Зміни вилочкової залози при лейкозі - гистопатология вилочкової залози

глава VII
Зміни вилочкової залози при лейкозі, лімфогранулематозі та інших системних захворюваннях кровотворних органів
лейкози
Після того як McEndy, Boon і Furth в 1944 р показали, що тімектомія, вироблена в ранньому дорослому віці у мишей високолейкозной лінії AKR, призводить до різкого скорочення частоти їх захворюваності лімфолейкоз, було проведено велику кількість різних експериментальних досліджень, які встановили виняткове значення вилочкової залози у виникненні лимфолейкоза у мишей. Не зупиняючись більш детально на всіх цих дослідженнях, детальний розбір яких призводить до своєї монографії Metcalf (1966), слід тільки відзначити, що вилочкова залоза у більшості ліній мишей є органом, в якому з`являються перші зміни при лімфолейкозі і який виявляється у них найбільш часто уражається органом. В ході цих досліджень було також показано, що тімектомія запобігає у мишей розвиток не тільки спонтанних лімфолейкоз (Law, Miller, 1950), але і лейкозів, індукованих хімічними канцерогенами, дією проникаючої радіації, а також введенням вірусів (Gross, 1959 Levintal, Buffet , Furth, 1959) і лейкемических екстрактів (Miller, 1959). Нарешті, було відзначено, що трансплантація вилочкової залози раніше тімектомірованних мишам відновлює їх схильність хворіти лімфолейкоз (Law, 1952- Law, Miller, 1950a, 6 Miller, 1959, 1960) і що трансплантація вилочкової залози від мишей високолейкозних ліній тімектомірованних мишам нізколейкозних ліній призводить до частого розвитку лейкозів у останніх (Law, 1952-Miller, 1960).
Механізм впливу вилочкової залози на розвиток лімфолейкозу у мишей поки залишається неясним. Висловлюється припущення про те, що вона може служити місцем розмноження лейкемогенного вірусу або бути джерелом утворення лейкемічних клітин (Міллер і Дукора, 1967). Metcalf (1966) розглядає розвиток лімфолейкозу у мишей як результат місцевого порушення в тимусі толерантності до вірусу і вказує на те, що виникнення лейкозу при цьому пов`язано не з прямою дією вірусу на лімфоцити, а є наслідком вторинного імунного ушкодження клітин, заражених вірусом.
Незважаючи на істотні відмінності перебігу лимфолейкоза у мишей і лейкозів у людини, включаючи хронічний лімфолейкоз, наведені вище дані змушують звернути увагу на вивчення Вилочка-вої залози при лейкозі у людей. Хоча ще в 1917 р. Ceelen і Rabinowitsch, на підставі окремих спостережень розвитку лейкозів у хворих з &ldquo-пухлинами&rdquo- середостіння, запропонували виділяти окремо тимических форму лейкозу, подібно до того як Вір-хов розрізняв селезеночную і лімфатичну їх форми, до недавнього часу відомості про зміни вилочкової залози при лейкозі у людей носили уривчастий характер (Lochte, 1899- Pierret, Christiens, Popoff, 1939 Miller, 1954- Tesseraux, 1956- Cehme, Janssen, Hagitte, 1958- Webster, 1961, і ін.). При цьому основна увага зверталася переважно на випадки розвитку лейкозів, що супроводжувалися пухлиноподібними змінами вилочкової залози, і тільки Т. Є. Івановська, яка відзначила нерідке залучення в патологічний процес вилочкової залози при лейкозі у дітей (1961), зайнялася систематичним вивченням розвиваються в ній при цьому змін. Опубліковані нею дані (1964, 1967), що стосуються змін вилочкової залози при лейкозі дитячого віку, засновані на результатах обстеження 45 померлих дітей, разом з результатами проведених нами аналогічних досліджень у 45 померлих від лейкозів у віці від 10 до 84 років дозволяють отримати досить повне уявлення про характер і частоту спостерігаються в ній змін при різних формах лейкозів.
Основним і найбільш характерною зміною вилочкової залози при лейкозі є розвиток в ній лейкемических інфільтратів. Останні, однак, спостерігаються в ній при лейкозі мінливо, що певною мірою залежить від віку хворих і форми лейкозу. Так, з числа обстежених Т. Є. Іванівської 45 дітей, померлих від лейкозів, лейкемические інфільтрати в вилочкової залозі були виявлені у 43. Вони спостерігалися також у обох обстежених нами дітей, загиблих від лейкозів у віці 10 і 12 років, В той же час з числа 43 померлих від лейкозів дорослих їх вдалося виявити тільки у 20. При цьому цікаво відзначити, що у людей похилого віку вони спостерігалися з такою ж частотою, як і у більш молодих людей (табл. 3).
Таблиця 3
Залежність частоти виявлення лейкемічних інфільтратів в вилочкової залозі при лейкозі від віку померлих
(За даними Т. Є. Іванівській і результатами власних досліджень)

Ступінь вираженості лейкемических змін вилочкової залози, судячи з даних Т. Є. Іванівській (1964) і результатами власних досліджень, здебільшого виявляється помірною і значно поступається ступеня вираженості лейкемических змін в лімфатичних вузлах, селезінці і кістковому мозку цих померлих. Однак в деяких випадках в вилочкової залозі при лейкозі виявляються пухлиноподібні лейкемические розростання. Останні частіше спостерігаються в дитячому віці (Л. А. Дедікова і Ю. Г. Юдін, 1961- Т. Є. Івановська, 1964, 1967- Р. П. Пьянов, 1968 Pierret, 1939). Подібні пухлиноподібні лейкемические розростання в вилочкової залозі спостерігалися нами у хлопчика 12 років, який загинув від гострого мієлолейкозу, а також у чоловіка 24 років з остримміелолейкозом і двох хворих у віці 47 і 84 років на хронічний лімфолейкоз.
Частота розвитку і ступінь вираженості лейкемических інфільтратів в вилочкової залозі залежать також від форми лейкозу. При хронічному лімфолейкозі і гострому ретікулези вони спостерігаються частіше і досягають більшою мірою, нерідко утворюючи пухлиноподібні розростання. Навпаки, при хронічному мієлолейкозі вони здебільшого відсутні або виражені в досить незначною мірою. Це, звичайно, не означає. Що при хронічному мієлолейкозі в вилочкової залозі не може бути пухлиноподібних лейкемических розростань або -що при хронічному лімфолейкозі в ній обов`язково повинна мати місце лейкемическая інфільтрація. Окремі випадки відсутності лейкемічних інфільтратів в вилочкової залозі при хронічному лімфолейкозі описані в літературі. Однак така залежність все ж існує. І це певною мірою підтверджується результатами наших досліджень (табл.4).
Таблиця 4
Частота виявлення лейкемічних інфільтратів в вилочкової
залозі при лейкозі

Клітинний склад лейкемических інфільтратів в вилочкової залозі залежить від форми лейкозу і в загальному відповідає клітинному складу кісткового мозку, селезінки і лімфатичних вузлів цих хворих. Однак при гострому і хронічному мієлолейкозі ступінь дозрівання мієлоїдних клітин в вилочкової залозі зазвичай буває трохи нижче, ніж в кровотворних органах. Особливо чітко це помітно, коли в один зріз з вилочкової залозою потрапляють дрібні лімфатичні вузли. У вилочкової залозі у обстежених нами померлих від мієлолейкоз, поряд з малодиференційованими клітинами, нерідко виявляються еозинофільні лейкоцити на різних стадіях дозрівання, іноді окремі мегакаріоцити, а у одного померлого відзначалися великі скупчення тучних клітин. Нам жодного разу не довелося спостерігати в вилочкової залозі при лейкозі вогнищ еритропоезу. Це можна пояснити відсутністю у обстежених померлих аутоімунних гемолітичних процесів, які, як показали наші колишні дослідження (1964), є однією з основних причин виникнення при лейкозі вогнищ екстрамедулярного еритропоезу. За даними історій хвороби, проба Кумбса на наявність антиеритроцитарних антитіл у всіх них була негативною, що можна пов`язати з інтенсивним їх лікуванням гормонами кори надниркових залоз. Взагалі виникнення вогнищ еритропоезу в вилочкової залозі, мабуть, не є дуже великою рідкістю. За спостереженнями Т.Є. Іванівській з співавт. (1968), в вилочкової залозі дітей раннього дитячого віку нерідко виявляються скупчення еритробластів. Знаходяться на різних стадіях дозрівання. Нам довелося їх спостерігати один раз в вилочкової залозі у померлого від хронічного гломерулонефриту.
При гострому гемоцитобластоз, гострому і хронічному ретікулези і хронічному лімфолекозе лейкемические інфільтрати в вилочкової залозі виявилися мономорфнимі і складалися відповідно з низькодиференційованих клітин типу гемоцітобластов-мієлобластів, ретикулярних клітин або лімфоцитів
При слабо вираженою лейкемической інфільтрації вилочкової залози чітко видно, що лейкемические інфільтрати локалізуються по периферії її часточок. При більш вираженою - вони виявляються також в центральних частинах часточок, і, нарешті, при ще більшої виразності лейкемическая інфільтрація стає дифузною, і на цьому тлі кордону окремих часточок поступово втрачаються і потім повністю зникають.
Слід підкреслити, що при дифузійної лейкемической інфільтрації вилочкової залози диференціальна діагностика між її лейкемічних поразкою і пухлиною на підставі одного лише гістологічного дослідження може ставати дуже важкою, а часом і просто неможливою. Рекомендують в подібних випадках проводити одночасно дослідження кісткового мозку. Можна думати, що в опублікованих випадках розвитку гострого лейкозу у дітей з лімфосаркомою середостіння лейкемические інфільтрати в вилочкової залозі були помилково прийняті за лімфосаркому і що у цих хворих з самого початку було одне захворювання - лейкоз, що плив з пухлиноподібним зміною вилочкової залози.
Пухлиноподібні лейкемические розростання в вилочкової залозі при лейкозі, особливо у дітей, не становлять великої рідкості. Тимус при цьому може досягати значних розмірів і ваги. У обстежених нами чотирьох померлих з подібними разрастаниями її вага коливався від 130 до 300 г. Тобто Івановська виявила при цьому у одного з обстежених нею дітей вилочкової залози вагою 520 г. частіше опухолевидную лейкемическая інфільтрація вилочкової залози виявляється у хворих з розгорнутою клінческой картиною лейкозу. Однак в деяких випадках вона може бути першим клінічним проявом хвороби. Так, наприклад, різке збільшення вилочкової залози, супроводжується здавленням органів середостіння, яке спостерігалося у обстеженого хлопчика 12 років, стало приводом для його госпіталізації в хірургічну клініку з діагнозом пухлини середостіння. При первинних дослідженнях крові зміни не відзначалося, і тільки під час його подальшого перебування в клініці в крові з`явилися типові зміни, що дозволяють поставити діагноз гострого мієлолейкозу.
Чи є ураження вилочкової залози в цьому і йому подібних спостереженнях первинним? Вирішення цього питання вимагає великої обережності. Тобто Івановська допускає, це відносно гострих лимфоретикулез, посилаючись на те, що при дослідженнях кісткового мозку у деяких таких хворих спочатку змін не відзначалося. На жаль, в її роботі не наводяться мієлограми цих хворих. Однак, з огляду на що діагностика лейкозів у ранніх фазах їх розвитку на підставі досліджень кісткового мозку іноді виявляється дуже скрутній навіть у хворих без пухлиноподібних уражень вилочкової залози, остаточну відповідь на поставлене запитання може бути отримано тільки після проведення подальших досліджень.
У одного померлого від гострого мієлолейкозу в вилочкової залозі нами виявлена справжня пухлина, що складалася з скупчень лімфоцитів (тимоцитів), розділених прошарками грубоволокнистой тканини. Така будова дуже характерно для лимфоцитарних пухлин вилочкової залози. За своїм клітинним складом пухлина різко відрізнялася від клітинного складу прилеглих лімфатичних вузлів, які перебували в стані мієлоїдній метаплазії, що дозволяє виключити її лейкемічні походження. Будь-яких даних, що вказують на зв`язку розвитку гострого мієлолейкозу у цього хворого з виявленою пухлиною, немає, і такий збіг слід, мабуть, розглядати як випадкове.
Поряд з явищами лейкемической інфільтрації в вилочкової залозі при лейкозі нерідко виявлялися атрофічні зміни, які в порівнянні з померлими того ж віку від інших захворювань, як правило, виявлялися вираженими більшою мірою. При цьому зазначалося не тільки зменшення загальної ваги вилочкової залози, ні в ній, за винятком випадків різко виражене лейкемической інфільтрації, виявлялися зменшеним і відносний вміст паренхіми. У обстежених нами померлих від лейкозів, у яких лейкемические зміни вилочкової залози не виявлялися, її зміст, що визначалося планиметрическую методом, становила від 0,22 до 28,3%. При цьому у 14 з 21 таких померлих воно виявилося значно меншим, а у решти 7 - приблизно рівним або трохи більшим, ніж у людей того ж віку, які загинули від різних інших непухлинних захворювань. На підставі статистичної обробки цих даних за допомогою парного критерію Вилькинсона (n = 21- Т = 60 рlt; 0,05) відмічені відмінності змісту паренхіми в вилочкової залозі у померлих від лейкозів та інших захворювань слід визнати істотними. При відповідних розрахунках виявилося, що і вага паренхіми вилочкової залози у померлих від лейкозів, за виключення випадків вираженої її лейкемической інфільтрації, у всіх вікових групах був нижче нормального.
Мікроскопічно в часточках вилочкової залози у померлих від лейкозів дорослих завжди відсутнє розподіл на корковий і мозковий шари. У зв`язку зі зменшенням кількості лімфоцитів і спадением мережі епітеліальних і ретикулярних клітин, що утворює строму часточок, в долька`х нерідко виявлялися епітеліоподобние тяжі і комплекси клітин, пронизані аргірофільних волокнами. Серед тілець Гассаля, кількість яких було зменшено аж до повної відсутності. Значно переважали дегенеративні форми, які характеризуються гіаліновим або кістозним перетворенням або, рідше, їх обизвествелніем.
Оцінюючи значення атрофічних змін вилочкової залози при лейкозі, слід врахувати, що в даний час практично всі хворі на лейкоз піддаються інтенсивному лікуванню кортикостероїдами. Останнє, як вже зазначалося, викликає інволютивних зміни вилочкової залози. У зв`язку з цим атрофічні зміни, що спостерігаються в вилочкової залозі при лейкозі, потрібно, по-видимому, розглядати в першу чергу як результат лікування, на що вказують також Davis і McCredie (1962).
Останнім часом, ґрунтуючись на даних експериментальних досліджень, які показали, що тімектомія запобігає розвитку у мишей ліфолейкоза, стали робити спроби лікування хворих на лейкоз шляхом хірургічного видалення вилочкової залози або її рентгенівського опромінення. Судити про ефективність такого лікування поки ще рано. С.В. Скурковіч і С.Я. Долецкіцй (1963), які повідомили про успішне видалення вилочкової залози у хлопчика 9 років в період ремісії гострого лейкозу, віддалених результатів операції не призводять. Andersen і Pedersen (1967) спостерігали нормалізацію клітинного складу крові після видалення пухлини вилочкової залози у хворого лімфолейкоз, що мав в крові 13 000 лейкоцитів, з яких 82% становили лімфоцити. Однак і в цьому випадку не можна бути впевненим у повному лікуванні хворого, так як термін, що минув після операції, недостатньо великий. З 4 дітей з гострими лейкозами, яким проводилося ретгеновское опромінення області вилочкової залози, у трьох сказано ремісія, що тривала у двох з них 2 і 3 місяці і у одного - 8 місяців. Однак всі вони в кінцевому підсумку загинули.