Хронічний мієлолейкоз - практична гематологія дитячого віку
Хронічний мієлолейкоз - це пухлинне захворювання кровотворної системи, що виникає з миелоидного паростка кровотворення. Основний патологічний субстрат пухлини становлять гранулоцити, переважно зрілі форми. Пухлинна прогресія при хронічному мієлолейкозі має два етапи. Перший етап розгорнутий, доброякісний, характеризується моноклонового пухлини, другий - злоякісний, обумовлений розвитком нової якості пухлинних клітин - поліклоновості (А. І. Воробйов, 1979).
Хронічний мієлолейкоз в дитячому віці зустрічається рідко. За даними різних авторів, він відзначається в 2-5% вссх випадків лейкозу у дітей. Хронічний мієлолейкоз є єдиним пухлинним процесом, при якому є чіткі хромосомні порушення - дефект 22-ї пари (філадельфійська Ph`-хромосома). Наявність Ph`-хромосоми вважається патогномонічним ознакою хронічного мієлолейкозу. В результаті багаторічних цитогенетичних досліджень виділені дві групи захворювань: варіант хронічногомієлолейкозу з Ph`-хромосомою (Ph`-позитивної) і варіант, при якому Ph`-хромосома не визначається (Ph`-негативний). Особливістю дитячої форми хронічногомієлолейкозу є відсутність філадельфійської хромосоми. При хронічному мієлолейкозі у дорослих зустрічаються Ph`-негативні форми. Відсутність Ph`-хромосоми розцінюють як несприятливий ознака при визначенні прогнозу. Захворювання протікає важче, середня тривалість менше, ніж у хворих з Ph`-позитивної формою.
Хронічний мієлолейкоз в дитячому віці має особливості клінічного перебігу. У дітей виділяють 2 варіанти захворювання. Дорослий (adult - зрілий) тип не відрізняється за течією від такого у осіб старшого віку. Ювенільний тип, для якого характерна відсутність Ph`-хромосоми, має ряд клініко-гематологічних особливостей. Основним є більш гостре важкий перебіг і низька середня тривалість життя. Дорослий тип хронічногомієлолейкозу, як правило, зустрічається у дітей старшого віку. Ювенільний тип спостерігається в молодшому віці - до 3-5 років. Однак вік не є основоположним у розвитку певної форми в ранньому дитячому віці. Деякі дослідники, виходячи з особливостей перебігу ювенільної форми, при виникненні процесу в перші роки життя припускають вроджений характер хронічногомієлолейкозу.
У клінічному перебігу хронічного мієлолейкозу виділяють кілька стадій. Початковий період, який може протікати безсимптомно з незначними гематологічними ознаками, першими з яких є лейкоцитоз і зсув формули вліво. І. А. Кассирский і Г. А. Алексєєв (1970) вважають за необхідне виділяти передлейкозною період. Зазначені автори на підставі ретроспективної оцінки відносять до ознак передлейкозною періоду невеликий нейтрофільний зсув і еритроцитоз. Однак виявлення у дітей нейтрофильного зсуву зовсім не повинно розцінюватися як прояв хронічногомієлолейкозу. У педіатричній практиці відомі десятки станів, що супроводжуються нейтрофільною реакцій. Тому кожен конкретний випадок вимагає ретельного клінічного аналізу.
Початковий період хронічногомієлолейкозу може тривалий час не давати маніфестних ознак. Захворювання розвивається поступово, на тлі загального благополуччя і в багатьох випадках діагностується в розгорнутій стадії хвороби. Погіршується загальний стан хворих, збільшується селезінка, з`являються характерні зміни в периферичної крові. При сучасній терапії розгорнута стадія хвороби може тривати кілька років. Тривалий перебіг характерно для дорослого типу, при ювенільної формі процес розвивається бурхливо, протягом декількох місяців. На певному етапі процес переходить у термінальну стадію, коли швидко прогресують клінікогематологіческіе симптоми, наростають анемія, тромбоцитопенія і змінюється гематологічна картина хвороби - відбувається бластних трансформація кістково-мозкового кровотворення (владний криз). Термінальний період виникає стрибкоподібно, його розвиток важко передбачити. Причому владний криз спостерігають однаково часто як у нелікованих, так і нелікованих хворих, хоча у останніх він розвивається раніше.
Протягом хронічногомієлолейкозу дорослого типу простежуються всі стадії хвороби: початковий період, розгорнута стадія, термінальний період.
У початковий період загальний стан порушується мало. Діти зберігають активність, почуваються задовільно. Як правило, ні на що не скаржаться, хоча періодично можуть відзначатися слабкість і стомлюваність. У більшості дітей апетит збережений, у деяких можлива анорексія. Відсутні блідість шкірних покривів, геморагічний синдром, гіперплазія органів. Але можуть бути незначно збільшені селезінка (вона пальпується на 1-2 см нижче реберної дуги, безболісна, м`яка) і печінку. В цілому клінічна картина хронічного мієлолейкозу в початковий період дуже бідна, що ускладнює ранню діагностику. Тому вирішальне значення при виявленні захворювання має дослідження периферичної крові. У всіх хворих спостерігається різного ступеня нейтрофільнийлейкоцитоз в межах 20-50 X 109/ Л зі зсувом вліво до мієлоцитів і промиелоцитов. Морфологічно гранулоцити не мають явних ознак анаплазии і не відрізняються від таких у здорових дітей. Диференціальним ознакою з лейкемоїдними реакціями мієлоїдного типу служить вміст у крові лужної фосфатази. Вже в початковий період хронічногомієлолейкозу концентрація лужної фосфатази нейтрофілів в периферичної крові різко знижена. У лейкограмме може підвищуватися кількість еозинофільних і базофільних гранулоцитів (еозинофільно-базофильная асоціація), що є важливим симптомом хронічного мієлолейкозу. У периферичної крові кількість еритроцитів і гемоглобіну залишається нормальним. В межах нормальних величин зберігається ШОЕ, рідше вона збільшується. Кількість тромбоцитів частіше в нормі, може спостерігатися незначне тромбоцитоз в межах 500-600Х109/ Л. У початковий період є незначні зміни кістково пунктата. При збережених паростках кровотворення і нормальному вмісті бластних клітин відзначаються промієлоцитарному-мієлоїдна реакція, підвищений індекс дозрівання гранулоцитів. Тривалість початкового періоду захворювання може коливатися від декількох місяців до декількох років, але найчастіше обмежується 6-12 міс.
Період розгорнутої клініко-гематологічної картини хронічногомієлолейкозу характеризується наростанням симптомів, обумовлених генерализацией пухлинного процесу. Стан хворих значно погіршується, що обумовлено інтоксикацією і ураженням нервової системи. Змінюється поведінка дитини, діти скаржаться на слабкість, млявість, швидку стомлюваність, знижується апетит, відзначається втрата в масі тіла. У більшості дітей з`являється субфебрильна температура, іноді гіпертермія.
Відзначаються емоційна лабільність, зниження працездатності, поганий сон, головний біль, пітливість. До характерних ознак розгорнутої стадії відноситься прогресуюче збільшення селезінки, пов`язане з проліферацією пухлинних клітин в цьому органі. Селезінка збільшується до величезних розмірів. У ряді випадків вона пальпується біля входу в малий таз. При пальпації виявляють значну «кам`янисту» щільність. В результаті спленомегалії живіт збільшений в розмірах. Періодично виникає біль в животі, обумовлена розтягуванням капсули селезінки і здавленням внутрішніх органів. У ряді випадків синдром гострого живота пов`язаний з виникненням інфарктів селезінки. У стадії розпалу відзначається гепатомегалія, найчастіше помірно виражена. Розміри печінки набагато менше, ніж розміри селезінки. Рідше спостерігаються гіперплазія лімфатичних вузлів, геморагічний синдром. Більш типовою ознакою є біль в кістках. Оссальгія може поєднуватися з артралгією. У дітей можливе ураження шкіри у вигляді алергічної висипки. В період розгорнутої стадії хронічного мієлолейкозу змінюється гематологічна картина. Наростає лейкоцитоз, досягаючи рівня 100-200 X 109/ Л і більше. У лейкограмме зустрічаються все клітинні форми мієлоїдного ряду: від мієлобластів до паличкоядерних нейтрофілів. Мієлобласти виявляються в незначній кількості (1-5%) при підвищеному вмісті промнелоцітов. Зазвичай відзначається виражена лімфоцитопенія. У порівнянні з початковим періодом більшою мірою в.иражена базофилия з одночасним, але в меншій мірі, збільшенням кількості еозинофілів. У міру розвитку хвороби наростає нормохромнаяанемія. Збільшується ШОЕ. Кількість тромбоцитів зазвичай залишається в нормальних межах. Дослідження кісткового мозку не має вирішального значення, так як зміни не патогномонічні для хронічногомієлолейкозу. Омолодження в гранулоцитарно паросток не відзначається, зміст бластних клітин збільшується незначно. Кістковий мозок багатий клітинними елементами, переважають гранулоцити. Лейкоцитарно-еритроїдна співвідношення збільшується, складаючи 10: 1 і більше. Це не є результатом пригнічення червоного паростка і пояснюється вираженою гіперплазією гранулоцитарного паростка. Хоча в розгорнутій стадії хронічного мієлолейкозу вже відзначається редукція еритроїдного паростка кровотворення. Тривалість періоду розгорнутої клінікогематологіческой картини коливається в межах 3-5 років і більше. Закономірним проявом пухлинної прогресії є перехід лейкозного процесу в термінальну стадію. Як зазначає А. І. Воробйов (1979), саме в цій стадії виявляються злоякісні властивості пухлини, що визначають тяжкість клінічної картини і резистентність до терапії. Термінальний період, зокрема владний криз, по клінікогематологіческой симптоматиці відрізняється від розгорнутої стадії хвороби. Як правило, владний криз розвивається раптово на тлі проведеної терапії. У багатьох випадках передбачити настання бластного кризу важко. До ранніх провісників термінального періоду відносяться наростаючий лейкоцитоз і збільшення селезінки, що свідчать про розвиток резистентності до терапії (міелосаном). У цій стадії стан дітей різко погіршується за рахунок наростаючої інтоксикації. Виражена блідість шкірних покривів, гіпертермія. Відзначається прогресивна втрата в масі тіла аж до повної кахексії. У патологічний процес втягуються лімфатичні вузли. Збільшення спостерігається у всіх групах, вузли щільні, безболісні. Частим симптомом термінального періоду хронічногомієлолейкозу є болісна біль в кістках. Характерні некротичні ураження шкіри і слизових оболонок порожнини рота, утворення на шкірі лейкозних інфільтратів (лейкеміди). Одним з провідних клінічних ознак є геморагічний синдром, можливі важкі носові, шлунково-кишкові кровотечі, крововиливи в мозок. В результаті інтоксикації відзначаються слабкість серцево-судинної діяльності, аритмія, межі серця розширені, тони глухі. Селезінка та печінка залишаються колишніх розмірів або можуть ще більше збільшуватися, незважаючи на терапію. Гепатоспленомегалія супроводжується гострим болем у животі.
В останні роки хронічний мієлолейкоз в термінальній стадії часто супроводжується специфічним лейкозним ураженням центральної нервової системи, що пояснюють збільшенням тривалості життя хворих. Клінічні прояви нейролейкоза при хронічному мієлолейкозі так само різноманітні, як і при гострому лейкозі. Відзначаються ознаки ураження оболонок мозку, речовини мозку, змішаний варіант. Цитоморфологічне клітини спинномозкової рідини ідентичні клітинам периферичної крові і кісткового мозку, що свідчить про метастатическом характер ураження нервової системи.
Провідним гематологічним ознакою термінальній стадії є владний криз, який характеризується збільшенням бластних клітин в периферійній крові (більше 10%) і кістковому мозку (більш 20%). У ряді випадків хронічний мієлолейкоз у дітей протягом усіх років течії супроводжується постійним бластозом (10-15%) в периферичної крові. Однак кістковий мозок залишається поліморфним по клітинному складу, відсутні ознаки термінального періоду, що дозволяє розцінити бластоз як прояв розгорнутої стадії, а не бластного кризу. Клітинний субстрат пухлини в період.бластного кризу переконливо демонструє поліклоновой злоякісного процесу в цій стадії. Морфологічно і цитохімічних визначаються різні молоді форми клітин: мієлобласти, монобласти, міеломонобласти, лімфобластів, еритробласти, мегакаріобласти, недиференційовані бласти, атипові форми. М. Г. Абрамов (1979) вказує на прогностичне значення морфології бластного кризу. Лікування менш ефективно при наявності недіфференціруемих бластів. У периферичної крові відзначаються анемія, тромбоцитопенія, зникає еозинофільно-базофильная асоціація, ШОЕ збільшена. Картина кістково пункту характеризується редукцією еритроїдного і мегакариоцитарного паростків.
У деяких хворих хронічний мієлолейкоз відразу починається з бластного кризу. Це призводить до діагностичної помилку, так як клініко-гематологічні дані свідчать на користь гострого лейкозу. У практичному відношенні така помилка не має значення, тому що терапія в обох випадках однакова. Надалі виходячи з характеру перебігу захворювання встановлюють діагноз хронічний мієлолейкоз. У разі досягнення ремісії хронічний мієлолейкоз, судячи з гематологічним ознаками (лейкоцитоз, нейтрофільний зсув вліво), вступає в розгорнуту стадію. При досягненні ремісії гострого лейкозу нормальне кровотворення відновлюється.
Ювенільний тип хронічногомієлолейкозу у дітей має ряд особливостей. Як уже зазначалося, ця форма зустрічається переважно у дітей молодшого віку. При каріологіческій аналізі не виявляють специфічного маркера - Ph`-хромосому. Основною закономірністю є більш бурхливе гострий перебіг, що нагадує термінальну стадію дорослого типу хронічногомієлолейкозу. Н. А. Алексєєв (1980) зазначає, що при ювенільному варіанті важко виділити і розмежувати окремі періоди захворювання в зв`язку з швидким прогресуванням процесу. З ранніх ознак захворювання можна виділити: зниження апетиту, відсутність прибавки в масі тіла, порушення сну. У ранній стадії захворювання відзначається геморагічний синдром. Тривалого періоду. відносного благополуччя не спостерігається. У маленьких дітей швидко розвивається гіпотрофія. Характерні важкі геморагічні прояви: носові та шлунково-кишкові кровотечі, гематурія, поява на шкірі інфільтратів геморагічного характеру. На шкірі відзначаються некротичні ураження і рясна папули-пустульозний висип з переважною локалізацією на обличчі.
Частою ознакою ювенільної форми хронічного лейкозу є значне збільшення лімфатичних вузлів. Лімфатичні вузли визначають у всіх групах. Вони характеризуються значною щільністю, іноді спаяні між собою і з навколишньою тканиною. Відзначаються ознаки ураження кісткової системи - сильний біль в плоских і трубчастих кістках. Збільшуються печінка і селезінка, але на відміну від дорослої форми зазвичай спостерігається рівномірне помірне їх збільшення.
У периферичної крові виражені нормохромнаяанемія, тромбоцитопенія. Еритроцити містять підвищену кількість фетального гемоглобіна- 30-40%, іноді до 100%. Відзначається лейкоцитоз, проте він менш виражений, ніж при дорослій формі. Кількість лейкоцитів рідко перевищує 100 X 109/ Л, ШОЕ збільшена. У лейкограмме зазвичай відсутня еозінофілию-базофильная асоціація, є всі перехідні форми гранулоцитарного ряду, бластні клітини. Спостерігається збільшення числа моноцитів. У костномозговом пунктате кілька підвищений вміст бластних клітин (мієлобласти, монобласти, еритробласти), еритроїдної і мегакаріоцітарний паростки звужені, що більше нагадує картину гострого лейкозу і в меншій мірі - термінальну стадію дорослої форми хронічногомієлолейкозу. Додаткові дослідження показують, що у хворих підвищений вміст лізоциму в сироватці крові і сечі. Ювенільний форма хронічного мієлолейкозу характеризується швидким перебігом, рефрактерностью до терапії, тривалість життя більшості хворих не перевищує одного року. Причиною смерті при хронічному мієлолейкозі є загальна інтоксикація, вторинна інфекція (пневмонія, сепсис), ускладнення, обумовлені геморагічним синдромом.
Комплексне лікування хронічного мієлолейкозу визначають залежно від форми захворювання і стадії процесу. При лікуванні дорослого типу терапія спрямована на стабілізацію пухлинного росту. З цією метою призначають миелосан (Мілеран, мусульфан). Це малотоксичний препарат, діючий на стовбурові непроліферуючі клітини, тому ефект дії кілька відстрочений. Міелосан призначають в дозі 0,6-2,0 мг / м2, але не більше 4 мг на добу. Доза міелосана тим менше, чим нижче рівень лейкоцитів.
В даний час рекомендують ранній початок лікування, відразу ж після встановлення діагнозу хронічногомієлолейкозу при наявності ознак інтоксикації, навіть якщо кількість лейкоцитів не перевищує 50 X 109/ Л. Терапію слід починати з мінімальних доз, 3-4 рази в тиждень. Надалі дозу підбирають індивідуально по клініко-гематологічної динаміці і при необхідності доводять до максимальної, препарат приймають щодня. Однак до лікування максимальними дозами потрібно підходити обережно. Іноді на початку лікування міелосаном тимчасово зростає кількість лейкоцитів, що не є показанням до збільшення дози. Згодом спостерігається регресія клініко-гематологічних ознак - знижується кількість лейкоцитів, зменшується в розмірах селезінка, поліпшується самопочуття хворих. Тактика міелосанотерапіі передбачає неодмінна зниження дози препарату в 2 рази при зменшенні вихідного рівня лейкоцитів вдвічі. При падінні рівня лейкоцитів дь 15 X 109 переходять на підтримуючу терапію (7г добової дози), даючи миелосан 1-3 рази в тиждень, в залежності від коливання рівня лейкоцитів.
У лікуванні розгорнутої стадії хронічного мієлолейкозу використовують міелобромол. Препарат, на відміну від міелосана, діє на проліферуючі клітини, тому ефект проявляється раніше. Швидше знижується лейкоцитоз, зменшується інтоксикація, скорочується селезінка. Однак міелобромол більш токсичний, гнітюче діє на тромбоцитопоез. Віддалені результати лікування також гірше, рецидив захворювання настає швидше. Тому міелобромол рекомендують застосовувати напередодні бластного кризу, коли розвивається резистентність до міелосаном. В цьому випадку міелобромол дає швидкий і повний ефект. Призначають в дозі 40-80 мг / м2 на добу щодня або через день. Після нормалізації рівня лейкоцитів переходять на підтримуючу терапію. У разі бластоза в периферичної крові (до 10%) і кісткового мозку (до 20%) можна одночасно призначати 6-меркаптопурин в дозі 40-50 мг / м2 на добу щодня або через день (Л. А. Махонова і співавт., 1984 ).
У вітчизняній гематології накопичений позитивний досвід лікування хронічного мієлолейкозу Гексафосфамід, гідроксімочевіни. У педіатричній практиці застосований алкілуючі препарат мітолактол (100 мг / м2 в добу-Л. А. Махонова і співавт., 1984).
В даний час рідко вдаються до опромінення селезінки. Однак при наявності різкої спленомегалії виправданою є променева терапія, іноді спленектомія.
Лікування термінального періоду дорослої форми хронічногомієлолейкозу і ювенільної форми носить ряд принципових особливостей. Проводиться терапія цитостатичними засобами за програмами, що застосовуються при відповідному варіанті гострого лейкозу.
Рекомендують схеми ВАМП, ЦВАМ, ЦОАП, включення в терапію арабинозид-цитозину (АВАМП), рубомицина «2 + 5» або «7 + 3». Але застосування поліхіміотерапії при хронічному мієлолейкозі вимагає індивідуалізації та обережності при виборі дози препаратів. Можливість розвитку глибокої цитопенії диктують застосування мінімальних початкових доз і ретельний гематологічний контроль. У ряді випадків можливе досягнення ремісії.
