Якщо вам призначили варфарин

Середавкіна Н.В., Решетняк Т.М.

Як кров рухається по судинах?

Серце являє собою м`яз, що виконує функцію насоса. Завдяки цьому кров поширюється по всьому організму по артеріях і венах, досягаючи самих дрібних судин. Тиск крові в ногах дуже низька, тому кров від ніг не може повернутися до серця самостійно. Кровотік повинні підштовхнути руху стоп, скорочення литкових і стегнових м`язів. Щоб запобігти поверненню крові в зворотному напрямку до нижніх відділах ніг під дією сили гравітації, в венах існують спеціальні клапани.
Процес утворення кров`яних згустків відбувається в нашому організмі кожен день. Коли кровоносну судину пошкоджується навіть в результаті невеликого порізу, до місця рани спрямовуються тромбоцити. Прилипаючи один до одного, вони утворюють кровоспинний згусток і закривають пошкоджену ділянку. При цьому починається процес згортання крові, по ходу якого білки системи згортання активізуються один за іншим. В результаті блискавичної ланцюжка біохімічних реакцій виробляється дуже міцна і еластична субстанція - фібрин. Фібринові нитки покривають тромбоцити мережею, в яку також потрапляють еритроцити (червоні клітини крові). Саме тому кров`яний згусток має червоний колір. Коли цілісність пошкодженого кровоносної судини відновлюється, кровоспинний згусток розчиняється під дією особливих фибринолитических ферментів.
Згортання крові є нормальною захисною реакцією організму на пошкодження судинної стінки. Однак при деяких станах згортання крові може виявитися підвищеної і небезпечною, тромби можуть утворюватися не тільки в місцях травматичного пошкодження судини, а й всередині просвіту судини або в серце.
Такі тромби можуть порушувати діяльність органу, в якому вони утворюються (розвивається тромбоз), або відриватися і потрапляти в судини інших органів (мозку, нирок і ін.), Також порушуючи їх роботу (такий стан називається тромбоемболія). І тромбоз, і тромбоемболія є грізними ускладненнями.

Чим небезпечний тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок?

Тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок (ТГВ) і тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА - відрив частини або всього згустку крові з вени ніг і по кровотоку, потрапляючи в легеневу артерію, є причиною інфаркту легені), хоча і різняться, проте, деякі процеси динаміки захворювання взаємопов`язані , тому в зарубіжній літературі ці два захворювання часто об`єднуються під однією назвою - венозний тромбоемболізм. Близько 200 000 нових випадків венозних тромбоемболій в рік реєструється в США, включаючи 94 000 випадки - з ТЕЛА. Частота смертності нелікованих випадків ТЕЛА досягає 30%, будучи причиною смерті приблизно 50 000 випадків на рік. Частота тромбоемболічних ускладнень набагато вище у хворих з інфарктами міокарда та інсульти.
Багато ревматичні захворювання є факторами ризику кардіоваскулярних і цереброваскулярних захворювань. Тромбози артеріальні і / або венозні один із проявів антифосфоліпідного синдрому (АФС). Розвиток тромбозів при АФС
зв`язується з наявністю певних автоантитіл - антифосфоліпідних антитіл. Серед тромбозів при АФС найчастіша локалізація - глибокі вени нижніх кінцівок і, відповідно, часте ускладнення у хворих АФС тромбоемболія легеневої артерії.
За локалізацією тромби в нижніх кінцівках можуть утворюватися в підшкірних венах і глибоких венах. Тромбоз глибоких вен ніг в свою чергу може зачіпати проксимальні і дистальні вени. На малюнку 1 демонструється зв`язок між тромбозом ніг і його ускладненням тромбоемболією легеневої артерії.
Близько 50% хворих з проксимальним ТГВ переносять бессимптомную ТЕЛА1
Безсимптомний ТГВ знаходять у 80% хворих з ТЕЛА2

1. Pesavento R, et al. Minerva Cardioangiol 1997-45 (7-8): 369-375.
2. Girard P, et al. Chest 1999-116 (4): 903-908.
Малюнок 1. Зв`язок між тромбозом ніг і тромбоемболією легеневої артерії
Тромбози в ногах можуть:

1. в рідкісних випадках розсмоктуватися самостійно без будь-яких ускладнень, частіше тромбози поверхневих вен;
2. можуть спровокувати життєво небезпечний стан (емболію легеневої артерії), коли тромб відривається від судинної стінки, потрапляє в легені і суттєво порушує функцію дихальної системи;
3. майже в 90% випадків у пацієнтів, які не отримують необхідного лікування, в нижніх кінцівках виникають симптоми захворювання, включаючи варикозне розширення вен, набряк ноги, знебарвлення і запалення шкіри над областю тромбу. У ряді випадків над цією ділянкою на шкірі утворюється виразка.

Приблизно в 80% випадків тромбоз глибоких вен протікає безсимптомно і понад 70% випадків ТЕЛА діагностується посмертно.
Клінічні прояви венозного тромбозу недостатньо специфічні, але на них необхідно звертати увагу. До них відносяться:

1. Розпираючий біль у нижній кінцівці, що посилюються у вертикальному положенні
2. Набряк, ущільнення м`язів гомілки
3. Гіперемія і цианотичность (синюшність) шкіри ноги
4. Підвищення шкірної температури в зоні тромбозу порівняно зі здоровою стороною;
5. Хворобливість при пальпації по ходу ураженої судини
6. Симптом Хоманса - біль в литкових м`язах при тильному згинанні стопи

У кожному разі, коли потік крові у венах сповільнюється, виникає ризик виникнення тромбів.
Освіта в венах згустків крові часто є результатом:

1. хірургічних втручань;
2. тривалого перебування на постільному режимі;
3. знерухомлених внаслідок накладання гіпсової пов`язки;
4. тривалого (більше 4 годин) перебування в положенні сидячи (наприклад, під час подорожі на літаку, автобусі, в машині,);
5. вагітності та пологів;
6. індивідуальної недостатності компонентів протизсідання системи. Факторами високого ризику тромбоутворення є:
7. вік (40 років і більше);
8. вагітність;
9. ожиріння;
10. прийом гормональних контрацептивів.

Високий ризик тромбозів може спостерігатися протягом декількох тижнів після хірургічного втручання.
Є цілий ряд вроджених факторів ризику тромбозу - це зміни в самих факторах або білках, які беруть участь в згортання крові. Певні стану, приєднання будь-якої патології (запалення, онкології, інфекції) можуть спровокувати неспроможність цих білків і у людини можуть розвинутися тромбози. Антифосфоліпідний синдром є придбаним тромбофіліческіе захворювань. Тромбози в цих випадках пов`язані з появою аутоантитіл - антитіл до фосфолипид-зв`язує білок крові. Хворі з антифосфоліпідним синдромом вимагають тривалої, іноді довічної профілактиці тромбозів.

Як можна зменшити ризик розвитку тромбозу?

1. Необхідно регулярно виконувати фізичні вправи:
2. тривале перебування без руху в ліжку - один з факторів найбільшого ризику утворення тромбів. Тому активні фізичні вправи в даний період допоможуть зменшити цей ризик;
3. вправи, які можна виконувати в ліжку включають скорочення і розслаблення м`язів гомілок і стоп так часто, як тільки це можливо. Ноги потрібно бинтувати спеціальним еластичним бинтом і носити особливі стягуючі колготки / гольфи (компресійний трикотаж). При цьому стимулюються литкові м`язи, посилюється їх «насосна» функція, створюються сприятливі умови для венозного кровотоку. Аналогічний результат може бути досягнутий при виконанні вправи, що імітує їзду на велосипеді, і при відштовхуванні ногами від спинки ліжка.
4. Лікування венозних тромбозів і емболій
5. Високе становище ураженої нижньої кінцівки
6. Еластичний трикотаж: бинти з подальшим переходом на еластичні панчохи з 2-м ступенем компресії (тиск на рівні щиколоток 25-32 мм рт. Ст.)

Лікарська терапія включає в себе застосування антикоагулянтів

Що таке антикоагулянти?

Антикоагулянтами називають лікарські препарати, вплив яких на організм знижує згортання крові. Вони запобігають утворенню кров`яних згустків (тромбів).
Для запобігання або лікування тромботичних ускладнень буває необхідно знизити згортання крові, тобто змусити кров згортатися дещо повільніше, ніж в нормі. Саме в таких випадках і застосовують антикоагулянти.
У 1939 році група американського біохіміка К. Linka виділила з солодкого конюшини (більш відомого, як білий буркун) речовина дикумарол, і з 1947 року, після багаторічних досліджень, препарати цієї групи використовуються як лікарський засіб.

Механізм дії антикоагулянтів

Синтез цілого ряду факторів згортання крові пов`язаний з впливом вітаміну К. Антикоагулянти порушують зв`язок вітаміну К з попередниками факторів згортання II, VII, IX та X, порушуючи синтез нормальних кінцевих форм цих речовин в печінці.

Антикоагулянти, які використовуються в даний час

В даний час існує цілий ряд антикоагулянтів, що випускаються в таблетках (маркумар, синкумар, дикумарин, тромексан, фенилин, діпаксін). Однак все більше фахівців призначають варфарин, малотоксичний і по тривалості дії найбільш легко піддається лабораторному моніторингу. Варфарин, а також інші похідні кумарину, блокує в печінці синтез вітамін К залежних факторів згортання крові, а саме, фактора II, VII, IX та X і природні антикоагулянти крові. Концентрація цих компонентів у крові знижується, процес згортання сповільнюється. Початок протизсідного дії спостерігається через 36-72 години від початку прийому препарату з розвитком максимального ефекту на 5-7 день від початку застосування. Після припинення прийому препарату відновлення активності вітамін К-залежних факторів згортання крові відбувається протягом 4-5 днів. Варфарин в 97-99% зв`язується білками крові і метаболізується на клітинах печінки ферментом цитохром Р450. Основним каталізатором метаболізму варфарину є фермент CYP2C9. Поліморфізми в генах цитохрому P-450, що призводять до виникнення алельних варіантів генів CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3, супроводжуються зниженням активності кодованих цими генами ферментів (а не зменшенням вмісту їх). Оскільки ці ферменти беруть участь у виведенні варфарину з організму, то у хворих з мутаціями варфарин затримується в організмі на більш тривалий час, і вони вимагають його менших доз. Пацієнти з подібним поліморфізмом гена цитохрому Р450 можуть мати підвищену чутливість до варфарину і підвищений ризик розвитку кровотеч. Придушення активності ще одного ферменту, який бере участь також в метаболізмі варфарину, епоксідредуктази призводить до виснаження змісту в плазмі активного вітаміну К і, відповідно, накопичення неактивних факторів згортання крові, а отже і пригнічення всього процесу згортання. Поява поліморфізму в цьому гені (VKORC1) призводить до зниження рівня експресії гена і біосинтезу кодованого їм білка. Оскільки білка-мішені для варфарину стає менше, то потрібно менше варфарину для придушення активності епоксідредуктази вітаміну К, і за допомогою менших доз варфарину можна пригнічувати процес згортання крові. Тому при плануванні тривалого прийому варфарину доцільно дослідження поліморфізму генів, що кодують метаболізм варфарину. Варфарин виводиться з організму у вигляді неактивних метаболітів з жовчю, які реабсорбуються в шлунково-кишковому тракті і виділяються з сечею.

Контроль рівня згортання при терапії варфарином

Пацієнт, який отримує терапію антикоагулянтами, постійно балансує між недостатньою дозою препарату, коли можуть розвиватися тромботичні ускладнення, і надлишковим зниженням згортання, коли зростає ризик кровотеч. Безпечне перебування в межах прийнятного «коридору» згортання вимагає ретельного і регулярного контролю згортання.
Контрольованим у всьому світі параметром в даний час обраний показник MHO (Міжнародне нормалізоване відношення, INR). Він відображає час формування згустку крові (протромбіновий час) з поправкою на чутливість реактиву (тромбопластину), використовуваного в конкретній лабораторії.
При підборі терапії (найчастіше в стаціонарі) контроль згортання проводиться кілька разів в тиждень. Після досягнення показників, прийнятних в даній ситуації, проводячи регулярний, в середньому, кожні 2-4 тижні, лабораторний контроль в амбулаторних або домашніх умовах.
Рівень згортання може коливатися навіть при стабільній дозі препарату. Сприйнятливість організму до дії антикоагулянтів залежить від багатьох факторів: особливості харчування, фізичної активності, супутніх хвороб, функціонального стану печінки і нирок, супутньої терапії.
Контроль згортання рекомендується робити частіше:

1. Коли змінюється супутня терапія
2. При простудному або будь-якому іншому захворюванні
3. При зміні клімату
4. При зміні звичної дієти
5. При зміні звичного способу життя

Показання до терапії варфарином:

Порядок підбору дози варфарину

Пацієнти, які приймають антикоагулянти, повинні вести щоденник, в який вони вносять дозу прийому варфарину, рівень МНО, дату визначення МНО. У більшості випадків початкова доза варфарину становить 5 мг / добу. Надалі дозу варфарину підбирають в залежності від МНО, яке слід після прийому двох або трьох початкових доз препарату. В подальшому МНО необхідно визначати щодня до одержання стабільних терапевтичних значень показника, потім 2-3 рази в тиждень протягом 1-2 тижнів. Після досягнення стабільних терапевтичних значень, МНО слід визначати не рідше ніж кожні 4 тижні (більш часта оцінка доцільна у хворих зі значними коливаннями показника). Якщо потрібна корекція (збільшення або зменшення) дози препарату, слід повторити цикл більш частого визначення МНО, поки знову не буде досягнуто стабільні значення показника. Нижче представлена одна з можливих схем підбору дози варфарину

Алгоритм підбору дози варфарину

методи контролю

самоконтроль
Найефективнішим і зручним способом контролю МНО визнаний самоконтроль пацієнтом. Він проводиться за допомогою апарату типу «Coaguchek» (Коагучек). Точність аналізу порівнянна з даними стаціонарних лабораторій.
Після більш ніж десятирічного періоду клінічних випробувань Комітетом по Стандартизації Міжнародного товариства тромбозу і гемостазу до застосування рекомендовані апарати CoaguChek S (Roche Diagnostics), TAS / Rapidpoint Coag (Bayer Diagnostics) і ProTime (International Technidyne Corporation), яким для визначення MHO необхідно лише кілька мікролітрів капілярної крові (кров з пальця).

Проблема моніторингу антикоагулянтної терапії
Варфарин на даний момент залишається золотим стандартом терапії АФС
Коагучек® Екс Ес Портативний експрес-коагулометр
Прилад для визначення МНО / протромбінового часу призначений для пацієнтів, що приймають оральні антикоагулянти Дозволяє самостійно контролювати прийом антикоагулянтів, виключає відхилення результатів в різних лабораторіях Робить пацієнта незалежним від лабораторії
Метод зарекомендував себе і як найбільш вірогідний, так як дозволяє відстежити небажані коливання MHO при будь-яку зміну внутрішнього або зовнішнього середовища і провести своєчасну корекцію терапії. Проведені міжнародні дослідження довели, що самоконтроль рівня згортання крові істотно знижує ризик ускладнень основного захворювання і терапії антикоагулянтами.
Контроль в поліклініці за місцем проживання або НДІ ревматології РАМН
Виробляється в лабораторії поліклініки вранці в будні дні натще. Збирається кров з вени. Достовірний результат може бути отриманий у разі, якщо аналіз проводиться в найближчим часом після забору матеріалу, так як з плином часу в зразку крові починає формуватися тромб і дійсна кількість факторів згортання знижується.
Важливо, щоб Ви усвідомили, що вихід за межі «коридору» як в ту, так і в іншу сторону дуже небезпечний.
Якщо згортання буде вищою за визначений Вам межі, зростає ризик тромбозів. Якщо згортання падає нижче Вашого межі, підвищується ризик кровотеч. Повна добова доза варфарину повинна прийматися в один прийом, в один і той же час. Препарат приймається всередину. При необхідності таблетку або її частину можна розжувати і запити водою.
Немає двох однакових людей, запропонована саме Вам доза залежить від вашого захворювання і від реакції вашого організму на препарат.
Повідомте всім лікарям, стоматологам, фармацевтам і іншим медичним працівникам, які надають Вам допомогу, про те, що Ви приймаєте антикоагулянти. Не приймайте аспірин або препарати, що містять аспірин, не порадившись з лікарем. Вживання ліків цієї групи спільно з антикоагулянтами може спричинити кровотечу. Обговоріть з лікарем, який препарат Ви можете брати участь у ролі знеболюючого.
НЕ СЛІД:

1. самостійно вносити зміни в призначення, зроблені лікарем;
2. змінювати тривалість лікування без вказівки лікаря;
3. приймати будь-які додаткові ліки, не порадившись з лікарем;
4. планувати тривалі подорожі без попередньої консультації лікаря

Вплив лікарських препаратів на сприйнятливість до дії антикоагулянтів

Профілактика при подорожі на далекі відстані

В даний час не накопичено достатньо даних для визначення рекомендацій з профілактики венозного тромбозу під час тривалих авіаперельотів. Якщо авіапереліт триває більше 8 годин, слід використовувати не здавлюючу нижні кінцівки одяг, не допускати дегідратації (за рахунок відмови від алкоголю і досить рясного пиття) і регулярно робити короткі прогулянки по салону літака.
Алкоголь може впливати на показники згортання. Малі дози, ймовірно, не завдадуть шкоди, але у великих дозах і при різкій зміні режиму споживання він значно підвищує ризик кровотечі. Багато рослинні препарати впливають на сприйнятливість до антикоагулянтів, це відноситься до Гінкго білоба, часнику, коензиму Q10, журавлині і іншим. Порадьтеся з лікарем перш, ніж почати їх прийом. Якщо Ви вагітні, плануєте вагітність або годуєте грудьми, обговоріть це з вашим лікарем! Прийом варфарину може негативно позначитися на розвитку дитини, тому під час вагітності, потрібно перехід на інші препарати.
дієта
При прийомі антикоагулянтів якої-небудь спеціальної дієти зазвичай не рекомендується. Однак потрібно враховувати, що зміна надходження з їжею вітаміну К може змінювати дію препаратів. Не варто виключати продукти, що містять вітамін К, з раціону, але рекомендується споживати їх в постійній кількості.
Вміст вітаміну К в деяких продуктах (мкг / 100 г)

Супутні медичні процедури

Перед будь-медичною процедурою обов`язково проінформуйте лікаря про те, що Ви приймаєте антикоагулянти, і суворо дотримуйтесь його рекомендацій. Напередодні процедури обов`язковий контроль рівня згортання крові. При деяких стоматологічних процедурах (пломбування, чистка каналу, зняття зубного каменю, установка коронок і мостів) при згортання в межах індивідуального коридору зміна схеми терапії не потрібно. Перед видаленням зуба може знадобитися деяке зниження доз прийнятого препарату
При великих хірургічних втручаннях може знадобитися тимчасове скасування варфарину, але вона можлива тільки в стаціонарі, під контролем лікаря. Перед планованої хірургічною операцією препарат скасовується не менше ніж за 3 дні або пацієнт переводиться на уколи гепарину / НМГ.

Можливі ускладнення терапії антикоагулянтами

Основним побічним ефектом терапії оральними антикоагулянтами є кровотечі, які можуть проявлятися у формі тривалих кровотеч з ран і порізів, носових кровотеч, появи синців на тілі, зміни кольору сечі (рожевий або червоний) і калу (чорний колір, поява домішки крові) і ін. ці ускладнення
виникають рідко, але можуть бути дуже небезпечними.
Ризик розвитку ускладнень значно підвищується, якщо MHO виходить за рамки індивідуального «коридору». Таким чином, Ваші зусилля повинні бути спрямовані на підтримку згортання крові в межах Вашого «коридору». Таким чином, Ваші зусилля повинні бути спрямовані на підтримку згортання крові в межах Вашого «коридору».
Фактори, які можуть підвищувати ризик кровотечі:

1. супутні захворювання (навіть звичайна застуда)
2. застосування інших препаратів, що впливають на згортання крові
3. неточне дотримання інструкції по застосуванню

Симптоми, про появу яких потрібно негайно повідомити лікаря:

1. Чорна забарвлення стільця
2. Рожевий чи червоний колір сечі
3. Блювотні маси, що нагадують «кавову гущу»
4. Легко виникають без видимої причини синці і припухлості на тілі
5. Кровотечі з носа
6. Рясні кровотечі з ясен (особливо помітно при чищенні зубів)
7. Тривалі кровотечі з дрібних ран і порізів

А також:

1. Поява задишки, серцебиття, болі в грудях
2. Запаморочення, утруднення мови
3. порушення зору
4. Оніміння або порушення рухів однієї або декількох кінцівок
5. Різке похолодання, біль в кінцівках
6. Болю в животі
7. Різке наростання маси тіла
8. Набряки нижніх кінцівок

висновок
Лікування варфарином здатне зробити Ваше життя тривалої і повноцінною. Однак успіх терапії багато в чому залежить саме від Вас. Точне дотримання рекомендацій Вашого лікаря і регулярний контроль рівня згортання крові забезпечать довготривалий ефект лікування і зведуть до мінімуму ймовірність ускладнень.

Список літератури:

1. Б. А.Кудряшова. Рекомендації Всеросійської асоціації з вивчення тромбозів, геморагій і патології судин імені А. А. Шмідта. Лікування оральними антикоагулянтами. - Москва, 2003р.
2. Російські клінічні рекомендації з діагностики, лікування та профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень. - Москва, 2011 р
3. Профілактика тромбозів. Інформація для пацієнтів, які отримують оральні антикоагулянти. НЦССХ ім. А. Н. Бакулева РАМН, Москва, 2006
4. Т.М.Решетняк, Л.В.Кондратьева, І.Б. Штівельбанд, Е.Л. Насонов. Варфарин в терапії антифосфоліпідного синдрому. Сучасна ревматологія. 2008- №2: 13 - 20.