Гранульоматозне запалення, викликане частинками пилу, аерозолями, димами, суспензиями, лікарськими засобами - гранулематозное запалення і гранулематозні хвороби

глава 5
Гранулематозного запалення,
Викликала неорганічних і органічних частинок пилу, аерозолів, димами, суспензія, лікарськими засобами І ІНШИМИ ендогенних і екзогенних чужорідної речовини
Гранульоми, що викликаються неорганічними частками (перш за все пиловими), можуть бути як неімунними (частіше), так і імунними (рідше). Серед неімунних гранульом, викликаних неорганічними пиловими частинками, зустрічаються доброякісні, які тривалий час існують, що виникають в результаті татуювань, і цитотоксичні, які частіше утворюються під впливом сполук кремнію [Epstein W. L., 1980], широко поширених в природі. Такі гранульоми можуть виникати у шахтарів, робітників скляної і цементної промисловості. Імунні гранульоми в першу чергу викликають сполуки берилію (окис берилію).
За структурою вогнища хронічного запалення, яке виникає при попаданні неорганічних пилових частинок в організм, можна виділити: 1) дифузний макрофагальний інфільтрат (наприклад, при внутрішньотрахеальне введенні сульфіду кадмію, впливі аерозолю окису кадмію) [Ворьбьева Р. С. 1957] - 2) зрілу макрофагальну гранульому без гігантських багатоядерних клітин і з гігантськими багатоядерними клітинами (гранульома сторонніх тіл) - 3) епітеліоїдноклітинні гранульоми, зазвичай саркоідние типу.
Формування того чи іншого типу тканинної реакції залежить не тільки від хімічного складу з`єднання, що утворює пил, але і від форми і розмірів частинок, а також від способу отримання сполук. Так, за даними Н. Н. Литвинова і В. Ф. Казеньшева (1982), при впливі ацетатною окису берилію утворюються епітеліоїдноклітинні гранульоми, а під впливом окису берилію, отриманої в результаті його випалу при температурі 1200 ° С, а також металевої берилієвого пилу освіти таких клітин не спостерігається. Металева берилієва пил сприяє утворенню клітинно-пилових (макрофагальні) вузликів, які поступово розсмоктуються.
За матеріалами І. А. Ковалевич (1957), природні різновиди двоокису кремнію - діатоміти і трепелли - викликають утворення міліарний вузликів, що складаються з пилових клітин (макрофагів) з наявністю гігантської многоядерной клітини в центрі, тоді як дрібна кварцовий пил сприяє розвитку важкого ураження легень - силікозу. При силікоз, що вражає в першу чергу легені, розрізняють вузлову і дифузно-склеротичну форми процесів [движка П. П., 1962] Власне гранулемою є силикотический вузлик, який має різні розміри - від субміліарні і міліарного до більшого, стимулюючого пухлина.
Зрілі вузлики утворені концентрично або вихреобразно розташованими пучками гиалинизированной колагенової тканини. Іноді в таких вузликах виникає некроз внаслідок порушення кровопостачання
[Движка П. П., 1962]. Такі фіброзні структури являють собою далеко зайшов процес. При вивченні динаміки формування вузликів, як зазначив П. П. движка, в результаті попадання кварцового пилу в просвіт альвеол спостерігається внутрішньоальвеолярний вихід макрофагів і фагоцитів пилових частинок. Утворилися пилові клітини формують компактні клітинні скупчення, причому на 10-20-е добу в таких скупченнях починається склероз, т. Е. Зрілі макрофагальні гранульоми перетворюються спочатку в клітинно-фіброзні гранульоми, а потім в фіброзні вузлики.
Дифузно-склеротичних форма силикотического ураження легень характеризується дифузним розростанням фіброзної тканини, порушенням структури легеневої паренхіми і формуванням в кінцевому підсумку мікрокістозна легкого.
При інших пневмоконіозах, наприклад талькоз, поряд з дифузним фіброзом в легенях можуть виявлятися міліарні гранульоми з макрофагів і гігантських багатоядерних клітин чужорідних тіл, особливо в експерименті. П. ГТ движка і Н. Н. Покровська (1962) спостерігали в легенях при талькоз поряд з фіброзом макрофагальні гранульоми.
Тальковий гранулематоз іноді розвивається в очеревині в результаті попадання частинок тальку з рукавичок хірурга під час операції. Останнім часом описані прогресивні дисеміновані гранулематозні і фіброзуючий ураження легень при попаданні тальку в венозні судини великого кола кровообігу. Зазвичай це спостерігається у наркоманів, що застосовують для ін`єкції таблетки, призначені для прийому через рот, в яких тальк є наповнювачем. Так, Е. Croucha і A. Churg (1983) описали випадок важкого масивного фіброзу легенів у хворого 59 років, який 19 років страждав на наркоманію і вводив внутрішньовенно різні наркотики. Фіброз легенів був діагностований за 9 років до смерті. При розтині виявлено поширений гранулематоз легких в поєднанні з облітерацією судин. У гранулемах при електронної мікроскопії та спектрографічний аналізё виявлені мікрокристали целюлози, а також частки кварцу і тальку. Останні переважали і, на думку авторів, були основною причиною гранулематозного ураження. У гранулемах було видно макрофаги, багатоядерні гігантські клітини, лімфоцити. У спостереженні F. N Chadially і співавт. у хворого 42 років з 20-річним «стажем» наркоманії за б років до взяття біоптату легені респіраторна недостатність розвинулася на тлі вираженого пневмосклерозу. У біоптаті виявлені гранульоми, що містять поряд з макрофагами і гігантськими багатоядерними клітинами типу чужорідних тіл внутрішньоклітинні кристалічні включення, які за допомогою рентгеноструктурного аналізу вдалося ідентифікувати як кристали тальку. У спостереженні J. Н. Lewis та співавт. (1985) був дисемінований тальковий гранулематоз з ураженням плеври, легень, печінки, лімфатичних вузлів, кісткового мозку, селезінки. Хворий 30 років був гомосексуалістом, наркоманом, поряд з гранулематозним запаленням за 2 міс до смерті у нього був виявлений синдром придбаної імунної недостатності.

Для асбестоза гранулемообразованіе не характерно. У випадках сидероз П. П. движка і Н. 3. Сліченко (1962) виявляли макрофагальні гранульоми, причому в цитоплазмі зрілих макрофагів містилися пилові включення, що дають позитивну реакцію на залізо.
Пари металів і металеві частинки цинку, кадмію, кобальту, а також деякі сполуки цих металів (наприклад, кадмію) викликають дифузні ураження легень: плевмоніти, дифузний фіброз, іноді (при дії парів цинку) морфологічні зміни легень нагадують хвороба Хаммена-Річа [движка П . П., 1962]
При вдиханні пилу, що містить частинки кобальту, за спостереженнями П. П. моторної, на тлі пневмосклерозу в легенях виявляються скупчення шаруватих тілець з позитивною реакцією на залізо, а також гігантські -млогоядерние клітини типу чужорідних тіл з дрібними частинками в цитоплазмі. Таким чином, і при силікоз, і при інших перерахованих вище ураженнях легень, викликаних неорганічними пиловими частинками, виникали гранульоми типу зрілих макрофагальні гранулем, що свідчило про відсутність або недостатню участь клітинно-опосередкованих імунних Мег механізмів в їх формуванні.
При вдиханні пилу і парів металевого алюмінію і його сполук виникають дифузні фіброзні зміни в легенях, що локалізуються перибронхиально і периваскулярно. У той же час, за даними автора, внутрішньотрахеальне введення щурам по 50 мг чистого металевого алюмінію призводить до утворення в легенях міліарний епітеліоїдних вузликів з подальшим їх склерозом.

З літератури відома також можливість розвитку фіброзірующіх інтерстиціальних уражень легенів з гранулематозом при виробничому контакті з важкими металами, особливо з кобальтом. Пр і цьому виявлено два типи гігантських багатоядерних клітин, один з яких формується макрофагами, інший - епітеліоїдних клітинами [Davison A. G. et al., 1983].
З`явилися повідомлення про те, що при використанні сполук металу (наприклад, алюмінію), в якості сорбентів для вакцин проти правця, кашлюку, дифтерії може виникати гранулематозное запалення в місцях введення вакцини [Fawcett Н. A., Smith N. Р., В спостереженнях L. Levi і співавт. (1985) у двох близнюків 29 років і у хворої 48 років застосовувалися десенсибілізуючі вакцини, сорбованих на окису алюмінію, спостерігалася папульозно-вузликова реакція, що має лімфоїдний характер з еозинофілами і скупченням окису алюмінію в центрі вузлів. Автори вказують на можливість розвитку гранулематозной реакції з макрофагами і гігантськими багатоядерними клітинами. В літературі також є відомості, що при введенні в шкіру з`єднань, що містять метали - берилій, цинк, хром, кобальт, ртуть - можуть утворюватися гіперчутливі, т. Е. Епітеліоподібні гранульоми [Fawcett Н. A., Smith N. Р., 1984 ].

Окис берилію є з`єднанням, що викликають імунні гранульоми саркоідние типу. Найчастіше вражаються легені, при цьому іноді досить невеликих кількостей речовини, щоб викликати важкий прогресуючий фіброзуючий альвеоліт [Однолеткова Е. Ф., 1961]. Як показали дослідження ультраструктури осередків ураження [п отапова І. Н., Селезньов Н. І., 1966, 1967- Потапов І. Н., 1967], при попаданні окису берилію в легені у вигляді дрібнодисперсного пилу спочатку відбувається токсична дія цього з`єднання. При цьому утворюються берилієвої-білкові комплекси. Білкова частина таких комплексів формується з продуктів пошкодження клітин і білків плазми, пропотіває через судинну стінку в зв`язку з підвищенням її проникності. Ці комплекси, мабуть, є сполуками, сенсибилизирующими організм тварини або людини і створюють стан ГЗТ.
У 1951 р I. Sterner і М. Eisenbud припустили, що берилій, потрапляючи в організм, зв`язується з білками останнього, утворюючи комплексний антиген. За даними авторів, у подальшому імунному запаленні грають роль імунопатологічні реакції по типу як ГНТ (цитотоксичні), так і ГЗТ. Надалі було встановлено, що берилію притаманні властивості гаптена. Як розчинні, так і нерозчинні сполуки берилію, комплексуємо з білками організму, здатні індукувати ГЗТ [Алексєєва О. Г .., 1965 Nishimura М., 1966- Chiappino G. et aly 1968 Reeves A. L. et al., 1970]. Крім того, встановлено * [Васильєва Е. В., Орлова О. А., 1976], що берилій впливає на структуру і спектр білків, синтезованих клітинами, що сприяє включенню аутоімунних механізмів, і появі антитіл як до антигенів, властивим здоровим, неушкодженим тканинам, так і до патологічно, зміненим структурам.
За висновком Є. В. Васильєвої та А. А. Орлової, для бериллиоза, як форми запальної реакції, характерні прояви ГЗТ, ГНТ і аутоімунних патологічних механізмів.
Детально вивчила клітинні імунні механізми в розвитку уражень тканин, характерних для бериллиоза, Н. Г. Єрмакова (1978). Встановлено, що у хворих гранулематозной формою бериллиоза розвивається сенсибілізація лімфоцитів до з`єднань берилію. При цьому найбільш характерною ознакою такої сенсибілізації є синтез лімфокінів, гальмуючого міграцію макрофагів, а також бласттрансформація лімфоцитів під впливом суспензії сульфату барію. У той же час Н. Г. Єрмакова виявила порушення співвідношень в змісті Ті В-лімфоцитів, а також субпопуляцій Т-лімфоцитів, що свідчить про функціональне Т-дефіциті при бериллиозе. Автор виявила також кооперативні взаємодії при імунних реакціях у хворих бериллиозом не тільки між лімфоцитами і моноцитами (макрофагами), але і між іншими лейкоцитами: нейтрофільними, еозинофільними і базофільними гранулоцитами, які також можуть бути ефективними клітинами при імунопатологічних реакціях. Підводячи підсумок дослідженням, Н. Г. Єрмакова (1978) відзначила переважну роль клітинних імунних механізмів при бериллиозе.
Морфогенез берілліозних поразок, особливо в легенях, ретельно вивчений в експериментах на тваринах, а також в клінічній практиці. Відтворення гранулематозних форм поразки у тварин залежить від дози вводяться сполук берилію. Так, I. Storner і М. Eisenbud (1951) при введенні великих доз берилію викликали пневмоніт. У той же час вітчизняні дослідники при введенні щурам невеликих доз окису берилію интратрахеально (2-2,5 мг) отримали гранулематозное поразки органу [движка П. П., Федорова В. І., 1962- Потапова Н. І., 1968 Васильєва Е. В., 1969].
А. Полікар (1950) спостерігав гранулематозний процес в легенях щурів при введенні тваринам окису берилію і адсорбцію білків на які потрапили в організм частинках сполук берилію.
Залежно від фізичної та хімічної структури вводяться сполук берилію можуть переважати гранулематозні і дифузні (типу пневмонітів) пошкодження легенів. Згідно з даними І. М. Потапової (1967, 1972), при берілліозном гранулематозному ураженні легенів можна виділити два періоди. Перший спостерігається протягом першого місяця після введення сполуки берилію, коли переважає общетоксическое і імунопатологічні дію. Сама рання реакція на надходження сполуки берилію в легке - токсіческая- пошкоджуються клітини легеневої альвеоли і мікроциркуляторного русла альвеолярних септ, в якому порушується проникність [Потапова І. Н., Селезньова Н. І., 1967]. При цьому форсуються берилієвої-білкові комплекси. Навколо таких комплексів відбувається скупчення мононуклеарів. На думку І. М. Потапової (1967), в таких формуються вузликах - гранулемах макрофаги (гістіоцити) можуть розмножуватися. Для формується таким чином берилієвою гранульоми характерний поліморфізм клітинного складу: наявність поряд з макрофагами і їх похідними - епітеліоїдних клітинами - еозинофілів і лімфоцитів [Потапова І. Н., 1972] Крім гранулемообразованія, в ранні терміни (1-й тиждень) розвивається пневмоніт з набряком і лейкоцитарною інфільтрацією альвеолярних септ, а також елементами деструкції останніх, аж до некрозу. Серед клітин лейкоцитарного інфільтрату видно нейтрофільні і еозинофільні гранулоцити.
Хотілося б звернути увагу на дуже раннє виявлення епітеліоїдних клітин в берилієвою гранулеме. За останніми даними, в осередку гранулематозного запалення такі клітини виявляються пізніше 1-го тижня.
Ця неточність може бути пов`язана з тим, що на початку 70-х років ще не було чітко розроблені ультраструктурні критерії епітеліоїдних клітин, так що за них могли бути прийняті зрілі макрофаги.
До кінця 7-х діб, за даними І. М. Потапової (1967), починається склероз гранульоми, а на 2-му тижні - виражений фагоцитоз берилієвих частинок гігантськими багатоядерними клітинами. У наступні 2-3 тижнів гігантські багатоядерні клітини гинуть, звільняючи продукти розпаду з берилієвими частинками. З цього процесу починається другий період з вираженими склеротичними змінами в легенях, формуванням вторинних міліарний і субміліарні гранульом, які склеротізуются і перетворюються в клітинно-пилові вузлики. Дуже характерним для берілліозного ураження легень є формування конхоідальних (улітковий) тілець. Ці тільця розташовуються в центрі склерозированного вузлика, складаються з чешуйчатообразних скупчень, що дають позитивну реакцію на залізо і кальцій [Канівська А. І., 1962]. У патологоанатомічної картині бериллиоза, який частіше протікає у вигляді легеневої форми, за даними Т. А. Кочетковою (1972), можна виділити дві форми: 1) гостру інтоксікацію- 2) хронічну інтоксикацію.
При гострій інтоксикації спостерігаються ексудація і пневмоніт, що протікає як дифузний продуктивний процес. При хронічній інтоксикації на перше місце виступає гранулематозное ураження легень: на тлі дифузного пневмосклерозу видно вузлики діаметром до 22 мм, іноді зливаються між собою і утворюють конгломерати до 1,5 см. При дослідженні, за даними Т. А. Кочетковою, видно, що гранульоми утворені тісно лежать «гістіоцитарні» елементами з домішкою рідких лімфоцитів, в тому числі плазматичних клітин, і гігантськими багатоядерними клітинами типу Пирогова - Лангханса або клітинами чужорідних тіл. Навколо гранульом може бути скупчення фібробластів. Крім таких типових гранулем, зустрічаються гранульоми з гіперплазією аргірофільних і колагенових волокон, а також склеротичні вузлики. Т. А. Кочеткова відзначила також наявність шаруватих (конхоідальних, або улітковий) тілець діаметром 6-10 мкм, характерних для бериллиоза. Аналогічні дані представлені А. І. Канівської (1962), яка вважала епітеліоїдноклітинні гранульоми проявом більш ранній стадії процесу, а склеротичні зміни - пізньої.
Ми вивчали патологоанатомічні мікропрепарати легких при бериллиозе. Мікроскопічно в легеневій паренхімі виявлялися поля осередкового фіброзу, а також пневмоніт з потовщенням міжальвеолярних септ за рахунок різкого повнокров`я венулярних судин і інфільтрації лімфоцитами і макрофагами. У полях фіброзу виявлені наступні типи змін. Перший тип характеризувався накопиченням конхоідальних тілець, оточених гиалинизированной коллагеновой сполучною тканиною або лімфоцитарними інфільтратами. Другий тип змін в осередках фіброзу полягав в наявності особливих гранульом, що мають епітеліоідноклеточние структуру. Гранульоми були саркоідоподобние неказеофіцірующіміся з наявністю гігантських багатоядерних клітин (рис. 28, а, б, в). Особливістю організації центральної частини таких гранульом було пухке сітчасте розташування епітеліоїдних клітин (рис. 28, а). Серед цих клітин виявлялися рідкісні лімфоцити, а також гігантські багатоядерні клітини як типу Пирогова -Лангханса (рис. 29, а), так і типу чужорідних тіл. Навколо скупчення епітеліоїдних клітин розташовувалося кільце з фібробластів і тонкостінних мікросудин (рис. 28, а). Іноді гранульоми виглядали як би зморщені, атрофічнимі- зазвичай вони розташовувалися поруч з групою конхоідальних тілець. Крім конхоідальних тілець, в ділянках фіброзу зустрічалися витягнуті кристалічні структури, що нагадують друзи гірського кришталю (рис. 28, б). Такі кристали офарблювалися гематоксилином лише по поверхні. Навколо кристалів виявлялися скупчення дистрофически змінених гігантських клітин сторонніх тіл: вони були зменшені в розмірах, іноді мали витягнуту форму (рис. 28, в),
Відзначалася різка перебудова в системі малого кола кровообігу: гіпертрофія середньої оболонки артерій всіх калібрів, поява багатоствольних судин з гіпертрофією їх стінки, повнокров`я венозних і венулярних судин.
з`єднання цирконію. В даний час показано, що деякі сполуки цирконію (наприклад, лактат цирконію) також здатні викликати формування епітеліоїдноклітинних гранульом [Epstein W. L., 1980].

Мал. 28. Гранульоматозне ураження легень при бериллиозе.
Забарвлення гематоксиліном і еозином (препарат А. І. Тюкова). а- епітеліоїдноклітинних клітинна гранульома з гігантською клітиною Пирогова-Лангханса 8 центрі. Х900-
б - кристалічні структури в осередку гранулематозного запалення. Х900-
в - дистрофія гігантської многоядерной клітини, фагоцитировали кристалічний матеріал. Х900.
Таблиця 6. Форми екзогенного алергічного альвеоліту і антигени, їх викликають

Досить детально це питання вивчено М. Isoda і співавт. (1983). Автори вводили під шкіру мишам лактат і сульфат цирконію. Перше з цих з`єднань викликало освіту зрілих гранульом на 3-му тижні після введення, друге - на 6-й. Гистохимической міткою визрівання гранульоми і утворення епітеліоїдних клітин було наростання активності галактозидази. Г ранулематозние хвороби, викликані органічними частинками пилу і аерозолями, в даний час зустрічаються частіше інших форм гранулематозного запалення. Це пов`язано з різким збільшенням частоти алергічних гранулематозних дисемінованих уражень легенів, виділених в Міжнародній класифікації хвороб (1979) в групу 470 (Екзогенний алергічний альвеоліт - ЕАА). Вище наводиться таблиця К. Бергмана (1984), в якій представлені антигени, що викликають ЕАА, і нозологічні форми, що входять в цю групу хвороб (табл. 6). Перелік зазначених хвороб в основному відповідає Міжнародній класифікації хвороб (1979).
Як видно з табл. 6, основна група антигенів, що викликають ЕАА, відноситься до різних грибів: термофільним актиноміцетам, цвілевих грибів, а також частинок пилу і аерозолів, що містять білки птахів, риб, шерсть тварин.
Не можна виключити і спільної дії антигенів грибів і органічних частинок пилу. Це було показано S. N. Zaidi і співавт. (1983) на прикладі експериментального багассоза (хвороби, спричиненої цвілій пилом цукрової тростини). Автори интратрахеально вводили тваринам пил віджатого цукрової тростини окремо або в комбінації з термофільними актиноміцетами. В якості контролю вводили також тільки актиноміцети. Виявилося, що типова картина ураження легень при багассозе спостерігалася лише при комбінованому введенні пилу і грибів. Клінічно найбільш важлива для наших широт форми ЕАА - хвороба любителів птахів і працівників птахофабрик та «легке фермера» [Єрохін В. В. та ін., 1986]. «Легке фермера» - це ЕАА, що викликається пилом цвілого сіна або соломи, в якій містяться Aspergillus fumigatus і Aspergillus umbrosus, Thermoactinomyces vulgaris, Microspora faeni [Kari R., 1985]. Захворювання зустрічається у всіх країнах світу, в тому числі в Ірландії [O`Brien I., Dean G., 1982], Швейцарії [Frank К. А., 1985], Фінляндії [Kari R., 1985].
Згідно з даними К. Бепмана (1984), Ch. Е. Redd і R. de Shazo (1982), імунологічні механізми при ЕАА полягають у появі преципитирующих антитіл з включенням иммунопатологических імунокомплексних механізмів типу Артюса. Однак клінічні дослідження показали можливість участі при ЕАА і клітинно-опосередкованих імунних реакцій [Read Ch. Е., de Shazo R., 1982]. При експериментальних ЕАА участь клітинно-опосередкованих механізмів задається самою формою моделювання - шляхом використання попередньої імунізації антигеном в повному ад`юванта Фрейнда. О. О. Орєхов і співавт. (1985) також показали при експериментальних формах ЕАА наявність як імунокомплексних, так і клітинно опосередкованих механізмів.
Гістологічна картина ураження легень при ЕАА, за даними О. Kawahami і співавт. (1983), К. Бергмана (1984), включає кілька стадій. У гострій стадії переважає картина інтерстиціальної пневмонії. У підгострій стадії утворюються епітеліоідноклеточние гранульоми, що поєднується із запальними інфільтратами з лімфатичних і плазматичних клітин. У хронічній стадії на перший план виступають фіброзні зміни органу. Автори виявили в гігантських клітинах двояко заломлюють кристалічні чужорідні тіла і тільця Шаумана, що розташовувалися як внутрішньо-, так і внеклеточно.
Згідно з даними В. В. Єрохіна і співавт. (1986), при ЕАА можна виділити три групи хворих: 1) з гострою початковою стадією захворювання, 2) з підгострим перебігом та 3) з хронічною стадією процесу. У гострій стадії ЕАА автори виявили альвеоліт, при цьому в септальний инфильтрате переважали лімфоцити і плазматичні клітини (65% всіх клітин). При електронномікроскопіческом дослідженні в гострій стадії автори відзначили набряк альвеолярних септ, пошкодження пневмоцитов, особливо першого типу. У підгострій стадії ЕАА В. В. Єрохін і співавт. (1986) виявили початок формування гранулем, які складалися з «гистиоцитов», епітеліоїдних клітин, гігантських клітин типу чужорідних тіл. Основна відмінність від саркоідних гранульом полягало в нечіткому відмежуванні їх від оточуючих тканин. Автори також виявили кристалічні структури і конхоідальние тільця в ранулеме. В цьому періоді збільшується відносна кількість макрофагів (з 31 до 49%). У хронічній стадії, за даними В. Вірохіна і співавт., Переважав фіброз з формуванням стільникової легені.
Поданим О. Kawanami і співавт. (1983), заснованим на аналізі відкритих біопсій легкого у 18 хворих з ЕАА, виявлені наступні морфологічні ознаки: 1) альвеоліт- 2) гранулеми- 3) внутрішньоальвеолярні вирости (buds) - 4) інтерстиціальний фіброз- 5) супутні зміни. Альвеолит був виявлений у всіх пацієнтів: муральний - у 18, люмінарний - у 17. При цьому в інфільтраті переважали лімфоцити, що становлять більшу частину септального інфільтрату, плазматичні клітини, моноцити і макрофаги.
Гранульоми виявляли у 2/3 пацієнтів з ЕАА, вони були невеликими і пухко організованими, що підтверджують і дослідження О. О. Орехова (1986). У гранулеме, за даними О. Kawanami і співавт. (1983), переважали гігантські багатоядерні клітини, в основному типу Пирогова-Лангханса, але з присутністю клітин типу чужорідних тіл, а також епітеліоїдних клітин, макрофагів і лімфоцитів. У гранулемах не було казеозного некрозу і перифокального фіброза- гранульоми розташовувалися внутриальвеолярная, поруч з бронхами або артеріями.
Внутрішньоальвеолярні вирости були утворені масою пухкої сполучної тканини, які вибухали в просвіт альвеол і містили макрофаги, фібробласти, міофібробласти. При електронно-мікроскопічному вивченні структури гранульом і внутріальвеолярних виростів підтверджено переважне участь гігантських багатоядерних, епітеліоїдних клітин і макрофагів в організації гранулем, причому за структурою епітеліоїдних клітини нагадували саркоідние гранульому.
Внутрішньоклітинні вирости, 11 як описують О. Kawanami і співавт. (1983), утворені макрофагами, лімфоцитами, міофібробластами. На поверхні виростів можуть виявлятися пневмоцити, а в стромі колагенові волокна і аморфний матеріал, який через щільність автори віднесли до протеогликанам.
О. О. Орєхов (1986) вважає, що найбільш характерні ознаки ЕАА - невеликі пухко організовані
гранульоми з епітеліоїдних клітин з 1-2 гігантськими клітинами Пирогова-Лангханса і внутрішньоклітинні вирости, які, мабуть, є організований фібринозний ексудат.
При електронно-мікроскопічному дослідженні
О. О. Орєхов виявив, що гранульоми формуються внутриальвеолярная і представлені в основному макрофагами різній стадії зрілості і епітеліоїдних клітинами (див. Рис. 5). О. О. Орєхов вважає, що алергічний альвеоліт з формуванням гранулем виникає як при внутрішньотрахеальне, так і при внутрішньовенному (гематогенном) надходженні антігена- в останньому випадку виражені іммунопатологичеськіє процеси.
Поряд з органічними частинками пилу алергічні ураження легень можуть викликати і багато лікарських препаратів. При цьому деякі з них (наприклад, блеомідін) мають пряму токсичну дію і здатні бути аллергенамі- тому в багатьох випадках пошкоджень легенів або інших органів, викликаних
ліками і супроводжуються гранульоматозними запальними змінами, вживається термін «токсико-алергічне ураження».
Разом з гранулематозним запаленням при алергічному альвеоліті, пов`язаному з прийомом ліків, можуть виявлятися вогнищеві еозинофільні інфільтрати та еозинофілія в периферичній крові [Bedrossian
С. W. М., 1982]. За даними С. W. М. Bedrossian, причиною гіперчутливих пневмонітів можуть бути наступні лікарські засоби: 1) сульфаніламіди- 2) пеніцилін 3) пронтозіл- 4) нітрофуран- 5) сульфосалазін- 6) метотрексат- 7) іміпрамін- 8) саліцилати і ін. О. О. Орєхов (1986) спостерігав випадки гіперчутливого гранулематозного пневмоніту у осіб, які протягом тривалого часу безконтрольно приймали антибіотики і сульфаніламіди. Проте можливість виникнення гранулематозних поразок в результаті застосування лікарських засобів, а також механізми такого пошкодження потребують подальшого вивчення. Як і в.ідімому, подібні гранулематозні поразки можуть відбуватися в печінці, нирках: токсико-алергічні гранулематозні гепатити, нефрити.

Слід зупинитися також на гранулемах ендогенного або екзогенного походження, що утворюються навколо сторонніх тіл. Одним із прикладів такого гранулематозного захворювання є подагра [Струков А. І., Сєров В. В., 1985]. У хворих на подагру підвищується вміст солей сечової кислоти в крові, що супроводжується їх відкладенням в хрящах дрібних суглобів рук і ніг, в гомілковостопних і колінних суглобах, а `Такке в хрящах і суглобових сумках. Навколо таких відкладень, що супроводжуються некрозом навколишніх тканин, розвивається гранульоматозне запалення. Воно проявляється у вигляді зрілої макрофагальной гранульоми з наявністю гігантських багатоядерних клітин. Гранульоми навколо сторонніх тіл можуть виникати в осередках ін`єкцій важко розчинних лікарських препаратів, якщо останні при попаданні в підшкірну жирову клітковину викликають некроз жирової тканини (олеогранулеми в місці ін`єкції). Раніше ми згадували про гранулемах, викликаних частинками тальку, що потрапляють в кровотік. З літератури відомо, що можуть виникати гранульоми навколо сторонніх тіл, обумовлені попаданням в кровотік микрокристаллической целюлози. Так, Т. Zeltner
і співавт. (1982) повідомили про смерть хворого 40 років після внутрішньовенного введення розчину, приготованого з таблеток пентазоцина. При огляді трупа автори знайшли множинні сліди від ін`єкцій. При патоморфологічної дослідженні в легенях були виявлені, гранульоми навколо сторонніх тіл, що займають до 75% полів зору. Гранульоми розташовувалися в стінці судин і в навколосудинної проміжній тканині. У більшості гранульом виявлена мікрокристалічна целюлоза. Гранульоми чужорідних тіл можуть розвиватися і при попаданні деяких речовин, наприклад лаку для волосся у вигляді аерозолів, в дихальні шляхи.
A. A. Malizia і співавт. (1984) провели експеримент, в якому собакам періуретральних вводили пасту, що містить мічені частки політефа (тефлону), моделюючи один із способів лікування нетримання сечі у людей. Було виявлено, що ці частинки можуть протягом тривалого терміну мігрувати у віддалені органи і тканини: печінку, селезінку, легені, головний мозок. Навколо скупчень таких частинок, які потрапили в органи, розвивалася гранульома. Описані випадки формування хронічної запальної реакції навколо торотраст, використаного для ангіографії, і потрапив за межі судинного русла в навколишні тканини (торотрастовая гранульома) [Webber P. A., Milford С., 1984J. Автори також вказують на можливість розвитку пухлинного росту - торотрастоми через 15-20 років після попадання торотраст в додаткові пазухи носа.
Н. Sievers і D. von Domarus (1984) описали 5 спостережень реакції на внутріочні лінзи як на чужорідне тіло. Такі лінзи були оточені бесклеточной мембраною, на поверхні якої знаходилися фібробласти, епітеліоїдних клітини, гігантські клітини сторонніх тіл. Іноді гранулематозное запалення кон`юнктиви розвивалося у дітей навколо ниток синтетичних волокон, які потрапили в око [Weinberg J. С. et al., 1984]. Особливою формою гранульоми навколо сторонніх тіл є слизові гранульоми. Останні, за даними Е. Naneke (1983), розвиваються в слизових залозах рота при порушенні відтоку слизу. Гранульоми розміром 0,5 I см, в центрі їх накопичується слиз. В процесі інволюції такого очажка частина макрофагів, які складають його клітинну основу, перетворюється в мукофагі.
Слизові гранульоми виникають також у шлунку, де поряд з еозинофілами і макрофагами навколо
скупчення слизу іноді виявляються гігантські багатоядерні клітини [Dirschmid К., Kiesler L., 1984].
Гранульоматозне запалення навколо сторонніх тіл може виникати при розриві епідермоїдний кісти, яка заповнена кератином [Левер У. Ф., 1958]. При цьому вміст кісти потрапляє в дерму і розвивається запальна реакція з великою кількістю гігантських багатоядерних клітин сторонніх тіл. Безсумнівно, що важко уявити всі приватні варіанти зазначеної форми гранулематозного запалення. Деякі з них можуть бути пов`язані з хірургічними операціями (реакція навколо шовного матеріалу або випадково залишеного в операційному полі стороннього матеріалу, наприклад тампона). У більшості таких випадків розвивається обмежене гранулематозное запалення, але не гранулематозная хвороба.
Таким чином, спостереження ще раз показують, що не кожне гранулематозное запалення є гранулематозной хворобою.
В якості основної наводимо класифікацію гранульом навколо сторонніх тіл в шкірі [Hirsch В., Johnson W., 1984].

1. Гранульоми, викликані ендогенними речовинами - кератином, волоссям, жирами, кристалами солей сечової кислоти (подагра), (гранульома Майоккі, тріхофітійная гранульома).
2. Гранульоми навколо мінеральних частинок і масел - солей металів, татуювань, кремнію, силікону, тальку, гідроксиду алюмінію, масла, парафіну.
3. Гранульоми навколо рослинних і тваринних продуктів - голок кактуса, швів (шовкових і кетгутових), тварин і рослинних масел, часток комах.
4. Гранульоми навколо синтетичних матеріалів-волокон.