Взаємозв`язок між антитілами до колагену і фібронектину плазми - системний червоний вовчак, системна склеродермія, ревматоїдний артрит

ГЛАВА III
ВЗАЄМОЗВ`ЯЗОК МІЖ антитіл до колагену I ТИПУ І Фібронектин ПЛАЗМИ
Колаген і фибронектин, будучи компонентами екстрацелюлярного матриксу, природним чином залучаються до патологічного процесу при дифузних захворюваннях сполучної тканини. Рівень антитіл до колагену I типу відображає порушену иммунореактивность, яка характерна для системного червоного вовчака, системної склеродермії та ревматоїдного артриту. Колаген I типу входить до складу шкіри, кісток, хряща (Steffen С., 1990), а також є імуногенним, що доведено безліччю експериментів з коллагеніндуцірованнимі артритами (Bouvet G.-P. et al., 1990). Тому рівень антитіл до колагену I типу може служити показником імунореактивності. Але, з огляду на дані про імуногенність колагену тільки після дії екзо- та ендогенної колагенази, можна припустити, що титр його може вказувати також на ступінь дезорганізації сполучної тканини.
Колаген I типу в найбільшій кількості міститься в шкірі. Слід зазначити, що найбільше шкіра уражається при системній склеродермії, при якій відзначається индурация і фіброз її. Крім того, в шкірі і внутрішніх органах виявляється гіперпродукція колагену I типу (Kikuchi К. et al., 1992). Тому природно було припустити, що саме при системній склеродермії будуть виявлятися найвищі титри антитіл до колагену I типу. Згідно з отриманими результатами, у всіх трьох групах хворих: на системний червоний вовчак, системну склеродермію та ревматоїдний артрит - відзначені високі титри, достовірно перевищують контрольні показники. Однак при порівнянні їх виявляється, що найвищий рівень антитіл до колагену I типу не у хворих склеродермією, а у хворих на системний червоний вовчак (рlt; 0,05), найменший в групі хворих на ревматоїдний артрит. В літературі не описано настільки виражених локальних порушень обміну колагену I типу у хворих на червоний вовчак, як у хворих на системну склеродермію, але системний червоний вовчак характеризується циркуляцією в крові широкого спектра аутоантитіл (Hahn В.Н., 1991) Мабуть, високий титр антитіл до колагену 1 типу при цій нозології є відображенням не тільки процесів дезорганізації сполучної тканини, скільки порушеною імунореактивності.
Високі титри антитіл до колагену I типу у хворих на системний червоний вовчак, системну склеродермію та ревматоїдний артрит вказують на їх роль в патогенезі цих захворювань. При дослідженні антитіл до колагену I типу у обстежуваних хворих виявлена наступна закономірність: зі зростанням активності процесу титр їх збільшується. Ця закономірність підтверджується виявленням позитивної кореляційної зв`язку між ступенем активності системного червоного вовчака і рівнем антитіл до колагену I типу (г-+ 0,79- рlt; 0,025), активністю на системну склеродермію та антитілами до колагену I типу (r = + 0,53- рlt; 0,025), активністю ревматоїдного артриту і титром антитіл до колагену I типу (r = + 0,69- рlt 0,001),
У групі хворих склеродермією навіть з мінімальним ступенем активності рівень антитіл до колагену I типу достовірно перевищує контрольний рівень (рlt; 0,05), в той час як у хворих на системний червоний вовчак з мінімальним ступенем активності він достовірно не відрізняється від нормального. Можливо, що у хворих на системну склеродермію є рання гиперпродукция колагену I типу та високий титр антитіл до колагену I типу при мінімальній активності процесу відображає порушений метаболізм колагену.
Цікавими видаються результати досліджень, проведених в групах хворих з різними клінічними синдромами системного червоного вовчака. Так, в групі хворих з ураженням нирок по типу гломерулонефриту виявляється дуже високий титр антитіл до колагену I типу. Гломерулонефрит входить в критерії постановки діагнозу системного червоного вовчака, що пов`язано з високою частотою ураження нирок при даному захворюванні, тяжкість цієї поразки може бути різного ступеня аж до розвитку нефротичного синдрому. У перебіг хвороби приєднання люпус-нефриту є несприятливим фактором, що впливає на тривалість життя хворих на системний червоний вовчак. Мабуть, високий титр антитіл до колагену
типу при гломерулонефриту відображає активність імунного запалення в мезангіальному матриксе. Іншим характерним синдромом, який визначає перебіг системного фарбою вовчака, є ураження судин головного мозку. У групі хворих з ураженням центральної нервової системи за типом цереброваскуліта з розвитком минущого порушення мозкового кровообігу або судомного синдрому рівень антитіл до колагену 1 типу також достовірно перевищував контрольні показники (рlt; 0,025), проте був нижче, ніж в групі хворих з гломерулонефритом.
Серед хворих на системну склеродермію також була виділені групи з різними клінічними синдромами. CREST-синдром характеризується наявністю синдрому Рейно, кальцинатів в шкірі, ураженням стравоходу, склеродактилія і телеангіоектазії. За літературними даними, він відрізняється доброякісним багаторічним плином. Розвиток же синдрому Шегрена і базального пневмосклерозу визначає більш агресивний перебіг склеродермії з генералізацією процесу (Гусєва Н. Г., 1975). Згідно з отриманими результатами, у хворих з CREST-синдромом рівень антитіл до колагену Г типу нижчий, ніж у хворих з синдромом Шегрена і легеневим фіброзом (рlt; 0,05), хоча і більш високий, ніж у контрольній групі (рlt; 0, 05).
У хворих склеродермією з початковою і генералізованої стадіями титр антитіл до колагену I типу перевищує нормальні показники, а в групі з термінальною стадією хвороби він нижче. Хоча всі три стадії є послідовно змінюють один одного в перебіг хвороби, від I-й до 2-ї стадії титр антитіл до колагену I типу та ступінь генералізації зростають, а в 3-й стадії рівень антитіл до колагену I типу достовірно знижується в порівнянні з 2-й стадією (рlt; 0,025), хоча важкість хвороби не зменшується, а, навпаки, розвивається недостатність одного або більше органів. Це соответствет характеристиці цієї стадії як переважання фіброзносклеротіческіх, дистрофічних і судинно-некротичних змін в різних органах і тканинах, у той час як в 1-й і 2-Й стадіях превалюють запальні зміни (Гусєва Н. Г., 1975). Таким чином, 3-ю стадію можна вважати кінцевим результатом імунної агресії з крайнім ступенем дезорганізації сполучної тканини і генералізованим фіброзом.
У літературі багато даних про рівень антитіл до колагену II типажу хворих артритами. Однак роль антитіл до колаген) `I типу в патогенезі ревматоїдного артриту, незважаючи на недостатню увагу до неї, мабуть, не менш, так як колаген I типу йде до складу хряща і він в 5 разів більш чутливий до дії ендогенної колагенази, ніж колаген
типу (Weiss J. В., 1976). Одним з можливих механізмів вивільнення імуногенною колагену є вплив на колаген колагенази. Згідно з отриманими даними, у хворих навіть з мінімальним ступенем активності титр антитіл до колагену I типу перевищує нормальний рівень (рlt; 0,05). Виявляється позитивний кореляційний зв`язок між ступенем активності ревматоїдного процесу і титром антитіл до колагену I типу (r = + 0lt; 69- рlt 0,001).
Фібронектин виконує в організмі безліч функцій. Клітинний фібронектин, входячи до складу проміжної тканини, виконує будівельні функції і бере участь в міжклітинних взаємодіях. Плазмовий фибронектин є поліфункціональним регулятором клітинних реакцій, бере активну участь в імунних реакціях і тромбоутворення (Федоров Н. А., 1991). Відомо, що фибронектин має домени до колагену, внаслідок чого здатний зв`язувати тканинні деривати і імунні комплекси, що містять колаген, і таким чином брати участь в їх кліренс. З огляду на поліфункціональність фибронектина, однозначно трактувати зміна його титру складно.
У хворих на системний червоний вовчак рівень загального фибронектина плазми достовірно не перевищує контрольний рівень. При порівнянні цього показника в групах хворих на системний червоний вовчак з різним ступенем активності також виявляється, що достовірної різниці не відзначається, хоча є тенденція до зниження фибронектина зі зростанням ступеня активності. Кореляційний зв`язок між активністю червоного вовчака і загального фибронектина плазми негативна, недостовірна (р = -0,15- рgt; 0,05). Ці дані узгоджуються з думкою Баранаускайте А. А. і співавт., 1991, які вважають, що фибронектин не є гострофазових показників активності і не відрізняється у хворих з різним ступенем активності і суперечать даним Nashinarita S. et al., 1990, які вказують на його залежність від активності системного червоного вовчака.
Для оцінки ролі фібронектину як антитіло і ступеня його участі в кліренсі імунних комплексів і тканинних дериватів загальний фибронектин плазми недостатньо інформативний. Потенційну зв`язує активність фібронектину відображає імуноактивний фибронектин плазми, який визначається за кількістю фибронектина з незайнятими доменами до колагену. Рівень його у хворих на системний червоний вовчак перевищує нормальні показники, визначені у здорових донорів (рlt; 0,025). При порівнянні рівня імуноактивний фибронектина плазми у хворих з різним ступенем активності відзначено зниження його в групі з максимальним ступенем активності червоного вовчака. Виявлено негативний кореляційний залежність між активністю і активною фракцією фибронектина (г = -0,64- рlt; 0,025).
В цілому, з зростанням ступеня активності системного червоного вовчака титр антитіл до колагену I типу зростає, загальний фибронектин плазми достовірно не змінюється, але має тенденцію до зниження, а імуноактивний фибронектин плазми достовірно знижується при максимальному ступені активності захворювання. Кореляційний зв`язок між загальним і імуноактивний фібронектином слабка (r = 0,16, рgt; 0,05). Із зростанням кількості циркулюючих імунних комплексів при високій активності системного червоного вовчака кількість фібронектину, що має вільні, незайняті домени до колагену, знижується, що відображає існування негативної достовірної кореляційної зв`язку між титром антитіл до колагену I типу та імуноактивний фібронектином (г = -0,52- рlt; 0,025).
Високий рівень загального фибронектина плазми відзначений у хворих на системний червоний вовчак з гломерулонефритом, він достовірно перевищує нормальні показники (рlt; 0,025). У літературі є дані, згідно з якими у хворих на ГН неволчаночной етіології також виявляються високі рівні загального фибронектина плазми (Cosio F. G. et al, 1984). Вважають, що це збільшення пов`язане з гіперпродукцією печінкою фибронектина у відповідь на протеїнурію і є додатковим чинником, що сприяє підвищенню коагулирующих властивостей крові і утворення тромбів (Kawae М., 1988). Рівень імуноактивний фибронектина плазми в цій групі хворих нижче, ніж у хворих без ураження нирок (рlt; 0,05). Можливо, що це зниження у хворих з високою активністю процесу і люпус-нефритом відображає виснаження опсоніческой активності фібронектину.
Рівень загального фибронектина плазми, що перевищує нормальний, виявлено також у хворих з ураженням центральної нервової системи, що ні суперечить даним Баранаускайте А. А. і співавт., 1991, які повідомляли про високий його рівні, що перевищує в 10 раз такі у здорових. Рівень імуноактивний фибронектина трохи нижче за аналогічний показник, визначеного у всієї групи хворих на системний червоний вовчак (рlt; 0,05).
У хворих на системну склеродермію рівень загального фибронектина плазми від контрольних показників не відрізняється, що узгоджується з даними Clemmensen J., 1984. Середній рівень імуноактивний фракції, певний для всієї групи, що обстежується хворих склеродермією, також не перевищує контрольні показники,
Для системної склеродермії характерно виражене порушення обміну тканинного фібронектину з гіперпродукцією його в шкірі і внутрішніх органах (Gillery P. et al., 1991). Мабуть, зміна рівня плазмового фібронектину не корелює зі збільшеним синтезом тканинного фібронектину. Достовірного зміни рівня загального фибронектина плазми в групах з мінімальною і помірним ступенем активності не виявлено, однак в групі з максимальним ступенем активності склеродермії відзначається деяке його зниження. Опсоніческая активність плазми, що оцінюється за рівнем імуноактивний фибронектина плазми, в групі хворих з максимальним ступенем активності процесу достовірно знижена (рlt; 0,05).
Загальний фибронектин плазми, певний у хворих в різних стадіях перебігу хвороби, виявив, що стадія захворювання не впливає на його рівень. Імуноактивний фибронектин був вище нормального рівня в групах хворих з початковою та термінальної стадіями, у хворих з генералізованою стадією він був нижче. Таким чином, генералізована стадія характеризується високим рівнем антитіл до колагену I типу та низьким рівнем імуноактивний фибронектина плазми.
Обговорюючи зміни фібронектину при системній склеродермії, слід враховувати і органні ураження, які можуть впливати на отримані результати. Так, за літературними даними, альвеолярнімакрофаги легеневої тканини синтезують фібронектнн. При розвитку легеневого фіброзу відзначається гіперсекреція фибронектина з накопиченням його в легеневої тканини. Підвищена кількість його виявляється при цьому в рідині, отриманої при альвеолярному лаваже (Kinsella М. В. et al., 1989). У групі хворих на системну склеродермію з базальним пневмосклерозом виявлено більш високий рівень загального і імуноактивний фибронектина плазми, ніж у всій обстежуваній групі хворих. Можливо, що фибронектин при цьому може виконувати функцію підсилювача запалення, граючи роль медіатора для нейтрофілів. Аналогічна картина виявляється у хворих з CREST-синдромом, при якому превалюють НЕ запальні, а склеротичні зміни.
У хворих з синдромом Шегрена, навпаки, відзначається циркуляція в крові великої кількості імунних комплексів (Насонов Е. J1. І співавт., 1994), до числа яких слід віднести і антитіла до колагену I типу, високий титр яких виявлено нами у даної групи хворих . Рівень загального фибронектина плазми у них від даних всієї групи хворих на системну склеродермію не відрізняється. Але виявляється нижчий рівень іммуноактів ної його фракції в порівнянні з групою хворих з CREST-синдромом і базальним пневмосклерозом.
У хворих на ревматоїдний артрит загальний фибронектин плазми кілька перевищує рівень контрольної групи. Локально в тканинах, в уражених при ревматоїдному артриті суглобах фибронектин входить до складу запального паннуса. Роль його не представляється однозначною. Зі зростанням ступеня активності рівень загального фибронектина зростає. У літературі висловлюється припущення про позитивну роль фібронектину в блокуванні дії колагенази на колаген (Okada Y., 1990).
Раніше вказувалося, що титр антитіл до колагену I типу збільшується зі зростанням ступеня активності ревматоїдного артриту. При цьому виявлено позитивний кореляційний зв`язок між рівнем антитіл до колагену I типу та загальним фібронектином плазми (r = + 0,37- рlt; 0,025). Одним з можливих механізмів вивільнення імуногенною колагену є вплив колагенази. Таким чином, швидше за все збільшення вмісту загального фибронектина плазми у хворих на ревматоїдний артрит служить фактором патогенезу, що підсилює адгезію нейтрофілів в ураженому суглобі і вивільнення колагенази макрофагів, що викликає прогресування ураження суглобової тканини.
Рівень імуноактивний фибронектина плазми з возрастеніем активності процесу при артриті знижується, при максимальній активності він виявляється більш низький, ніж у контрольній групі. Можна припустити, що низький титр імуноактивний фибронектина при максимальній активності ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака і системної склеродермії відображає виснаження опсоніческой активності фібронектину щодо зв`язування імунних комплексів і тканинних дериватів, що містять колаген.