Імуномодулятори - системний червоний вовчак, системна склеродермія, ревматоїдний артрит

На порозі XXI століття ми стали свідками народження нової медичної спеціальності - иммунофармакологии. Її основним завданням є фармакологічна корекція порушень імунної системи із застосуванням іммуноактівних коштів, спрямованих на стимуляцію або пригнічення функції клітин, що беруть участь в імунній відповіді. Важливо проведення оптимальної імуноактивний терапії. Жоден препарат не чинить вибіркової дії на клітини, які беруть участь в імунній відповіді.
Фармакодинамічніефекти препаратів обумовлені одновременнно ингибицией або стимуляцією Т-і В-лімфоцитів, їх субпопуляцій, моноцитів, ефекторних лімфоцитів. Пошук імуностимуляторів селективного дії є одним з головних умов підвищення ефективності імуномодулюючої терапії і контролю за її проведенням. Індивідуальне призначення імуномодулюючої препарату визначається інформацією про зміну функції тих чи інших популяцій клітин і наявністю препаратів, здатних щодо селективно нормалізувати ці функції. У цьому випадку лікар має право очікувати розвитку клінічного ефекту паралельно поліпшенню імунологічних параметрів.
Імуномодулятори при дифузних захворюваннях сполучної тканини почали використовуватися порівняно недавно. Їх застосування обумовлено особливостями порушення иммунорегуляции, пов`язаними з дисбалансом субпопуляцій Т-лімфоцитів, Крім того, необхідність застосування імуномодуляторів обумовлена і невдачами глюкокортикоидной терапії. Глюкокортикоїди здатні викликати лимфопению, пригнічувати фагоцитоз, бактерицидну активність, з чим пов`язана велика кількість септичних ускладнень імуносупресивної терапії. Глюкокортикоїди, пригнічуючи проліферацію лімфоцитів, пригнічують не тільки Т4 +, але і Т8 +, з чим також може бути пов`язана неефективність їх в ряді випадків.
Ці дані обумовлюють застосування імуномодуляторів в монотерапії або в комбінації з преднізолоном. При ревматоїдному артриті успішно застосовується левомізол (Шігрінскій В. С. та співавт., 1991), альфа-інтерферон, є повідомлення про застосування гамма-інтерферону при системний червоний вовчак (Балабанова Р.М. і співавт., 1994- Баракат Б. і співавт., 1990 Сорокін А. М. та співавт., 1991). Відзначається, що поєднане застосування імуносупресорів і гамма-інтерферону або тактивина покращує перебіг ревматоїдного артриту (Cannon G. et al., 1990 Lemmel E. et al., 1991).
Иммунокорригирующий препарат миелопид створений на основі біорегуляторних пептидів кісткового мозку-міелолептідов (Захарова Л. А. і співавт., 1990). Ці низькомолекулярні з`єднання виробляються клітинами кісткового мозку в процесі нормального метаболізму і накопичуються в супернатанті при короткостроковому культивуванні клітин. При виробництві препарату з супернатанта культур клітин кісткового мозку свині виділяється високоочищена фракція, яка містить активні речовини з молекулярною масою 500-5000 дальтон. Миелопид проявляє свою біологічну активність в надзвичайно низьких концентраціях. Оцінка дози препарату проводиться в відносних одиницях, виходячи з визначення вмісту білка за Лоурі.
Дифузні захворювання сполучної тканини характеризуються дисбалансом субпопуляцій Т-лімфоцитів. У половини хворих на ревматоїдний артрит активність неспецифічних Т-супресорів знижена, а в іншої половини нормальна. Зниження активності Тс асоціюється з найбільш важким перебігом хвороби та особливими змінами моноцитів / макрофагів: збільшенням вмісту F cR-позитивних моноцитів, посиленням ЕА-фагоцитозу і спонтанного синтезу інтерлейкіну (Шігрінскій В. С. та співавт., 1991). Крім того, при системний червоний вовчак, системної склеродермії та ревматоїдному артриті відзначається пригнічення активності природних кілерних клітин. Показано, зокрема, що при наростанні активності і тяжкості артриту посилюється дефект цитолітичної активності природних кілерних клітин, що поєднується зі збільшенням кількості клітин, що експресують FcR, що свідчить про неспряженості процесів порушення литической функції кілерних клітин і їх диференціювання. Припускають, що імунодефіцит з природничих кілерну клітинам може розвинутися як дефіцит продукції ендогенного інтерферону (Чекнев С. Б., 1989).
За літературними даними, миелопид здатний впливати на дисбаланс Т-клітин, підвищувати активність природних кілерних клітин, зниження якої відзначається у хворих на системний червоний вовчак, системну склеродермію та ревматоїдний артрит. . За повідомленнями деяких авторів, миелопид здатний також підсилювати синтез інтерферону.
Раніше в літературі повідомлялося про використання миелопида в лікуванні травматичного остеомієліту, сифілісу, в зниженні зростання пухлини меланоми В-12. Опубліковані результати успішного застосування миелопида в лікуванні розсіяного склерозу.
Ці дані дозволяють припустити можливість успішного використання миелопида в лікуванні дифузних захворювань сполучної тканини. У доступній нам літературі даних про лікування міелопіда хворих на ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак та системну склеродермію, а також про вплив його на рівні антитіл до колагену I типу, загальний імуноактивний фибронектин немає, через що нами вивчалася клінічна ефективність миелопида і його вплив на рівень антитіл до колагену I типу та фібронектину у зазначених груп хворих.
Рівні антитіл до колагену I типу, загальному і імуноактивний фібронектину плазми досліджувалися в трьох групах хворих на системний червоний вовчак. До першої увійшли хворі на системний червоний вовчак, які одержували миелопид і малі дози преднізолону (75-10 мг / сут.). Порівняння велося з групами хворих, які отримували плацебо в поєднанні з малими дозами преднізолону і з отримували великі дози преднізолону.
Перші прояви клінічного ефекту (табл. 8) визначалися вже протягом перших 2 тижнів лікування після введення миелопида у вигляді зменшення артралгій, зменшення чутливості пальців до зниження температури у 4 хворих. До 4-му тижні значно зменшилися явища дерматиту у 3 з 6 хворих, у 2 хворих не стало лейкопенії, у 2 хворих відзначена позитивна динаміка полисерозита і не стало лихоманки. Виразна позитивна динаміка відзначена щодо цітопеніческім синдрому: через 6-8 тижнів після лікування міелопіда лейкопенія і тромбоцитопенія не виявлені в жодного хворого, анемія зберігалася у 1 хворий. З 4-го тижня почали зменшуватися і до 8-му тижні повністю зникли симптоми афтозного стоматиту і дерматиту. У хворої з повною алопецією і деструкцією нігтів через 8 тижнів почався ріст волосся і нігтів. Деяка позитивна динаміка відзначена і в відношенні нефриту: у 2 хворих досягнуто значне зниження добової протеїнурії з нормалізацією загального аналізу сечі, проте у 2 хворих з нефротичним синдромом значно знизити добову протеїнурію і зменшити набряки не вдалося. У всіх хворих
з синдромом Рейно вже до 6-му тижні підвищеної чутливості до зниження температури не відзначалося. Без поліпшення слід оцінити артеріальну гіпертензію.
Таблиця 8. Динаміка лабораторних показників у хворих на системний червоний вовчак, які лікувалися міелопіда і плацебо (М ± т)

* Plt; 0,05
Побічних ефектів у вигляді нудоти, запаморочення, парестезії не відзначено в жодному випадку. Не відмічено також погіршення об`єктивних параметрів запалення.
У групі хворих, які приймали миелопид і преднізолон, рівень антитіл до колагену I типу через 2 тижні після введення миелопида кілька зростав, через 6-8 тижнів він зменшувався, достовірно відрізняючись від вихідних показників (рlt; 0,05). Деяке зростання антитіл до колагену I типу не супроводжувалося погіршенням клінічної симптоматики та лабораторних показників. У групі хворих на системний червоний вовчак, що приймали плацебо, достовірного зміни титру антитіл до колагену I типу відзначено не було (табл. 9).
Таблиця 9. Динаміка рівнів антитіл до колагену 1 типу, загального і імуноактивний фибронектина плазми у хворих на системний червоний вовчак, які отримували миелопид і малі дози преднізолону (1-я група), плацебо і малі дози преднізолону (2-я група) (М ± ш )

* Рlt; 0,05 ** рlt; 0,005.
При порівнянні динаміки рівня антитіл до колагену I типу в трьох обстежуваних групах (рис. 8) найбільше зниження його відзначено в групі хворих, які отримували великі дози преднізолону (рlt; 0,025) - дещо менше зниження в групі хворих, які отримували комбіновану терапію малими дозами преднізолону і міелопідом- в групі хворих на системний червоний вовчак, які отримували преднізолон і плацебо, зареєстровано найменше зниження титру антитіл до колагену I типу.

8. Динаміка рівня антитіл до колагену (типу хворих на системний червоний вовчак, які отримували мюелопід, плацебо і великі дози преднізолону.

Рівень імуноактивний фибронектина плазми мав тенденцію до збільшення в групі хворих червоний вовчак, які отримали курс лікування міелопіда. До 6-8-му тижні спостереження відзначалося достовірне його підвищення (рис. 8).
Серед клінічних симптомів системної склеродермії, мінялися після проведення курсу лікування міелопіда, відзначені наступні: синдром Рейно, поліартралгіі, поліневрит і трофічні виразки (табл. 10). Вже через 2 тижні спостереження відзначалося зменшення вираженості синдрому Рейно, через 4 тижні у всіх нелікованих хворих підвищеної чутливості до холоду не відзначалося, зникла набряклість кистей. У 3 хворих через 4 тижні спостереження не стало артралгий. Виразна позитивна динаміка відзначена у хворих з трофічними виразками, хоча спостерігається динаміка загоєння була повільнішою, ніж інших клінічних симптомів. Через 8 тижнів після початку спостереження тільки у 1 хворий зберігалися виразки на гомілках, але до кінця спостереження їх розміри зменшилися втричі.
Т а б л і ц а 10. Динаміка клінічних параметрів у хворих ССД, які лікувалися міелопіда

При вивченні динаміки рівня антитіл до колагену I типу в групі хворих на системну склеродермію, які отримували миелопид, вже через
2 тижні після початку спостереження відмічена тенденція до зниження його, достовірне зниження (рlt; 0,025) зафіксовано через6 і 8 тижнів (рис. 9).
У 2 хворих з початково низьким титром антитіл до колагену I типу спостерігалося зростання його до рівня контрольної групи. 

У групі хворих на системну склеродермію, які отримували плацебо, титр антитіл до колагену 1 типу достовірно не змінювався протягом всього періоду спостереження в порівнянні з вихідними значеннями.
Титр імуноактивний фибронектина плазми в групі хворих на системну склеродермію, які отримували миелопид, протягом 4 тижнів залишався відносно стабільним, через 6 8 тижнів спостереження відзначалося його зростання (рlt; 0,05), в той час як на тлі прийому плацебо він залишався незмінним з невеликими недостовірними коливаннями (табл. 11). Великі дози преднізолону приводили до збільшення титру імуноактивний фибронектина, достовірне зміна якого зазначалося вже через 6 тижнів після початку спостереження.
Таблиця 11. Динаміка рівнів антитіл до колагену I типу (АТ До 1), загального і імуноактивний фибронектина плазми (ОФНП і АФНП) у хворих на системну склеродермію, які брали миелопид (1-я група) і плацебо (2-я група) (М ± ш)

* Рlt; 0,025.
При зіставленні динаміки клінічних параметрів і антитіл до колагену I типу, загального і імуноактивний фибронектина слід зазначити, що поліпшення перебігу синдрому Рейно, зменшення артралгій і явищ поліневриту, загоєння трофічних виразок супроводжувалося зниженням титру антитіл до колагену I типу та збільшенням рівня імуноактивний фибронектина плазми.
У групі хворих на ревматоїдний артрит, які отримували миелопид, відзначена позитивна динаміка суглобового синдрому (рис. 10).
У обстежених хворих вміст лейкоцитів і лімфоцитів в периферичної крові знаходилося в межах норми. У 3 хворих зафіксовано швидке купірування респіраторної інфекції, у 1 - стоматиту. У групі хворих на ревматоїдний артрит, які отримували плацебо, достовірної динаміки клінічних та лабораторних показників відзначено не було (табл. 13).
Протягом перших 4 тижнів спостереження рівень антитіл до колагену I типу у хворих на ревматоїдний артрит залишався незмінним, його зниження відзначалося через 6 і 8 тижнів після проведення лікування міелопіда (рlt 0,001). У групі 1 до 2 тижнів. 4 тижнів. 6 тижнів. 8 тижнів. лікування.


Рис 10. Динаміка числа запалених суглобів у хворих на ревматоїдний артрит, які лікувалися міелопіда

Динаміка числа запалених суглобів у хворих на ревматоїдний артреттом, які лікувалися мнелопіломуменьшілась вже через 2 тижні після лікування у 8 хворих, через 8 тижнів тривалість ранкової скутості зменшилась у 18 хворих, причому у 6 на 2 години. При суб`єктивній оцінці хворобливість в суглобах зменшилася у 9 хворих через 2 тижні після прийому миелопида, через 8 тижнів число болючих суглобів зменшилася у 16 хворих на ревматоїдний артрит. У 12 хворих число запалених суглобів зменшилася через 4 тижні, ще у 8 хворих через 8 тижнів після лікування міелопіда. Індекс Річі зменшився у 23 з 25 хворих. У 2 хворих з тиреоїдитом щитовидна залоза зменшилася в розмірах, що зафіксовано клінічно і даними ультразвукового дослідження. Зменшилася щільність щитовидної залози і утруднення при ковтанні. У 1 хворий зменшився в розмірі ревматоїдний вузол в 3 рази. Також спостерігалася тенденція до зниження вмісту фібрину одержували плацебо титр антитіл до колагену I типу не змінювався достовірно протягом усього періоду спостереження (рис. 11).
Таблиця 12. Динаміка лабораторних показників у хворих на ревматоїдний артрит, які лікувалися міелопіда і плацебо (М ± гп)


Рис 11. Динаміка рівня антитіл до колагену 1 типу у хворих на ревматоїдний артрит, які отримували миелопид і плацебо.
Загальний фибронектин плазми у хворих на ревматоїдний артрит, які отримували миелопид, так само як і в групі хворих, які отримували плацебо, достовірно не змінювався протягом 8 тижнів (рgt; 0,05).
Імуноактивний його фракція в групі хворих, які приймали миелопид, мала чітку тенденцію до зростання, стаючи достовірно більшою вихідного рівня через
тижнів (рlt; 0,05). На тлі лікування плацебо динаміки в рівні імуноактивний фибронектина плазми не відзначено (ріс12).

Мал. 12. Динаміка рівня імуноактивний фибронектина плазми у хворих на ревматоїдний артрит, які отримували миелопид і плацебо
Таким чином, в групі хворих, які отримували миелопид, зниження титру антитіл до колагену I типу супроводжувалося зростанням рівня імуно-активного фибронектина і зниженням гострофазових показників запалення.
Таблиця 13. Динаміка клінічних показників у хворих на ревматоїдний артрит, які лікувалися міелопіда і плацебо (М ± ш)

* Рlt; 0,05 ** рlt 0,001.