Лікування передчасного статевого розвитку - передчасний статевий розвиток

Відео: Раннє статеве розвиток дитини: що робити? - Доктор Комаровський

Лікування передчасного статевого розвитку переслідує дві основні мети:
Придушення розвитку вторинних статевих ознак, що викликають емоційні та психологічні проблеми у дитини та її батьків.

Зниження темпів кісткового дозрівання, що дозволяє поліпшити ростовой прогноз.

 До лікування повинні бути пред`явлені два основні вимоги: відсутність токсичного впливу використовуваних препаратів і оборотність їх гормоноподавляющего ефекту.

Агоністи ЛГ-РГ в лікуванні істинного передчасного статевого розвитку

Значний прогрес в лікуванні істинного передчасного статевого розвитку було досягнуто з введенням в клінічну практику агоністів (аналогів ЛГ-РГ). Хімічне заміщення в молекулі природного люліберіна різних амінокислот в положенні 6 призводить до збільшення спорідненості до рецепторів ЛГ-РГ і підвищенню резистентності до руйнуючих його ензимам. Це збільшує біологічну активність пептидів і тривалість їх дії. Постійне введення агоністів, що підтримують їх стійку підвищену концентрацію в циркуляції, призводить до десенситизации гонадотрофов гіпофіза, зниження секреції гонадотропних гормонів і, в кінцевому підсумку, до зниження секреції статевих стероїдів. Подібний механізм дії ЛГ-РГ при постійному його введенні лежить в основі клінічного застосування агоністів в лікуванні істинного передчасного статевого розвитку.

Всі аналоги ЛГ-РГ є декапептид і схильні до руйнівній дії пептідаз, тому пероральне введення виявляється неефективним. Перші генерації аналогів вводилися интраназально і підшкірно, і підтримка їх рівня на постійній концентрації вимагало багаторазового введення протягом доби, що створювало великі труднощі і знижувало ефективність лікування.
Революцією в лікуванні стало створення депонованих препаратів агоністів ЛГ- РГ. В даний час на російському ринку представлено кілька препаратів депо-аналогів ЛГ-РГ. Найбільш оптимальним для лікування передчасного статевого розвитку є Диферелин, представлений фірмою Бофур Іпсен Інтернасьональ. Препарат зареєстрований в Росії, має свідчення для лікування передчасного статевого розвитку і з успіхом використовується протягом останніх 3 років. Активною молекулою в дифереліну є трипторелин - синтетичний аналог, в якому здійснено заміну амінокислоти L-гліцин в позиції 6 на Д-триптофан. В результаті цієї зміни трипторелин має високу здатність зв`язуватися з ЛГ-РГ рецепторами в гіпофізі і більш стійкий до руйнівної дії пептідаз. Отримана молекула в 100 разів активніше натурального пептиду і діє більш тривалий час.

Активний компонент трипторелин введений до складу мікросфер, що містять лактид-гліколід-полімер. Це забезпечує повільне вивільнення актівнодействующіе триптореліну і підтримка постійної його концентрації протягом 4 тижнів. Препарат вводиться внутрішньом`язово і представлений фірмою-виробником у вигляді готового до вживання набору, до складу якого входить шприц, що містить мікрокапсули і розчин-суспензію. Кратність введення - 1 раз в 28 днів. Доза препарату в середньому повинна відповідати 100 мкг / кг ваги. У практиці можна рекомендувати всім дітям з вагою більше 20 кг вводити Диферелин 3,75 мг (повне утримання препарату в ампулі). Дітям з вагою менше 20 кг слід вводити 1,8 мг Диферелина.
Для призначення терапії агоністами ЛГ-РГ повинні бути використані наступні критерії:
Підтвердження гонадотропінзавісімого характеру передчасного статевого розвитку (максимальний підйом ЛГ на стимуляцію ЛГ-РГ gt; 10 од / л)
Швидке прогресування клінічних симптомів захворювання (прискорення кісткового віку, випереджаючого фактичний на 2 роки і більше, прискорення швидкості pocтagt; 2SD за попередній рік).
Наявність повторних менструацій у дівчаток до 7 років і збільшення обсягу яєчок у хлопчиків gt; 8мл до 8 років.
Повільно прогресуючі форми передчасного статевого розвитку у дівчаток у віці після 5-6 років не вимагають терапії!

Відео: Загальна хар-ка статевої системи, раннє Ембрі розвиток

Диферелин починає дисрегуляцию ЛГ-РГ рецепторів через 7 днів після ін`єкції і повністю блокує їх до кінця 3-го тижня. Це веде до вираженого зниження рівня ЛГ, ФСГ і статевих стероїдів в плазмі (рис. 26, 27). Знижений рівень всіх зазначених параметрів зберігається протягом усього курсу лікування за умови дотримання кратності введення препарату кожні 28 днів. Достовірне зниження рівня гонадотропінів доводиться застосуванням тесту з короткоживущими аналогами ЛГ-РГ. В ході тесту відзначається зниження відповіді ЛГ, ФСГ на стимуляцію в порівнянні з початковим рівнем, зафіксованим до початку лікування.

Через 3 місяці після початку терапії відзначається виразний регрес вторинних статевих ознак. У всіх дівчаток припиняються менструації, проте після першої ін`єкції можлива менструальна реакція. Зменшується об`єм і інтенсивність розвитку залозистої тканини молочних залоз, однак не слід очікувати їх повного зникнення. Достовірно знижується обсяг яєчників і розміри матки, і до кінця першого року лікування ці показники можуть відповідати допубертатна рівню.

Відео: Олена Малишева. Причини слабкої ерекції

У хлопчиків швидко зникають ерекції, повністю зникають акне на шкірі, поліпшується поведінка дитини, знижується емоційна лабільність, ефективність, агресивність. Стабілізується розвиток вторинного оволосіння, але його повного зникнення не відбувається. На тлі лікування обсяг яєчок у хлопчиків не прогресує і до кінця року терапії можна відзначити зменшення тестикулярного обсягу. Однак ні у одного з спостережуваних нами хлопчиків не відзначено зниження обсягу яєчок до препубертатного рівня.

У дітей обох статей на тлі введення депо-аналогів через 1-1,5 року знижується швидкість росту з 12-10 см / рік до 4-5 см / рік, що відповідає нормі для фактичного віку дитини. Паралельно з цим гальмується скелетне дозрівання. Слід зазначити, що у дітей, чий кістковий вік до початку лікування досягав пубертатних значень (11,5 років у дівчаток і 12-13 років у хлопчиків), прогрес кісткового дозрівання на тлі терапії припиняється. У дітей з меншим кістковим віком можливо його природне прогресування (щорічне збільшення на 1 рік). До кінця 3-го року лікування відношення кісткового віку до хронологічного знижується. Це дозволяє сподіватися на значне поліпшення ростового прогнозу після закінчення терапії.

Необхідно відзначити, що подібні зміни більш виразні у дітей з раннім початком лікування, при кістковому віці, що не перевищує 12 років.
Важливим аспектом терапії є швидка оборотність гонадотропной супрессии і відновлення процесів статевого дозрівання через 3-12 місяців після відміни лікування.
Препарат добре переноситься усіма хворими, не має токсичного впливу. За весь період спостереження нами не відмічено ніяких серйозних побічних ефектів, які змушують припинити терапію. У ряді випадків спостерігалося збільшення ваги хворих і вегетативні прояви за типом «припливів», які проходили через 2-3 місяці терапії. При тривалому застосуванні препарату у дітей відзначено зниження кісткової щільності (остеопенія). Призначення препаратів кальцію і Д3 покращує мінералізацію кісткової тканини. Необхідно відзначити, що всі небажані ефекти препарату пояснюються швидким зниженням рівня статевих стероїдів і відзначаються лише у дітей з пізнім початком лікування, коли високий рівень статевих гормонів був у дитини протягом 2-3 років.

Для лікування гонадотропіннезавісімих форм передчасного статевого розвитку неопухолевого генезу використовуються препарати, що блокують стероидную продукцію, що впливають на периферичний метаболізм стероїдів або конкуруючі з статевими стероїдами на рівні рецепторів. При синдромі Мак-К`юна-Олбрайта - Брайцева терапію слід застосовувати тільки при тривалій гіперестрогенеміі, що супроводжується частими і масивними кровотечами. З цією метою може застосовуватися андрокур (ципротерону ацетат) в дозі 100 мг / добу per os. При цьому синдромі терапевтичний ефект Андрокуру не пов`язаний з його гонадотропінподавляющім дією. Андрокуру надає локальне контрестрогеновое дію на ендометрій, що призводить до зниження процесів проліферації і припинення менструацій. Для зниження гіперестрогенеміі можливо також використання інгібітора ароматазной активності - тестолактон в дозі 20-40 мг / кг на добу або тамоксифена, блокуючого рецептори до естрогенів. Необхідно відзначити, що ця терапія носить поки експериментальний характер. Методи терапії кісткових порушень не розроблені, проте є повідомлення про позитивний ефект бифосфонатов.

Відео: Little Big Girls

При тестотоксікозе можливе застосування кетоконазолу - протигрибкового препарату, інгібуючої стероидогенез на рівні 17-20 десмолази (перетворенні 21-стероїдів в 19-стероїди-андрогени). Препарат призначається в дозі 30 мкг / кг на добу per os. Застосування препарату може супроводжуватися надниркової недостатністю і порушенням функції печінки. Використовуються також препарати з рецепторним антіандрогеновим дією: ципротерон ацетат, спіролактон, флутамид. Є дані про успішне застосування поєднання антіандрогенових і антіестрогенових препаратів: спіролактона і тестолактон. На відміну від кетоконазолу, ці препарати не впливають на секрецію Т і його рівень в циркуляції. Однак його ефект на клітину блокований спіролактона, а тестолактон пригнічує периферичну конверсію андрогенів в естрогени, які надають головний ефект на кісткову диференціювання як в жіночому, так і в чоловічому організмі. У тих випадках, коли лікування починається пізно, при кістковому віці, що досяг 12-13 років, може початися процес істинного передчасного статевого розвитку і потрібно терапія аналогами ЛГ-РГ.