Множинна мієлома

множинна мієлома - Злоякісна пухлина системи В-лімфоцитів, що виникає на рівні пре-В-клітинних стадій моноклонального розвитку і зберігають здатність до диференціювання до кінцевої стадії - плазмоцита. Визначення множинної мієломи як плазмоклеточной пухлини з парапротеїнемією не зовсім точно, так як виділений варіант захворювання, при якому патологічні клітини синтезують імуноглобуліни, але не секретують їх в кров (так звана несекретірующая мієлома).

Епідеміологія
Є відомості про значні коливання стандартизованих показників захворюваності множинною мієломою в різних країнах. У нашій країні за даними вибіркових досліджень множинної мієломи зустрічається в 5,3% випадків всіх захворювань гемобластозами. Середньорічні стандартизовані показники захворюваності на різних територіях коливалися від 0,3 до 1,1 (див. гемобластози).

Множинна мієлома спостерігається однаково часто у чоловіків і жінок. Частіше хворіють люди у віці старше 50 років.

Етіологія і патогенез
Походження парапротеінеміческіх гемобластозов з однієї клітини підтверджується однорідністю парапротеинов по класу, типу L-ланцюгів, алло-і ідіотипу, відповідністю кількості секретується імуноглобулінів масі пухлини.

Результати иммуноморфологических досліджень переконують у тому, що пухлинний процес при множинної мієломі і макроглобулінемія Вальденстрема виникає на рівні В-клітин-попередниць і не залежить від антигенного стимулу.

На термінальному етапі перебігу цих захворювань поряд із загальними проявами, характерними для гемобластозів, виявляють зміни продукції моноклональних Ig.

Класифікація
Згідно імуннохімічної класифікації виділяють 5 основних форм MM: G, A, D, Е і Бенс-Джонса- до рідкісних форм відносяться несекретірующая і М-мієлома. Частота розподілу імунологічних типів мієломи приблизно відповідає концентрації різних класів нормальних імуноглобулінів в сироватці крові: G-мієлома виявляється в 50% випадків, А-мієлома - в 25%, D-мієлома - в 1%, М-мієлома і несекретірующая форма зустрічаються дуже рідко .

легкі ланцюги н і ламбда в молекулі парапротеинов розподіляються приблизно рівномірно, як і при парапротеінеміі Бенс-Джонса, при D-мієломі зазвичай виявляють ламбда-ланцюга. Плазмоклітинні лейкоз виділяють як самостійну нозологічну форму, що відрізняється від множинної мієломи швидким прогресуванням процесу, наявністю значної кількості плазматичних клітин в крові, тромбоцитопенією з вираженим геморагічним синдромом, великою плазматичної інфільтрацією в різних органах.

Залежно від величини пухлинної маси розрізняють три стадії множинної мієломи. При 1-й стадії вона низька (до 0,6 мг / м²), При 2-й - середня (0,6-1,2 мг / м²), При 3-й - висока (понад 1,2 мг / м²) - 1012 клітин приблизно складають 1 кг. Відзначено достовірні відмінності між виживанням хворих і вихідною величиною пухлинної маси, яка в динаміці хвороби дозволяє також оцінити ефект терапії.

Примірна формулювання діагнозу:
1. Множинна мієлома IgG, 1-й стадії з дещо збільшеної селезінкою і незначною інфільтрацією кісткового мозку плазматичними клітинами.
2. Множинна мієлома IgA, 3-й стадії з ураженням кісток (ребер, грудини, склепіння черепа, таза, хребта, нижніх кінцівок) - вираженою плазмоклеточной інфільтрацією кісткового мозку, збільшенням селезінки і печінки-гіпервязкостним синдромом, геморагіями (носовими, десневими, кишковими ), з залізо-дефіцитної анеміей- гостра ниркова недостатність.

Клініка.
Розгорнутій клінічній картині захворювання зазвичай передує безсимптомний період різної тривалості.

Відео: Е. І. Желнова, множинна мієлома: огляд сучасних методів лікування і аналіз результатів

Основні синдроми розгорнутої клінічної картини множинної мієломи

При цьому захворюванні пухлинні ураження носять множинний характер. Тільки в 2 10% випадків виділяють солітарні плазмоклітинні пухлини, які виглядають як кісти в м`яких тканинах, в дихальному тракті, порожнини рота, нирках, яєчниках, кишечнику. Однак після певного часу у більшості хворих, навіть після радикального висічення або опромінення вогнища, розвивається дифузна форма хвороби.

При тривалому перебігу процесу збільшуються селезінка (в 15- 31,2% випадків), печінку (в 17-46% випадків), лімфатичні вузли, уражаються нирки, рідше - щитовидна залоза, надниркові залози, яєчники, легені, перикард і шлунково-кишковий тракт .

Під час гістологічного дослідження печінки поряд із специфічною плазмоклеточной інфільтрацією виявляють і неспецифічні зміни за типом «мускатної» печінки, її жировій дистрофії. Збільшення селезінки обумовлено плазмоцитарної інфільтрацією по ходу синусів або розростаннями плазмоцітомних вузлів.

В основі ниркової недостатності лежить висхідний нефросклероз, обумовлений великою реабсорбційну навантаженням на проксимальні відділи канальців внаслідок фільтрації гломеруламі великих кількостей протеїну Бенс-Джонса.

Гіперурикемія, обумовлена підвищеним клітинним розпадом, який часто посилюється на тлі хіміотерапії, призводить до відкладення клісталлов сечової кислоти в дистальних відділах канальців, сечоводах, уретрі. Попередня підготовка дегідратацією перед внутрішньовенної пієлографією, застосування деяких контрастних препаратів можуть викликати гостру ниркову недостатність.
У 2-5% випадків виявляється кріоглобулінемія. Клінічним проявом її є симптом холодової алергії, акроціаноз, «пощипування», оніміння кінцівок і справжній феномен Рейно. Іноді спостерігаються трофічні зміни кінцівок, гангрена пальців, геморагії, тромбози великих кровоносних судин.

У 10-20% хворих множинною мієломою розвивається параамілоідоз. Для його підтвердження необхідно дослідження біоптатів шкіри, слизових оболонок, лімфатичних вузлів, м`язів і інших тканин. У 10-12% випадків він може бути причиною смерті.

Типові мієломні клітини характеризуються округлої або овальної формою, ядра круглі, розташовуються ексцентрично і містять одну або кілька нуклеол. Іноді це клітини більшого діаметру і містять 2-3 ядра, цитоплазма їх базофильна або яскраво-блакитна з різними відтінками. У кістковому мозку виявляються також гістіоцити, лімфоцити і лімфоїдні клітини з базофілія цитоплазми.

У переважній більшості випадків множинної мієломи визначають типовий М-компонент і (або) протеїн Бенс-Джонса. Існують рідкісні форми хвороби, при яких мієломні клітини не секретують моноклональних аномальний імуноглобулін ( «несекретірующіе мієломи»). Структурна ідентифікація М-компоіента встановлюється методами іммуноелектрофореза і иммунодиффузии.

Для парапротеінеміческіх гемобластозов характерна проста форма криоглобулинемии, симптоматика якої відповідає синдрому підвищеної в`язкості крові. Змішана форма криоглобулинемии зустрічається при лімфопроліферативних В-клітинних пухлинах, аутоімунні агресивних, інфекційних і паразитарних захворюваннях.

верифікація діагнозу
Імунологічні дослідження з набором антисироваток проти важких і легких ланцюгів імуноглобулінів дозволяють диференціювати множинну мієлому макроглобулінемію Вальденстрема (наявність IgM), хвороби важких ланцюгів, мю, у, а (Відсутність легких ланцюгів в молекулі імуноглобуліну). Діагноз несекретірующей мієломи верифікують за допомогою реакції Coons (метод імунофлюоресценції).

Виявлення лише моноклоновой гаммапатіі без морфологічного субстрату хвороби не є доказом наявності парапротеїну мического гемобластоза. У подібних випадках необхідні повторні дослідження кісткового мозку, гістологічні дослідження інших вогнищ ураження. Слід пам`ятати, що моноклоновие гаммапатіі можуть носити реактивний характер при багатьох захворюваннях, зустрічатися як конституційно-вікова доброякісна форма у літніх людей. Диференційно-діаностіческімі критеріями в подібних випадках є невисокий рівень парапротеинов в крові, відсутність динаміки наростання його, достатній вміст нормальних імуноглобулінів, нормальні показники гемограми і Мієлограма при динамічному дослідженні. Остаточно переконатися в доброякісності моноклоновой гаммапатіі можна лише при багаторічному спостереженні за хворим.

лікування
У хворих множинною мієломою соматично та гематологічно компенсованих (стадії IA і НА) утримуються від цитостатичної терапії під контролем щомісячного дослідження гемограми і рівня патологічного імуноглобуліну (Pig). У частини пацієнтів протягом декількох років може виявлятися уповільнена форма хвороби. При появі ознак прогресування процесу (наростання пухлинної маси, наявність больового синдрому, анемії, наростання кількості Pig) вдаються до цитостатичної терапії. Широке застосування отримали алкілуючі препарати: сарколізін, мельфалан (лівообертаюча сарколизина), циклофосфан (ендоксан), похідні нітрозосечовини.

Сарколізин застосовують перорально по 10-20 мг через день, курсова доза становить 100-300 мг. Його призначають при вихідному кількості лейкоцитів 5 * 10⁹/ Л і тромбоцитів 150 * 10⁹/ Л. При зниженні кількості лейкоцитів до 1 - 1,5 * 10⁹/ Л, тромбоцитів нижче 50 * 10⁹/ Лсарколізін скасовують. В поліклінічних умовах не рекомендується продовжувати прийом препарату при кількості лейкоцитів менше 3 * 10⁹/ Л і тромбоцитів менше 100 * 10⁹/ Л. Спочатку інтервали між курсами терапії (зазвичай застосовують 3-4 курсу) становлять 1,5-2 міс., Потім при стабілізації лікувального ефекту вони збільшуються до 3-4 і навіть 6 міс. При поганій переносимості перорального прийому сарколизина, в разі різко виражених оссалгія препарат вводять внутрішньовенно (10-20 мг з інтервалом 1-2 дня, на курс лікування 100-200 мг). Після 1,5-2-місячної перерви при нормальній кількості лейкоцитів і тромбоцитів лікування повторюють, але використовують меншу дозу сарколизина (80-100 мг на курс лікування). При такій тактиці лікування зазвичай не спостерігається розвиток глибокої незворотною цитопенії.

циклофосфан, відрізняється оборотним цітопеніческім дією, застосовують навіть при початковій лейкоцитопенія (1,5-2 * 10⁹/ Л) і тромбоцитопенії (50 100 * 10⁹/ Л) внутрішньовенно через 1 -3 дня в разовій дозі від 100 до 200 мг. При прогресуванні цитопенії інтервали між введеннями препарату збільшують. Курсова доза зазвичай становить 8-10 м Повторні курси (2-3 рази) проводяться через 1,5-2 міс. У перервах між курсами призначають підтримуючу терапію тими ж разовими дозами препарату (один раз на тиждень). У випадках наполегливих корінцевих болів, обумовлених інфільтративно-деструктивним процесом в хребцях, виправдано іітратекальное введення циклофосфану у разовій дозі 400 мг з інтервалом 7-14 днів.

Позитивні результати при лікуванні сарколізіном (мельфаланом) і циклофосфаном спостерігаються у 50% хворих, при поєднанні цих препаратів з кортикостероїдними гормонами ефективність помітно зростає.

При розвитку резистентності до монохіміотерапії в умовах стаціонару використовують поліхіміотерапію, зокрема схеми ЦСВП (циклофосфан, сарколізін, вінкристин і преднізолон) і ЦНП (циклофосфан, натулан, преднізолон).

поліхіміотерапія в якості першого методу може бути застосована при III стадії множинної мієломи, що протікає з різко вираженим Остеодеструктівний синдромом. При цитопенії, азотемії, інфекційно-запальних процесах призначати її не рекомендується.

Курс лікування за схемою ЦСВП (таблиця) триває 19 днів, інтервали між курсами 5-12 тижнів. Залежно від досягнутого ефекту і ознак мієлодепресії оптимальна тривалість міжкурсовому перерви може становити 4-6 тижнів. Рекомендують проводити 6-10 курсів лікування. Якщо після проведення 2-3 курсів ефекту не спостерігається, використовують інші схеми терапії.

Орієнтовно лікування можна починати при числі лейкоцитів в крові не менше 4 * 10⁹/ Л, а припиняти - при 2 * 10⁹/ Л. При необхідності продовження лікування, незважаючи на виражену лейкоцитопенія, слід подовжувати інтервали між введеннями препаратів, зменшити дозу сарколизина до 10 мг на введення і збільшити дозу преднізолону до 60 і навіть до 100 мг на добу.

Відео: Множинна мієлома симптоми, причини, лікування

Курс лікування за схемою ЦНП триває 10 днів (таблиця). Перерви між курсами складають 6-12 тижнів. Залежно від ефективності лікування проводять від 3 до 7 і більше курсів. Схема ЦНП менш ефективна. При обох схемах поліхіміотерапії лейкоцитопенія розвивається приблизно в однаковій мірі, проте диспепсичні явища порівняно частіше спостерігаються при використанні схеми ЦНП

Схеми поліхіміотерапії множинної мієломи

Включення преднізолону в ці та інші схеми виправдано не тільки тому, що він підвищує чутливість хворих до цитостатичної терапії, але і в зв`язку з тим, що преднізолон блокує остеоліз. запобігає розвитку гіперкальціємії.

З огляду на можливий мутагенний ефект алкилирующих препаратів (почастішання випадків виникнення гострих мієлобластних і лейкоз міеломонобластний при тривалому їх застосуванні), успішне лікування слід обмежувати 2 роками, включаючи період індукції ремісії.
Променева терапія множинної мієломи призначається за наявності великих вогнищ кісткової деструкції, різко виражених локальних болях, обумовлених переломами і не купирующихся хіміотерапією, а також корінцевому синдромі при компресії тіл хребців, значних розмірах мягкотканних пухлин. Сумарні дози на вогнище ураження становлять 2500-4000 Гр, разові - 75-200 Гр (в залежності від локалізації). Помірна лейкоцитопенія (2-4 * 10⁹/ Л) і тромбоцитопенія (50 75 * 10⁹/ Л) не є протипоказанням до місцевого опромінення, навіть в поєднанні з хіміотерапією.

Вогнищева променева терапія (4000-5000 Гр) при солитарной плазмоцитомі проводиться після видалення пухлини будь-якої локалізації, а при неможливості оперативного втручання є першим і основним засобом лікування.

Хворим виробляють реконструктивні та ортопедичні операції у випадках важких порушень функцій кінцівок з подальшою хіміо і (або) променевою терапією.

При гострій нирковій недостатності виникають показання до гемодіалізу, плазмаферезу. Повторні плазмаферезу (1000- 1800 і більше мл) здійснюються також при криоглобулинемии.

Застосовується в даний час система лікування множинної мієломи ефективна більш ніж у 60% хворих, які зберігали працездатність і соціальну активність. При використанні сарколизина ремісії більш тривалі, ніж при застосуванні циклофосфану (33 і 26 міс. Відповідно). В розгорнутій стадії захворювання монохимиотерапия в поєднанні з
глюкокортикоїдних гормонами і поліхіміотерапія ефективні в рівній мірі. Медіана виживання у хворих множинною мієломою, резистентних до цитостатичної лікування, становить 11 міс., У випадках незворотною ниркової недостатності - 8 міс. Серед адекватно лікованих хворих приблизно у 3,5% пацієнтів тривалість життя 10 і більше років.