Нордітропін - ефективний засіб для лікування соматотропной недостатності

"Нордітропін" - Ефективний засіб для лікування соматотропной недостатності

І. І. Дєдов, Е. П. Касаткіна, В. А. Петеркова, В. H. Соколовська,

А. Н.Тюльпаков, Н.П.Гончаров, Г.С.Колеснікова

Ендокринологічний науковий центр РАМН і кафедра дитячої та підліткової ендокринології Російської медичної академії післядипломної освіти

Лікування хворих з соматотропной недостатністю завжди представляло складну задачу для клінічної ендокринології. Застосовувалися раніше методи лікування з використанням анаболічних стероїдів і нативного препарату витяжки з людських гіпофізів не приносили задоволення ні лікаря, ні хворому. Нативний препарат витяжки з людських гіпофізів Соматотропин був ефективний тільки в перші місяці лікування. В подальшому ростовой ефект "соматотропіну" різко знижувався через утворення антитіл до нього. Крім того, застосування цього препарату виявилася небезпечним, так як було описано розвиток важкого, часто смертельного захворювання - хвороби Крейцфельда-Якоба, обумовленого повільно діючої вірусоподібною субстанцією, що розвивається після лікування нативними препаратами гіпофіза (Kaplan S.A., 1990). У зв`язку з цим з 1986 року в більшості країн Європи і Америки подібні препарати заборонені до застосування.

Введення в клінічну практику биосинтетических генноінженерних препаратів соматотропіну людини докорінно змінило долю людей, що мають Соматотропного недостатність. При рано почате лікування можна досягти нормального росту у цих хворих (Brook C.G.D., 1988- Bums Е. С., et al., 1981).
Метою нашої роботи було оцінити ефективність та безпечність препарату Нордітропін для лікування соматотропной недостатності у дітей.

Нордітропін є біосинтетичний гормон росту (ГР), вироблений фірмою "Novo Nordisk" (Данія) за технологією з використанням рекомбінантної ДНК і непатогенного штаму Е. Coli в якості продуцента. Його аминокислотная послідовність в точності відповідає його виділяє гіпофізом людини ГР з молекулярної масою 22 кДа. Біологічна активність становить близько 3 МО / мг. Препарат представлений в лиофилизированном вигляді у флаконах по 4 ME і 12 ME для введення одноразовими шприцами і в пенфілах
по 12 ME і 24 зволікати введення спеціальними шпріц- ручками, виробленими тієї ж фірмою. Ліофілізований ГР розчиняється стерильною водою з додаванням 0.9% бензилового спирту як консервант. Розчинений ГР зберігає свою активність протягом 2 тижнів при температурі від +2 С до +8 С.
Матеріали та методи:
Лікування Нордітропін було призначено 43 дітям (15 дівчаток і 28 хлопчиків) у віці від 6,0 до 17,5 років (середнє ± 50 11,2 ± 2,4 років).

Відбір хворих для лікування проводився на підставі наступних критеріїв:

вік старше 3 років
швидкість росту нижче 25 перцентілі для віку
кістковий вік менше 12 років для дівчаток і 13 років для хлопчиків
рівень гормону росту в сечі нижче 5 нг / л
рівень гормону росту в крові на стимуляційних пробах нижче 7 нг / мл

Протипоказаннями для призначення лікування Нордітропін були такі стани:

наявність хронічного захворювання, яке може вплинути на зростання (захворювання нирок, печінки
синдром порушеного всмоктування, вроджений порок серця, хондродисплазія і.т.д.)
ознаки активного пухлинного процесу
хромосомні порушення
цукровий діабет
супутня лікарська терапія, яка впливає на лікування гормоном росту, наприклад анаболічні стероїди,

У 38 хворих недостатність гормону росту була ідіопатичною, у 3 дітей причиною захворювання була краніофарингіома без ознак активного пухлинного процесу, у дво- синдром "порожнього" турецького сідла.
У 12 з 43 дітей недостатність гормону росту носила ізольований характер, і у 31 хворого вона поєднувалася з вторинним гіпотиреозом. У двох дітей мала місце також недостатність нейрогипофиза (нецукровий діабет). У всіх випадках поєднаної патології проводилася адекватна замісна гормональна терапія: відповідно L-тироксином (50-100 мкг / добу) і адіуретін (1-2 кап / добу).

Антропометричні показники до початку лікування гормоном росту Нордітропін представлені в табл. I.
Рівень гормону росту в крові на тлі стандартних стимуляційних проб з клофеліном і інсуліном визначався методом РІА з використанням тест-наборів вітчизняного виробництва. Рівень гормону росту в сечі визначався імуноферментним методом за допомогою наборів U-hGH NordiTest ™.

Нордітропін вводився у вигляді щоденних підшкірних вечірніх ін`єкцій в дозі 0,07-0,1 МО / кг маси тіла на добу (з округленням дози до найближчої 1/4 одиниці) ввечері ..

Ефективність терапії гормоном росту Нордітропін оцінювалася через 3 і 6 місяців лікування при зіставленні наступних параметрів: зростання, SDS зростання по відношенню до хронологічним віком (SDS- коефіцієнт стандартного відхилення, що характеризує ступінь затримки росту в порівнянні з середніми віковими і статевими нормативами), швидкість зростання, маса тіла, ваго-ростовий індекс, товщина шкірної складки в субскапулярной області, кістковий вік і SDS зростання по відношенню до кістковому віку.
Оцінювалося також вплив проведеного лікування на формулу крові (гемоглобін, кількість лейкоцитів і тромбоцитів), аналіз сечі і біохімічні показники (глюкоза в крові, калій, натрій, креатинін. АЛТ, ACT).
Статистична обробка проводилася за допомогою парного методу Стьюдента, парного методу Вілкоксона і кореляційного аналізу Пірсона.

Результати та їх обговорення.

Антропометричні показники до завершення 3 місяців лікування представлені в табл. 2. Абсолютна прибавка в рості за перші 3 місяці лікування склала в середньому 3,8 + 0,9 см (від 2,0 до 6,5 см), що свідчить про дуже хорошому Ростовом ефекті препарату. Швидкість зростання зросла з 2,4 + 1,05 см / рік (до лікування) до 15,3 + 4,7 см / рік (t = 14,9 -рlt; 0,0001). мінімальна швидкість
зростання за даний період склала 8,0 см / рік, максимальна-28,0 см / рік. Вже протягом перших 3 місяців лікування відзначено зменшення відставання в рості в порівнянні з середніми віковими нормативами (SDS зростання до хронологічним віком змінився з -4,3 ± 1,12 до -3,9 ± 1,08 (t = 12,7- рlt; 0,0001). Маса тіла також збільшилася з 23,3 ± 7,69 до 24,2 ± 8,71 кг (t = 3,4 р = 0,003). тим часом це зміна маси тіла супроводжувалося зниженням весо- ростового індексу з 1б, 7 ± 1,73 до 16,2 ± 2,26 (t = 2,9- р = 0,008) і зменшенням товщини шкірної складки з 0,93 ± 0,51 до 0,81 ± 0,50 см (t = 2,8 р = 0,012), що свідчить про. зменшенні жирової маси тіла.

Антропометричні показники до закінчення в -місяць лікування представлені в табл. 3. Протягом другого триместру лікування зберігався виражений ростовой ефект Нордітропін. абсолютна "прибавка в рості склала в середньому 3,2 ± _0,7 см (від 2,0 до 5,0 см). Мінімальна швидкість росту за цей період склала 7,0 см / рік, максимальна-22,5 см / рік. Таким чином, середня швидкість росту протягом другого триместру-лікування була також значно вище, ніж до початку лікування (t = 10,2- рlt; 0,0001), але трохи нижче, ніж в першому триместрі, однак відмінності виявилися недостовірними (рgt 0,05). Зазначалося подальше зменшення відставання в рості в порівнянні з середніми віковими нормативами, що виражалося зміною SDS зростання по відношенню до хронологічним віком в середньому до - 3,4 ± + 0,93 (t = 7,9- рlt; 0,0001).

За 6 міс. лікування кістковий вік змінився в середньому з 5,8 + 2,2 до 6,8 ± 2,1 років (Z = 2,8, р = 0,005). Тим часом, незважаючи на прискорення кісткового віку, була відзначена позитивна динаміка при зіставленні SDS зростання до кістковому віку до початку терапії і після закінчення 6 міс. лікування (1,1 ± 2,87 проти 1,7 ± 2,0 Z = 2,1, р = 0,04), що свідчить про поліпшення ростового прогнозу. Проте, у деяких хворих відзначалося виражене прогресування кісткового віку за 6 місяців лікування (на 2 -3 року). Однак, звертає на себе увагу, що дефіцит гормону росту у цих хворих поєднувався з вторинним гіпотиреозом, і ці хворі мали найбільш різко виражене відставання кісткового віку від паспортного до початку лікування. У цих випадках динаміка кісткового віку, ймовірно, стала результатом поєднаного впливу терапії Нордітропін і L- тироксином і не повинна розцінюватися, як небажаний ефект Нордітропін.

Зазначалося також подальше зростання маси тіла з 24,2 ± 8,71 до 26,1 ± 9,22 кг (t = 4,7, рlt; 0,0001). Надбавка маси за час другого триместру лікування супроводжувалася лише незначним зниженням ваго-ростового
індексу (з 16,21 ± 2,26 до 16,19 ± 2,39- t = l, 4. р = 0.18) і товщини шкірної складки (з
81. ± 0,50 до 0,75 ± 0,38 см-t = 1,6, р = 0,13).

Для оцінки факторів, що впливають на ефективність терапії гормоном росту, був Проведений кореляційний аналіз між ASDS зростання до хронологічним віком за вказані 2 періоду і деякими вихідними параметрами (вік, SDS зростання до хронологічним та кістковому віку, швидкість росту, кістковий вік, ваго-ростовий індекс , товщина шкірної складки). Не було виявлено достовірної кореляції ні з одним із зазначених параметрів.

Таким чином, представлені результати застосування Нордітропін показали високу ефективність препарату для лікування затримки росту у дітей з соматотропной недостатністю (рис.1). Ефективність терапії не залежить від вихідних фізикальних параметрів.

За весь період лікування Нордітропін будь-яких алергічних реакцій, а також інших небажаних змін стану хворих не відзначено. Показники клінічного та біохімічного аналізів крові залишалися в межах нормальних коливань, хоча середній рівень сироваткової ACT до кінця 6-го місяця лікування був дещо вищим (43,4 + 23,31 проти 32,4 ± 6,41 МО / л-Z = 2 , 2, р = 0,03), а рівень сироваткового натрію дещо нижча (135,3 ± 1,97 проти 138,2 ± 2,06 ммоль / л-Z = 3,7, рlt 0,001), ніж до початку терапії.

ВИСНОВКИ

Перші 6 місяців замісної терапії рекомбінантним гормоном росту Нордітропін в дозі 0,07-0.1 МО / кг / добу у нелікованих перш дітей з гіпофізарний нанізм характеризуються вираженою надбавкою в зростанні - в середньому на 6,8 см.

Швидкість зростання в перші 3 місяці лікування гормоном росту у більшості хворих дещо вищий, ніж протягом наступних 3 місяців.

Темпи лінійного росту за перші 6 місяців лікування у більшості хворих випереджають темпи прискорення кісткового віку.

Терапія гормоном росту, особливо протягом перших 3 місяців, супроводжується зменшенням жирової маси.
На тлі 6 місяців лікування гормоном росту Нордітропін не було відмічено серйозних побічних явищ або негативних зрушень лабораторних показників.
Рекомбіантний гормон росту Нордітропін є ефективним і безпечним лікарським засобом і може бути рекомендований для лікування дітей, які страждають недостатністю гормону росту (гіпофізарний нанізм).

ЛІТЕРАТУРА
Burns Е.С., Tanner J.M., Ргеесе М.А. Cameron N. Eur. J. Pediatr. 137: 155, 1981.

Brook C.G.D. Clin. Endocrinol". 1988- 30: 197- lt; 204.
Kaplan S.A. Clinical Pediatric Endocrinology, 1990.

Табл. I. Антропометричні дані до лікування

Табл. 2. Антропометричні дані через 3 місяці лікування

ASDS - зміна SDS за перший триместр лікування

Табл. 3. Антропометричні дані через 6 місяців лікування

ASDS - зміна SDS протягом другого триместру лікування.

Мал. I. Динаміка SDS зростання до хронологічним віком на тлі 6 місяців лікування гормоном росту (Р 0-3lt; 0,0001, Р3-6lt; 0,0001).