систему, однак можуть мати вторинне імунодепресивну дію, оскільки зниження капілярної проникності ускладнює контакт імунокомпетентних клітин з антигеном, а антитіл - з субстратом.
Особливо значимо викликається нестероїдними протизапальними препаратами гальмування синтезу або інактивація медіаторів запалення, до яких відносяться лекотріени, гістамін, серотонін, брадикінін, продукти імунних реакцій.
Зниження синтезу простагландинів досягається блокадою циклооксигенази. Цей ефект нестероїдних протизапальних препаратів має і негативні сторони, зокрема, є причиною гастропатий. В даний час виявлено, що є 2 з ферменту циклооксигенази: ЦОГ-1 і ЦОГ-2. ЦОГ-1 присутня в багатьох структурах в здоровому організмі і бере участь процесах фізіологічного синтезу простагаландінов. З пригніченням цього ізоферменту пов`язаний розвиток побічних дій нестероїдних протизапальних препаратів. Навпаки, ЦОГ-2 в нормі визначається в незначній кількості, але виявляється його велика концентрація у вогнищі запалення. Більшість відомих препаратів є неселективними інгібіторами ціклоокігенази. У той час як оптимальним є досягнення максимального ефекту при мінімальній кількості побічних дій.
Ускладнення у вигляді гастропатий довгий час обмежували застосування нестероїдних протизапальних препаратів у хворих з гастритами і виразковою хворобою шлунка і 12-палої кишки. Потреба в препаратах, які не викликають гастропатии, привела до створення селективних інгібіторів ЦОГ-2, таких, як мовилося (мелоксикам).
Шляхом зменшення побічних дій нестероїдних протизапальних засобів є використання АРТРОТЕКа, що складається з диклофенакунатрію, оточеного мізопростолом. Мізопростол є синтетичним аналогом простагландину Е1, який, потрапляючи в шлунок, надає гастропротектівной дію, після чого починає діяти диклофенак натрію.
До числа побічних ефектів слід віднести порушення гемопоезу. Більшою мірою це відноситься до похідних піразолону, які в даний час заборонені для клінічного застосування в багатьох країнах. Однак навіть при використанні індометацину описані випадки агранулоцитозу. Можливий розвиток токсичної нефропатії і уражень печінки.
Подібні токсичні реакції можуть спостерігатися у новонароджених, матері яких приймали в період вагітності нестероїдні протизапальні препарати. Індометацин входить до переліку препаратів, які не рекомендують для вагітних, так як здатний викликати гіпертензію легеневої артерії у плода.
Описані випадки індукованої вовчака при прийомі фенилбутазона і саліцилатів.
Напрямком, який відкриває нові перспективи в лікуванні дифузних захворювань сполучної тканини, є системна ензимотерапія. Суть її - в кооперативному терапевтичному впливі суміші гидролитических ферментів рослинного і тваринного походження. Вони мають протизапальну, протинабрякову, фібринолітичних і вдруге аналгетичну дію.
Метод заснований на факті наявності дефіциту ферментних систем у вогнищі запалення, що є причиною персистенції запалення з формуванням «порочних кіл», збочених імунною системою. Заповнення дефіциту ферментних систем перериває патологічні реакції. Існує гіпотеза, що пусковим моментом у розвитку аутоімунних станів є ендогенна недостатність певних ферментних систем - тобто це терапія замісна. Особливо важливий аспект можливості застосування їх в комбінації з імуносупресорами. Відомо, що імуносупресори мають велику кількість побічних реакцій. Застосування ферментів може дозволити знизити дозування їх і, отже, зменшити число лікарських ускладнень. Такими препаратами є вобензим і флогензім. Фактом, що лімітує їх застосування, є вартість цих препаратів. Висока ціна їх обумовлена використанням при виготовленні дорогих технологій, що забезпечують всмоктування ферментів в шлунково-кишковому тракті.
Новою ерою в ревматології є розробка препаратів, дія яких заснована на знанні окремих ланок патогенезу. До них відносяться препарати, що зв`язують альфа- фактор некрозу пухлини - Енбрел (іммунекс, етанерсептом) і інфліксімаб (центокор, ремікад). Результатом є імуносупресивні ефект, що перевершує дію золотого стандарту в ревматології - метотрексату. Однак в якості побічних ефектів спостерігаються інфекційні ускладнення, так як альфа-фактор некрозу пухлини є компонентом протиінфекційного захисту.
У пошуках більш ефективних способів лікування ревматологічних захворювань проводилася трансплантація кісткового мозку при системний червоний вовчак та ревматоїдний артрит японськими вченими. Невдачі при цьому зв`язувалися з віком тимуса. Висловлюється припущення, що це зможе функціонувати, поєднуючи трансплантацію кісткового мозку з пересадкою ембріонального тимусу.
При системний червоний вовчак, системної склеродермії та ревматоїдному артриті цітостатіческото ефекту можна досягти без застосування імуносупресорів за допомогою лімфоцітофереза, використовуючи спеціальні сорбенти (cellsorba).
Є повідомлення про можливість генної терапії при системний червоний вовчак та ревматоїдний артрит (Sekigama J., 1999).