Хронічний мієлолейкоз
хронічний мієлолейкоз - Захворювання пухлинної природи, що носить клонових характер і виникає з ранніх попередниць мієлопоез, морфологічним субстратом якого є переважно дозрівають і зрілі гранулоцити, в основному нейтрофіли.
Епідеміологія
У структурі захворюваності гемобластозами хронічний мієлолейкоз займає п`яте місце (8,9% випадків). Нестандартизований середньорічний показник захворюваності на 100 000 населення становить 1 випадок. Він діагностується рідко в дитячому та юнацькому віці, хронічний мієлолейкоз однаково часто зустрічається серед чоловіків і жінок, хворіють зазвичай люди у віці 30-70 років, в дитячому та юнацькому віці захворювання зустрічається рідко.
Етіологія і патогенез
Значне збільшення числа випадків хронічного мієлолейкозу в Хіросімі і Нагасакі серед осіб, які перебували в зоні дії атомної бомби, є одним із доказів ролі радіації в його розвитку. Є дані про вплив хімічних сполук і вроджених дефектах хромосом. У більшості випадків хронічного мієлолейкозу виявляється Ph `-хромосоми. Ця аномалія часто поєднується з трисомія 8, 9, 19, 21, делецией 5 і з іншими дефектами хромосом. Іноді зустрічаються випадки Ph`-негативного варіанту захворювання.
Мітотичний індекс і індекс мітки промиелоцитов, мієлоцитів кісткового мозку і периферичної крові у хворих на хронічний мієлолейкоз не відрізняються від нормативних показників, у той час як фракція мієлобластів характеризується кінетичними параметрами, які виявляються при гострому мієлобластний лейкоз.
Класифікація
У 86-88% випадків хронічного мієлолейкозу в гранулоцитах, моноцитах, еритро-і мегакаріоцитів кісткового мозку виявляється Ph`-хромосома. Характерним є відсутність її в лімфоцитах. Кількість клітин з Ph`-хромосомою в кістковому мозку становить близько 98-100%. Варіант хронічногомієлолейкозу з відсутністю філадельфійської хромосоми зустрічається рідко, відрізняється більш несприятливим перебігом і меншою середньою тривалістю життя хворих.
Виділяють хронічну, прогресуючу і гостру (владний криз) стадії хронічного мієлолейкозу, що характеризуються комплексом певних ознак (таблиця).
Клініко-гематологічні ознаки хронічного мієлолейкозу
стадія | клінічна симптоматика | Гемограма | мієлограма | гістологічна картина |
хронічна | Відсутні або злегка виражені загальна слабкість, стомлюваність, болі в лівому підребер`ї. Розміри печінки і селезінки | Лейкоцити 15-20 • 109/ Л, зсув | Пунктат кісткового мозку багатий міелокаріоцітов (більше 150 • 109/ Л). Невелике збільшення числа клітин гранулоцитарного ряду, не більше 2% бластів, зменшення еритропоезу, гіперплазія мегакариоцитарного паростка, скупчення тромбоцитів | Виражене розсмоктування кісткової тканини, жирові клітини відсутні, кістковомозкові порожнини заповнені елементами гранулоцитарного ряду на різних стадіях дозрівання, включаючи велику кількість паличкоядерних і сегментоядерних нейтрофілов- зустрічаються поодинокі владні клітини-еритропоез збережений, мегакаріоцітарний паросток гіперплазований з переважанням мікроформ |
прогресуюча | Загальна слабкість, осеалгіі, болю | Лейкоцити 50 • 109 і більше, зсув | Пунктат кісткового мозку багатий міелокаріоцітов, гранулоцитопоез збільшений переважно за рахунок мієлоцитів і промиелоцитов, бластів більше 5-7%, поодинокі клітини еритропоезу, мегакаріоцити в достатній кількості, поодинокі скупчення тромбоцитів | На тлі гіперплазії елементів гранулоцітаріого ряду різного ступеня зрілості - скупчення або пласти бластних клітин різке зменшення ерітропоеза- гіперплазія мегакариоцитарного паростка (іноді відсутній) - фіброз на тлі тривалого перебігу захворювання та цитостатичної терапії |
владний | Висока лихоманка без ознак інфекції-геморагічний | Лейкоцитоз або лейкоцітопенія- | Пунктат кісткового мозку недостатньо клітинний, основну масу клітин складають мієлобласти, рідше лімфобласти | При тривалому перебігу процесу прогресування фіброза- тотальна владна метаплазия |
Примірна формулювання діагнозу:
1. Хронічний мієлолейкоз (з наявністю або відсутністю Ph `-хромосоми) в хронічній стадії з дещо збільшеної селезінкою, печінкою, невеликим лейкоцитозом і тромбоцитозом.
2. Хронічний мієлолейкоз в прогресуючій стадії з вираженим збільшенням селезінки і печінки, наростанням лейкоцитозу, анемії, тромбоцитопенії, оссалгіямі.
3. Хронічний мієлолейкоз в стадії владного криза, резистентний до цитостатичної терапії, з глибокою анемією, тромбоцитопенічна геморагічним синдромом різної локалізації, збільшенням селезінки, печінки, оссалгіямі, інтоксикацією.
клініка
На ранніх етапах хронічної стадії захворювання хворі можуть скаржитися на стомлюваність і зниження працездатності. Прогресуюча стадія іноді розвивається через 2-10 і більше років з моменту встановлення діагнозу. Вона характеризується значним наростанням кількості лейкоцитів в основному за рахунок мієлоцитів і промиелоцитов, збільшенням розмірів печінки та селезінки, можливим розвитком інфарктів селезінки і періспленіта.
У хворих в стадії владного криза відзначаються різке погіршення загального стану, ознаки інтоксикації, лихоманка, болі в кістках, анемія, геморагії. В гемограмі і / або в кістковому мозку виявляється значна кількість мієлобластів. В поодиноких випадках виявляються лімфобластів, що свідчить про поразку кровотворення на рівні полипотентной стовбурової клітини.
Тяжкість перебігу захворювання посилюється приєднуються бактеріальними інфекціями на тлі зниження фагоцитарної активності гранулоцитів, вмісту лізоциму і рівня бета-лізину в сироватці крові, пригнічення продукції комплементу і антитілоутворення.
Передбачати наближення владного криза допомагають появу ознак резистентності до хіміотерапії і зміна каріологіческій профілю лейкозних клітин (анеуплоїдія переважно у вигляді гіпердіплоідних клонів, великі потворні ядра клітин). Моноклонового популяція клітин з Ph`-хромосомою замінюється поліклоновой, що відрізняється різкою анаплазіей клітин (потворність і збільшення діаметра клітин та ін.), Вони виходять за межі кісткового мозку, метастазують в селезінку, лімфатичні вузли, печінку, кістки, інші органи та тканини. При цьому значно збільшуються окремі групи лімфовузлів, змінюється гемограма: вона нормалізується або в ній виявляють різко анаплазіровапние елементи, важко ідентифікуються морфологічно і цитохімічних. У пунктатах, відбитках та біоптатах лімфатичних вузлів виявляються аналогічні клітини. Подібне протягом хронічного мієлолейкозу розглядається як еквівалент пухлинної прогресії.
верифікація діагнозу
Стадія перебігу хронічного мієлолейкозу встановлюється на підставі комплексу клінічних даних та змін з боку кровотворення з урахуванням даних гемограми, Мієлограма, гістологічного дослідження. Іноді недостатньо явна клініко-гематологічна картина на початковому етапі хронічної стадії захворювання не дозволяє впевнено поставити діагноз хронічний мієлолейкоз. У цих випадках важливе значення для діагностики має виявлення Ph`-хромосоми в гранулоцитах, моноцитах, еритро-і мегакаріоцитів кісткового мозку (слід пам`ятати про варіанти хронічногомієлолейкозу без Ph`-хромосоми).
Іноді доводиться диференціювати хронічний мієлолейкоз з ідіопатичним мієлофіброз (остеоміелосклероз), при якому протягом багатьох років лейкоцитоз в крові не досягає високих цифр, виявляється збільшення селезінки і печінки-у трепанобіоптате кісткового мозку виявляється значне розростання фіброзної тканини. В гемограмі при мієлофіброзі може спостерігатися тромбоцитоз, в кістковому мозку - мегакаріоцітоз, гіперплазія еритроцитної паростка, іноді поєднується зі збільшенням кількості еритроцитів в периферичної крові. На відміну від хронічного мієлолейкозу не виявляється Ph`-хромосома, наголошується характерна рентгенологічна картина кісток скелета- проходження голки при пункції грудини і трепанобиопсии клубової кістки утруднено.
Лікування хронічного мієлолейкозу
Лікування хронічного мієлолейкозу визначається стадією захворювання. У випадках слабо виражених клініко-гематологічних проявів хронічної стадії рекомендують загальнозміцнювальну терапію, повноцінне харчування, багате вітамінами, регулярне диспансерне спостереження. Є відомості про сприятливий вплив на перебіг захворювання а-інтерферону.
При лейкоцитозі 30-50 * 109/ Л призначають миелосан по 2-4 мг / сут, при лейкоцитозі до 60 150 * 109/ Л і доза його підвищується до 6 мг / добу, при більш високому лейкоцитозі добова доза препарату може бути збільшена до 8 мг. Цітопеніческім ефект починає проявлятися не раніше ніж на 10-й день після початку прийому міелосана. Нормалізація гемограми і зменшення розмірів селезінки зазвичай наступають на 3-6-му тижні лікування при загальній дозі препарату 250-300 мг. Надалі призначається підтримуюча терапія у вигляді прийому 2-4 мг міелосана 1 раз в тиждень або періодично проводять курси міелосанотерапіі при появі перших ознак загострення процесу (підвищення кількості лейкоцитів до 20-25 * 109/ Л, збільшення розмірів селезінки) число тромбоцитів зменшується до 100 * 109/ Л, прийом міелосана тимчасово припиняють.
Променева терапія може бути призначена в якості первинного лікування головним чином в тих випадках, коли основним клінічним симптомом є спленомегалія. При цьому рівень лейкоцитів повинен бути не нижче 100 * 109/ Л. Променеву терапію припиняють при зниженні кількості лейкоцитів до 7-20 * 109/ Л. Подальше підтримуючу терапію міелосаном призначають не раніше ніж через 1 міс. після скасування променевої терапії.
У прогресуючій стадії хронічного мієлолейкозу застосовують моно-і поліхіміотерапію.
міелобромол призначають при значному лейкоцитозі, у випадках недостатньої ефективності міелосана по 125-250 мг в день під строгим контролем показників периферичної крові. Нормалізація гемограми зазвичай настає через 2-3 тижні від початку лікування. Для підтримуючої терапії застосовують міелобромол в дозах 125-250 мг 1 раз на 5-7-10 днів.
Допан використовують при значній спленомегалії, коли інші протіволейкозних кошти малоефективні, його призначають по 6 10 мг / добу одноразово, 1 раз в 4-6-10 і більше днів. Інтервали між окремими прийомами залежать від швидкості та ступеня зменшення числа лейкоцитів і розмірів селезінки. Лікування допаном припиняють при зниженні кількості лейкоцитів до 5-7 * 109/ Л. Оскільки можлива поява диспепсичних явищ, препарат призначають після вечері
з подальшим прийомом снодійного кошти. Допан може бути рекомендований і для підтримуючого лікування по 6 10 мг 1 раз в 2-4 тижні під контролем даних гемограми.
Гексафосфамід показаний в основному у випадках розвилася резистентності до міелосаном, допану, Міелобромол і променевої терапії. При числі лейкоцитів в крові більше 100 * 109/ Л його призначають по 20 мг в день, а при 40-60 * 109/ Л - по 10-20 мг 2 рази на тиждень. Дозу зменшують в залежності від темпу зниження кількості лейкоцитів. При їх зниження до 10-15 * 109/ Л препарат відміняють. Курсова доза становить у середньому 140-600 мг, курс лікування 10-30 днів. Позитивна динаміка у відповідь на лікування Гексафосфамід з`являється, як правило, через 1-2 тижні. Підтримуючу терапію Гексафосфамід проводять в дозах 10 і 20 мг 1 раз в 5, 7, 10 або 15 днів.
При лікуванні прогресуючої стадії хронічного мієлолейкозу використовують програми АВАМП або ЦВАМП. АВАМП призначають у вигляді 1% 2- або 10-денних курсів з інтервалом 10 днів. Вона включає цитозар (30 мг / м внутрішньом`язово в 1-й і 8-й день), метотрексат (12 мг / м внутрішньом`язово на 2-й, 5-й і 9-й день), вінкристин (1,5 мг / м2 внутрішньовенно на 3-й і 10-й день), 6-меркаптопурин (60 мг / м2 щодня), преднізолон (50-60 мг / сут при тромбоцитопенії менше 100 * 109/ Л). При зберіганню тромбоцітопоезе, гіпертромбоцитоз і кількості лейкоцитів, що перевищує 40 * 109/ Л, преднізолон призначати не слід. Програма ЦВАМП аналогічна попередній, але замість цітозара на 1, 3, 5, 7, 9-й день внутрішньом`язово вводиться циклофосфан в дозі 200-400 мг. Курси поліхіміотерапії проводять 3-4 рази на рік. У перервах між ними призначають миелосан за загальноприйнятою методикою і 6-меркаптопурин (100 мг щодня кожні 10 днів з 10-денними перервами).
Засобом вибору при хронічним мієлолейкозі, включаючи владні кризи, є гідроксикарбамід. Протипоказання до застосування його: лейкопенія (нижче 3 * 109/ Л) і тромбоцитопенія (нижче 100 * 109/ Л). Початкова доза препарату 1600 мг / м щодня всередину. При числі лейкоцитів менше 20 * 10 / л доза гідроксікарбаміда знижується до 600 мг / м2, при їх кількості 5 * 109/ Л і менше лікування припиняють.
при розвитку резистентності до цитостатичної терапії в стадії прогресування процесу може бути використаний лейкоцітаферез в поєднанні з однією зі схем поліхіміотерапії. Терміновими показаннями до лейкоцітаферез є клінічні ознаки стазу в судинах головного мозку (головні болі, відчуття «важкості» в голові, зниження слуху, відчуття «припливів»), обумовлені гіперлейкоцитоз і гіпертромбоцитоз.
При владний криз застосовують програми хіміотерапії, що використовуються при гострих лейкозах. Розвиток анемії, тромбоцитопенічних геморагії та інфекційних ускладнень служить показанням до донорських еритроцитної маси, тромбоконцентрату і антибактеріальної терапії.
При наявності екстрамедулярних пухлинних утворень, що загрожують життю хворого (мигдалини, що закривають просвіт гортані і ін.), Використовують променеву терапію.
Трансплантація кісткового мозку може бути застосована у хворих на хронічний мієлолейкоз у хронічній фазі захворювання. Вона забезпечує розвиток клініко-гематологічної ремісії у 70% хворих.
Терміновим показанням до спленектомії при хронічних мієлолейкозі є розрив і загрозливий розрив селезінки. До відносних показань належать важкий абдомінальний дискомфорт, пов`язаний з великими розмірами органу, повторні периспленіту з різко вираженим больовим синдромом, «блукаюча» селезінка з небезпекою перекручення ніжки, глибока тромбоцитопенія, зумовлена явищами гіперсплёнізма (зустрічається рідко), виражені гемолітичні кризи.
