Особливості обміну фібронектину - системний червоний вовчак, системна склеродермія, ревматоїдний артрит

М. X. Таова, Е X. Таова
ГЛАВА II
ОСОБЛИВОСТІ ОБМІНУ Фібронектин при системний червоний вовчак, СИСТЕМНОЇ СКЛЕРОДЕРМІЇ І РЕВМАТОЇДНОМУ АРТРИТІ
Іншим компонентом міжклітинної матриксу є фибронектин (ФН), вперше виявлений в нерозчинної на холоді фракції плазми, що і послужило приводом для назви його «нерозчинний на холоді глобулін» (Morisson P. R. etal., 1948).
Сьогодні термін «фибронектин» застосовується для позначення структурно і імунологічно схожих високомолекулярних глікопротеїнів, які виявляються на поверхні багатьох клітин, в плазмі і інших біологічних рідинах (Mosesson М. W. et aL, 1980). Після виділення в 1948 році фибронектина Morrison P. R. et al. встановили, що даний глікопротеїн, хоча і міститься в фібріногеннасищенной фракції плазми, відмінний від фібриногену, так як не згортається тромбіном.
Дослідження останніх років дають підставу класифікувати фибронектин як поліфункціональний регулятор практично всіх клітин організму тварин і людини, а також мікроорганізмів, з ним взаємодіють. Поліфункціональність визначена не тільки полідоменного, наявністю його в усіх тканинах і рідинах, але і його лігандрецепторним взаємодією з клітинами, здатністю до утворення макромолекулярних комплексів, протеолизу і аутопротеолізу із звільненням високоактивних пептидних фрагментів і пептидів, наприклад, що містять послідовність Arg-Gly-Asp (RGD ), яка є універсальним інгібітором взаємодії багатьох адгезивних регуляторних білків з рецепторами-інтегринів клітин.
Поліфункціональність фибронектина певною мірою обумовлена і існуванням изоформ його за рахунок відмінностей в механізмі сплайсингу однієї і тієї ж матричної РНК в С-кінцевій області, в ході якого РНК розчинної фибронектина втрачає один вид послідовності (HynesR. О. etal., 1982).
Фібронектин, нерозчинний при фізіологічних значеннях іонної сили і pH, присутній на клітинної поверхні і в сполучної тканини, в хто час як розчинний фибронектин виявляється в плазмі і інших біологічних рідинах: цереброспинальной, аніотіческой, синовіальної, грудному молоці, спермі, сечі (Федоров Н. А. і співавт., 1984- Биков С. М., 1986- Ермолин Г. А. і співавт., 1986 Yamada К, М. etal., 1984).
Фібронектин визначається в фибриллярной формі на поверхні більшості клітин (Chen L. В. et al. 1977). При досліджень нормальної шкіри він був виявлений у вигляді тонких, досить різко і хаотично переплетених волокон в сосочковом і сітчастому шарі дерми. Крім того, було виявлено в стінках кровоносних судин, навколо гладком`язових клітин шкіри і міоепітеліальних клітин потових залоз. У нормі фибронектин є постійним компонентом екстрацелюлярного матриксу міокарда, утворюючи своєрідну мережу, в осередках якої містяться кардіміоціти. Іммунофермёнтние дослідження виявили його наявність в стінках печінкових синусоїдів і стромі лімфатичної тканини (Шехонін Б. В. та співавт., 1986, 1989),
Фібронектин не є компонентом базальної мембрани, але виявляється на її поверхні (Oberly Т, D. et al., 1979). У культурі він зазвичай виявляється в фибриллярной формі між клітинами, а також між клітинами і субстратом (Stenman S. et al., 1985).
Крім фібробластів (Holund В. et al., 1982), фібронектину синтезується також клітинами Купфера (Tankum S. М. et al., 1983), астрогліальнимі (Vahery A. et al., 1983), шванівську (Kurkinen S. et al ., 1979), ендотеліальними (Jaffe EA et al., 1978), деякими епітеліальними клітинами (Oberly TD et al., 1979), хондроцітамі (Dessau W. et al., 1978), миобластами (Chen LB et al., 1977 ), деякими злоякісними клітинами і макрофагами, тромбоцитами (Waitiovara J. et al., 1978- Smith HS et al., 1979- Alitalo K. et al., 1980 Nathan CF etal., 1987).
Молекула фибронектина складається з двох субодиниць з загальною молекулярною масою 440-450 килодальтон (Mosesson М. W. et al., 1980), що дозволяє віднести розглянутий глікопротеїн до високомолекулярних сполук.
При електронній мікроскопії було виявлено, що молекула фибронектина змішаного будови - фибриллярного і глобулярного (Erickson Н. P. et al., 1981). Фібрилярні дуже чутливі до протеазам, а глобулярні є стереохимическую структуру рецепторного апарату молекули фибронектин-доменів (Mosesson М. W. et al., 1980). До основних рис фибронектина обумовлені полідоменного його молекули. Серед лігандів, до яких виявлені домени в його молекулі, вказують колаген (Engvall Е. et al., 1977- 1978), фібрин і фібриноген (Ruoslanhti Е. et al., 1975), гепарин (Pearlstein Е. et al., 1982 ), поверхня клітин (Simpson AW et al., 1984), Clg (Solvillo J. et al., 1985). Виявлена активність до стафілококу і деяким видам стрептокока, Trypanosoma cruzi, Pneumocysta carinii (Proctor R. A, et al., 1982- Deitch FA et al ,, 1984), Є дані про участь фибронектина в антиоксидантної захисту (Wagner DD et al ,, 1979).
Фібронектин є неспецифічним опсоніном. Він надає потужний вплив на загальну стійкість організму до різних травмуючим факторів. Патологоанатомічно дифузні захворювання сполучної тканини характеризуються пошкодженням тканин в тій чи іншій мірі. Утилізація утворюються при цьому продуктів тканинної деградації здійснюється перш за все за допомогою ретикулоендотеліальної системи (Saba Т. М. et al., 1980). Фібронектин плазми здатний зв`язувати циркулюючі ділянки тканин (за рахунок наявності в його молекулі домену до фібрину). Крім того, він підсилює захоплення желатин-містять частинок, що утворюються при деструкції сполучної тканини, купферовских клітинами (Blumenstock F. A. et al., 1977).
Плазмовий фибронектин здатний впливати на фагоцитарну активність макрофагів. У цьому процесі початковим етапом є рецепторні взаємодії між фібронектином і макрофагом. Приєднання його до поверхні макрофагів служить сигналом до активізації неопсоніческіх рецепторів макрофагів.
Значення фибронектина в іммунопатологіі досліджується недавно, але вже є дані про його специфічному впливі на розвиток аутоімунних станів. При цьому в крові з`являються імунні комплекси, на поверхні яких адсорбуються активовані форми комплементу Clq і СзЬ. Між фібронектином і Clq існує висока спорідненість (Menzel J. et al., 1981), завдяки якому плазмовий фібронектину може включатися до складу циркулюючих імунних комплексів і сприяти їх фіксації на поверхні клітинних структур, особливо в місцях альтерації тканин. З огляду на опсоніческйе властивості фибронектина і наявність рецепторів до нього на поверхні макрофагів (Bevilacqua М. P. et al., 1981), можна вважати, що поглинання комплексів антиген-антитіло і подальше подання антигену на Т-лімфоцити є в якійсь мірі залежним від фибронектина (Соловйов А. В. та співавт., 1988). Функцію білкових рецепторів також можуть виконувати молекули Clq, які виявлені на зовнішній мембрані макрофагів (Herbert К. Е., 1982). Є дані про участь фибронектина в реакціях гіперчутливості негайного та уповільненого типів (Petrosa G., 1989).
Таким чином, фибронектин бере участь у фізіологічних і патологічних реакціях, що протікають в пухкої і оформленої сполучної тканини, в крові, а також у всіх органах і тканинах, за якими розосереджена система мононуклеарних фагоцитів, де протікають реакції коллагенообразования, репаративна регенерація і запальний процес, де відбувається елімінація і знешкодження ендо- та екзогенних мікрочастинок.
При системний червоний вовчак, системної склеродермії та ревматоїдному артриті досить добре вивчені порушення як в імунній сфері, так і в метаболізмі сполучної тканини, проте місце і значення фибронектина в цих складних взаимопроникающих і взаємозацікавлених процесах при зазначених захворюваннях остаточно не визначено. Вивчення фибронектина як сполучної ланки в патогенезі ревматичних захворювань надзвичайно важливо.
Вивчити роль фібронектину в пошкодженні тканин, що має місце при дифузних захворюваннях сполучної тканини, можна на прикладі травми тканин. Фібронектин фіксується в осередку травми і за рахунок аффинитета до клітинної поверхні створює скупчення макрофагів і фібробластів (Horman Н., 1985). Осідання макрофагів у вогнищі деградованої тканини призводить до лізису зруйнованого колагену і його дериватів, перебудові соединительнотканного матриксу і рубцювання (Grinnel F. et al., 1981, 1984). Крім того, що формується згусток крові в осередку ушкодження також фіксується за рахунок доменів до колагену і фібрину (Engvall Е. et al., 1978), а скупчення фагоцитів призводить до поступового його лизису (Gilboa N. et al., 1985). Фібронектин в грануляційної тканини виявляється раніше колагену і зникає в міру організації генового матриксу. Можливо, що такий механізм анкилозирования суглобів при ревматоїдному артриті.
Фібронектин здатний зв`язувати також і глікозаміноглікани, при цьому утворюючи з колагеном стійкий нерозчинний комплекс, який може служити моделлю міжклітинної матриксу.
Фібронектин є нормальною складовою частиною синовіальної рідини (Kay J. et al., 1991). При ревматоїдному артриті його кількість в синовіальній рідині підвищується (Waller Н. A. et al., 1992 Wolf J. et al., 1992). Фібронектин при артриті виявлений у всіх шарах синовіальної тканини, тоді як у здорових осіб він виявляється тільки в зовнішньому шарі синовіальної мембрани (Herbert К. Е. et al., 1990). В ураженому суглобі при ревматоїдному артриті фибронектин формує грубу екстрацелюлярний мережу, яка оточує паннус, що містить ретикулярні волокна і незрілий колаген. Біохімічні, імунологічні та гістологічні дані свідчать про те, що при ревматоїдному артриті, різко порушений метаболізм колагену і фібронектину.
Разом з фібрином і незрілим колагеном фибронектин входить до складу «рисових тілець», що утворюються в ексудаті при великій давності синовіїту (Мазепа М. А., 1991). При ревматоїдному артриті він має кілька молекулярних варіантів, що володіють функціональними відмінностями. Показана гетерогенність фибронектина, що входить до складу синовіальної рідини при артриті, і в якості однієї з причин його гетерогенності призводять комплексообразование частини молекули фибронектина з фракціями гіалуронової кислоти (Бєлов Ю. Б. та співавт., 1987).

Саліхова У. М. та співавт., 1989, досліджували рівень фібронектину в крові і синовіальної рідини хворих на ревматоїдний артрит за здатністю гликопротеида агглютинировать желатинізовані мікрочастинки методом ракетного іммуноелектрофореза. За їх даними, в середньому утримання фибронектина в плазмі крові хворих на ревматоїдний артрит було підвищеним, в той же час у 25% хворих - знижений. У синовіальній рідині автори встановили негативну кореляційний взаємозв`язок між рівнем фібронектину і відносним вмістом різних патологічних продуктів синовіальної рідини. Разом з тим між абсолютним змістом фагоцитів і фібронектином кореляційної зв`язку не виявлено. Оскільки зміст фагоцитів відображає інтенсивність фагоцитозу, можна думати про зв`язок цього процесу з опсоніческой активністю фібронектину, який здатний зв`язуватися з імунними комплексами (Kay J. et al., 1991). Кількість зв`язує фибронектина в плазмі хворих на ревматоїдний артрит НЕ корелювало з кількістю імунних комплексів і ревматоїдного фактора.
Таблиця 4. Рівні антитіл до колагену I типу (AT К1), загального (ОФНП) і нммуноактівного фибронектина плазми (АФНП) у хворих на системний червоний вовчак з різним ступенем активності

1 - група хворих з I ступенем активності, 2 - група хворих ВКВ з II ступенем активності, 3 - група хворих ВКВ з Ш ступенем активності. * Рlt; 0,025- ** рlt 0,001.
Рівень загального фибронектина плазми, певний у хворих на ревматоїдний артрит (М. X. Таова), недостовірно вище, ніж в групі здорових волонтерів (рgt; 0,05) (табл. 4). При дослідженні рівня загального фибронектина плазми в групах з різним ступенем активності артриту виявлена позитивна, недостовірна кореляційний зв`язок між ступенем активності захворювання і рівнем загального фибронектина плазми (ги-0,07 рgt; 0,05).
Патогенетичне значення порушень в обміні фибронектина при ревматоїдному артриті залишається неясним, так як концентрація його в крові і синовіальної рідини коливається в широких межах, а також не встановлено кореляційної зв`язку між його рівнем у плазмі та синовіальній рідині і загальними проявами запального процесу (Марголіс Е. Я . і співавт., 1985). Автори відзначають позитивні сторони в дії фибронектина при ураженнях сполучної тканини - виведення фібрину, синтез нової сполучної тканини, запобігання сполучної тканини від руйнування протеазами за рахунок блокування дії колагенази на колаген, а також негативні сторони його дії - посилене фібріллообразованіе з подальшим анкилозірованієм суглоба, зниження киллерной активності імунокомпетентних клітин (Herbert К. Е. et al., 1990).
Слід також враховувати, що органні ураження, які ускладнюють перебіг дифузних захворювань сполучної тканини, можуть впливати на зміст фибронектина. Так, розвиток синдрому Фелти з ураженням печінки або гепатиту змінює титр плазмового фібронектину. У хворих на гепатит його рівень в плазмі підвищується. При відсутності асциту кількість фібронектину підвищено, зниження відзначено при декомпенсації цирозу - появі асциту. Зміст фибронектина в плазмі крові у хворих з ураженням печінки корелює з іншими показниками функції печінки (альбумін, холінестеразная активність, фібриноген, протромбіновий час) (Puy L. et al., J987). У біопсійного матеріалі печінки фибронектин розподіляється лише в місцях проліферації сполучної тканини, на поверхні гепатоцитів він не був виявлений. При печінковій і печінково-ниркової недостатності його рівень в плазмі крові знижується.
Фізико-хімічні властивості фибронектина плазми при ревматоїдному артриті, системний червоний вовчак та системної склеродермії, а також його роль при цих захворюваннях залишається неясною: імунні комплекси, що циркулюють в крові при дифузних захворюваннях сполучної тканини, видаляються з циркуляції клітинами ретикулоендотеліальної системи - мононуклеарами і купферовскими клітинами . Кліренс імунних комплексів може бути генетично обумовленим, але широкі дослідження в клініці в цьому плані не проводилися (Насонов Е. Л., Сура В. В., 1988), Таким чином, зниження активності системи комплементу, блокада ретикулоендотеліальної системи, зниження функціональної активності місцевих захисних факторів - основні причини відкладення імунних комплексів в тканинах. У зв`язку з цим стає важливою роль фібронектину в кліренсі імунних комплексів при дифузних захворюваннях сполучної тканини.
Порушення кліренсу імунних комплексів при ревматичних захворюваннях иммунокомплексной природи може бути пов`язано з кількісними і якісними змінами як фибронектина, так і імунних комплексів. Проблема вивчення властивостей тих і інших в патології утруднена в зв`язку з надзвичайною гетерогенність імунних комплексів як за кількісним складом, так і за фізико-хімічними властивостями. При ревматичних імунокомплексних захворюваннях в крові одномоментно циркулюють імунні комплекси, різні за складом, розміром і фізико-хімічними властивостями, різної біологічної активності як щодо індукції запалення, так і впливу на імунорегуляторні механізми (Aarden L. А., 1976- Bruneau С. D . et al., 1977). Фагоцитоз імунних комплексів і подальший кліренс залежать від їх розміру, класу, субкласса, стереотипу і авідності антитіл, що входять до складу колагену.
У літературі є відомості про наявність фибронектина в складі кріопреципітат і ПЕГ-преципитатов при ревматоїдному артриті і системний червоний вовчак (Beaulten A. D. et al., 1981). При цьому до складу кріопреципітат фибронектин входить завжди, тоді як фібриноген, компоненти комплементу СЗ і С1 входять не завжди. За допомогою імуноферментного аналізу фибронектин виявили в складі імунних комплексів, сформованих під час відсутності Clq (Cosio F. G., Bakablz А. Р., 1987). До складу ПЕГ-преципитатов сироватки хворих на ревматоїдний артрит входив нативний фибронектин, а в складі ПЕГ-преципитатов синовіальної рідини виявлені Иммунореактивность фрагменти молекули фибронектина з різною молекулярною масою. Описуваний гликопротеид може бути інтегрованим компонентом імунних комплексів при ревматичних захворюваннях (Gupta Р. С. et al., 1988).
Роль фибронектина в патогенезі системного червоного вовчака залишається невивченою. Дані про концентрацію його в плазмі хворих червоний вовчак нечисленні і суперечливі. Разом з тим роль фібронектину при цьому захворюванні може бути важливою з кількох причин, серед яких наявність фибронектина в імунних комплексах, можливість розвитку при системний червоний вовчак синдрому діссеменірованного внутрішньосудинного згортання і здатність фібронектину брати участь в цьому процесі. Має також значення і деструкція тканин при червоний вовчак, частини якої можуть бути об`єктами фибронектин-залежного фагоцитозу, наявність широкого спектра аутоантитіл і їх можливості зв`язуватися з фібронектином (Byron М. А. et al., 1987).
В останні роки все частіше з`являються повідомлення про зниження рівня фібронектину у хворих з діссеменірованним внутрішньосудинним згортанням (ДВС), в ряді випадків ускладнює перебіг системного червоного вовчака. Mosher D. F. розглядає зменшення фибронектина плазми як наслідок його відкладення у внутрішньосудинному тромбі. Зниження рівня фібронектину у хворих мало місце поряд з іншими ознаками ДВС-синдрому: зменшенням рівня тромбоцитів, антитромбіну-З, плазміногену в крові, появою в ній продуктів розщеплення фібрин / фібриногену і укороченням протромбінового часу. У цих же хворих концентрація фібронектину прямо корелювала з концентрацією антитромбіну-3 і плазміногену і перебувала в зворотного зв`язку з вмістом в крові альфа-2-інгібітора плазміну.
Рівень фибронектина вивчався у хворих ДВС синдромом, розділеним на 4 категорії: синдром дефібрінаціі або важкий, декомпенсований ДВС з тромбоцитопенія і фібріногенеміей- компенсований синдром дефібрінаціі, при якому концентрація фібриногену зберігається в межах норми або навіть повишена- мікроангіопатичною тромбоцітопенія- первинний фібриноліз. Виявлено, що у хворих останніх двох категорій концентрація фібронектину була знижена. У хворих з декомпенсованим і компенсованим синдромом дефібрінаціі рівень плазмового фібронектину був знижений, причому концентрація його достовірно корелювала з рівнем плазміногену і антитромбіну-3 в крові, а також з функцією печінки.
При системний червоний вовчак надзвичайно важливим є питання про взаємодію фибронектина з ДНК як в плазмі, так і в тканинах, особливо з фібронектином базальних мембран, фіксація ДНК на яких може ініціювати фактором розвитку імунокомплексного запалення. У зв`язку з цим виникає ряд питань про те, які умови максимального реагування ДНК з фібронектином при системний червоний вовчак, чи змінюється чутливість ДНК до ферментам після взаємодії з ним, змінюються чи антигенні властивості ДНК, за яких умов фибронектин сприяє фагоцитозу ДНК, при яких відкладення в тканинах з подальшим утворенням імунних комплексів.
У літературі тільки на частину поставлених питань є відповідь. Як відомо, ДНК - поліелектроліт регулярного будови, що має велике число ідентичних детермінантних груп, має слабкі і нестабільними антигенними властивостями. При системний червоний вовчак в плазмі крові виявляються ДНК-антіДНК іммуннние комплекси, особливістю яких є висока авідність. Невелика молекулярна маса, обумовлена однією молекулою ДНК і однією молекулою антитіла, висока активність щодо комплементу і взаємодії з клітинними рецепторами ДНК в них взаємодіє за типом моногамного бівалентного взаємодії. Свій патогенний потенціал ДНК-антіДНК імунні комплекси можуть проявляти в значно меншій концентрації, ніж комплекси, до складу яких в якості антигену входять білки.
Механізм фіксації імунних комплексів в тканинах при системний червоний вовчак, зокрема на базальноїмембрані ниркових клубочків, невідомий. Фібронектин, як складова частина базальної мембрани і поверхні ендотеліальних клітин, пов`язує різні макромолекули, включаючи колаген, глікозаміноглікани, Clq (Herbert К. Е. et al., 1990). Встановлено, що оптимальне зв`язування фибронектина з ДНК протікає при кислотних значеннях pH і субфізіологіческіх концентраціях Са і хлористого натрію, і що це зв`язування, цілком ймовірно, здійснюється за допомогою Clq.
Частим органним поразкою, ускладнює перебіг системного червоного вовчака і впливає на прогноз життя, є гломерулонефрит, приєднання якого може впливати на рівень фібронектину плазми у хворих на системний червоний вовчак. Є повідомлення про те, що при волчаночном нефриті змінюється розподіл фибронектина в ниркових клубочках, при цьому він виявляється в глибоких і центральних ділянках мезангиального матриксу (Dixey J. et al., 1990).
Також відзначено зміна рівня плазмового фібронектину. Нами виявлено, що в групі хворих на системний червоний вовчак, протягом якої ускладнювалося розвитком люпус-нефриту, рівень загального фибронектина плазми склав 446 ± 53 мкг / мл, що вірогідно вище, ніж в вил 446 ± 53 мкг / мл, що вірогідно вище, ніж в здоровій групі (рlt; 0,025).
Зміст фибронектина в плазмі крові у хворих з нефротичним синдромом підвищений майже в 2 рази, що є додатковим чинником, що сприяє підвищенню коагулирующих властивостей крові і утворення тромбів (Statakis N. Е. et al., 1981).
Підвищені рівні плазмового фібронектину при протеїнурії корелюють із загальним білком плазми, концентрацією в крові альбуміну, рівнем холестерину. У період ремісії протеїнурії у ряду хворих рівень фібронектину повертається до нормальних показників (Cosio F. G. et al., 1984). Вважають, що підвищення рівня фібронектину в цих випадках є наслідком посилення синтезу білка печінкою у відповідь на протеїнурію.
Розвиток хронічної ниркової недостатності призводить до зниження рівня фібронектину плазми (Kawae М.). Вважають, що повільне загоєння ран у хворих з хронічною нирковою недостатністю обумовлено зниженням рівня фібронектину в плазмі крові. Тривале лікування гемодіалізом викликає у хворих підвищення рівня фібронектину. В процесі проведення гемодіалізу вже через 10 хвилин після початку сеансу відзначається зниження рівня фібронектину в плазмі, що супроводжується розвитком гранулоцитопенії і гіпоксемії. До 20-й хвилині зміст його відновлюється до вихідних цифр і утримується до 60 хвилин сеансу (Schwarz Н. Р.). За даними інших авторів, зниження рівня фібронектину у хворих на хронічну ниркову недостатність не залежить від гемодіалізу (Petrosa G.).
При шкірних ураженнях, характерних для системного червоного вовчака, виявлена фрагментація тканинного фібронектину (Mooney Е. et al., 1991).
У хворих на системний червоний вовчак з ураженням центральної нервової системи рівень загального фибронектина плазми, визначений нами методом тифу, склав 430 ± 63 мкг / мл, що вище контрольних показників (рlt; 0,025).
Високі рівні фібронектину і його фрагментів (перевищують в 10 разів такі у здорових) виявлені у хворих з гострим перебігом системного червоного вовчака, з ураженням центральної нервової системи і нирок, що свідчить про істотну роль фібронектину і його фрагментів в кліренсі імунних комплексів при даному захворюванні ( Camons S., 1987). Nashinarita S. et al., 1990, також вказують на значно вищий рівень фібронектину у хворих на системний червоний вовчак, ніж у здорових. Однак є дані про нормальному рівні фібронектину у цієї групи хворих, які не відмінному від здорових (Ciobanu V. et al., 1988- Баранаускайте А, А. і співавт., 1991).
Авторами даного видання було визначено рівень плазмового фібронектину у хворих на системний червоний вовчак, який склав 386 ± 42 мкг / мл. Середній рівень загального фибронектина плазми в контрольній групі 333 ± 3б мкг / мл. Різниця між даними показниками була недостовірною (Рgt; 0,05).
Системний червоний вовчак часто протікає з ураженням органів дихання, з розвитком пневмонітів і плевритів (Насонова В. А., 1972), що може знижувати рівень фібронектину плазми у зазначених хворих. Низький його рівень в плазмі крові, що відзначається при ураженні легенів і розвитку синдрому дихальних розладів, можливо, сприяє підвищенню проникності легеневих капілярів і погіршує перебіг і прогноз захворювання (Gerdes J. S. et al., 1986).
Дані про залежність фибронектина від активності системного червоного вовчака також суперечливі. Nashinarita S. et al., 1990, повідомляють про підвищення його рівня при активності хвороби, в той час як Баранаускайте А. А, і співавт., 1991, не відзначають такої залежності. Проведені нами дослідження також виявили, що рівні загального фибронектина плазми в групах з I, II і III ступенем активності достовірно не відрізняються між собою, хоча і перевищують нормальні показники контрольної групи (табл. 4).
Показано, що при інтерстиціальних захворюваннях легенів в ексудаті і транссудате, отриманому з плевральних порожнин, зміст фибронектина збільшено. На думку ряду авторів, фибронектин, що звільняється при пошкодженні ендотелію судин легенів, може виконувати функцію ендогенного підсилювача запалення, займаючи, таким чином, певне місце в патеогенезе «шокового» легкого і виконуючи роль медіатора для нейтрофілів.
У патологічний процес при дифузних захворюваннях сполучної тканини втягується і система гемостазу (Насонова В. А., 1985). Гемостатичну дію фібронектину пов`язано з доменами до фактору 13, гепарину і колагену, але воно також пов`язане з ліганд-рецепторних взаємодією з тромбоцитами і ендотеліоцитами. Фібронектин, прикріплений до фібринових згустків, розташовується по периферії його і, володіючи аффинитетом до клітинної поверхні тромбоцитів, викликає адгезію їх, сприяючи тим самим зростанню кров`яного тромбу (Ruoslanhti Е. and Vahery А ,, 1975). Є дані про можливу участь фибронектина в «епітелізації» десквамованих ділянок інтими судин. При травматизації ендотелію присутність фібронектину призводить до тромбозу судини. Якщо травма мікроскопічна, то фіксація в даній області макрофагів може привести надалі до формування атероматозной бляшки. У хворих з обструкцією периферичних артерій і захворюваннями вен відзначається низька концентрація фібронектину в плазмі, причому при ураженні вен вона нижча, ніж при ураженні периферичних артерій.
При системній склеродермії відзначаються виражені зміни в метаболізмі тканинного фібронектину. При цьому виявляється гіперпродукція його фібробластами, причому чим важче протікає хвороба, тим більше виражена гіперпродукція (Gillery P. et al., 1991). Фібробласти шкіри, ураженої при системній склеродермії, синтезують на 30% більше фибронектина, ніж клітини здорової шкіри (Deguchi Y. et al., 1989). Альвеолярнімакрофаги при легеневій фіброзі, характерному для склеродермії, також синтезують значно більша його кількість.
Велика роль тканинного фібронектину в патогенезі фіброзу легені, що розвивається при системній склеродермії. Є дані, що свідчать про посилення його синтезу альвеолярними макрофагами і накопиченні в базальноїмембрані альвеол при фіброзі легкого. Bray В. and Kinsella М. В., 1989, вважають, що фибронектин, виявляється в рідини, отриманої при альвеолярному лаваже, може служити маркером альвеолита.
Дані про рівень плазмового фібронектину суперечливі. За одними даними, його рівень практично не змінюється при склеродермії (Clemmensen 1., 1988). За іншими повідомленнями, фибронектин плазми підвищується при активності хвороби (Ciobanu V. et al., 1988).
Така суперечливість в судженнях про рівень плазмового фібронектину у хворих на системну склеродермію стимулювала вивчення цієї проблеми.
Проведеними нами дослідженнями виявлено, що загальний фибронектин плазми в цій групі хворих не відрізнявся від контрольних показників (рgt; 0,05). Рівні загального фибронектина плазми в групах з I і II ступенем активності достовірно між собою не відрізняються, не відрізняються також від контрольних показників (табл. 5). У 2-й групі була тенденція до зниження його рівня. У групі з III ступенем активності загальний фибронектин плазми був нижче, ніж у контрольній групі.
Таблиця 5. Рівні антитіл до колагену I типу (AT К1), загального (ОФНП) і імуноактивний фибронектина плазми (АФНП) у хворих на системну склеродермію з різним ступенем активності

1 - група хворих ССД з I ступенем активності- 2 - група хворих з П ступенем активності- 3 - група хворих С Ш ступенем активності.
* Рlt; 0,05 ** рlt; 0,025.
Рівні плазмового фібронектину достовірно в групах з різними стадіями системної склеродермії не відрізнялися.
Фібронектин в плазмі хворих присутній в двох формах: зв`язаною і вільною. Різниця між цими формами полягає в тому, що в молекулі вільного фібронектину плазми є незв`язані ковалентні домени до певних лигандам, які і обумовлюють його опсоніческую активність. До складу загального фибронектина плазми, що визначається за допомогою твердофазного імуноферментного методу (тифу), входять як пов`язані, так і не пов`язані - активні по відношенню до різних лигандам молекули. У той же самий час, визначаючи активність фібронектину за умовою свободи генового домену, ми не в змозі оцінити опсоніческую активність молекули відносно інших лігандів.
Даних про рівень імуноактивний фибронектина при системний червоний вовчак, системної склеродермії та ревматоїдному артриті, а також про можливу кореляції між фібронектином і антитілами до колагену в літературі немає, через що автором цього видання проведені дослідження, наведені нижче.

Визначався рівень імуноактивний фибронектина плазми у хворих на системний червоний вовчак з різною виразністю клінічних проявів. При цьому відзначалася тенденція до зниження його зі збільшенням ступеня активності захворювання. У групах з помірною та високою активністю системного червоного вовчака імуноактивний фибронектин плазми достовірно нижче, ніж в групі з мінімальною активністю хвороби (рlt; 0,025) (рис. 5).
Аналогічна картина виявлена і щодо системної склеродермії - рівень імуноактивний фибронектина плазми має також тенденцію до зниження зі зростанням ступеня активності захворювання. Рівні імуноактивний фибронектина плазми в групі з максимальним ступенем активності достовірно нижче за аналогічний показник, визначеного у хворих з мінімальною і помірною активністю склеродермії (рис. 6).
Імуноактивний фибронектин плазми недостовірно вище в групі з початковою і термінальної стадіями системної склеродермії, вище контрольного показника і рівня
імуноактивний фибронектина плазми в групі хворих з генералізованою стадією (табл. 6).
Таблиця 6. Рівні антитіл до колагену I типу (AT KI), загального (ОФНП) і імуноактивний фибронектина плазми (АФНП) у хворих на системну склеродермію в початковій, генералізованої і термінальної стадіях

* Рlt; 0,05 ** рlt; 0,005.
Рівень імуноактивний фибронектина у хворих на ревматоїдний артрит також недостовірно вище, ніж в здоровій групі (рgt; 0,05), В групах з різним ступенем активності артриту виявлена негативна, недостовірна кореляція між активністю і кількістю імуноактивний фибронектина плазми (г-0,23- рgt 0,05).