Гранульоматозне запалення, викликане вірусами, рикетсіями і бактеріями - гранулематозное запалення і гранулематозні хвороби
глава 3
Гранулематозного запалення, викликаного вірусом, рикетсії і бактерій
Інфекційні гранульоми виникають при взаємодії мікроорганізмів з клітинами макроорганізму. Всі вони побудовані за одним гістогенетичної плану (див. Розділ 2). По механізму розвитку інфекційні гранульоми є в основному імунними. За морфологічною структурою вони мають велику схожість між собою, що пояснюється близькістю їх морфогенезу та патогенезу. У ряді інфекційних-гранульом є ознаки, які дозволяють говорити про «специфічності» деяких інфекційних з них. Так, в гранулеме риносклероми зустрічаються своєрідні макрофаги з набряклої світлою цитоплазмою і наявністю в ній збудника гранульоми. Ці клітини описані Микуличі і носять назву «клітин Микулича». У лепрозной гранулеме макрофаги фагоцитують збудника, який накопичується в цитоплазмі макрофагів, макрофаг розбухає, в його цитоплазмі з`являються жирові вакуолі. Такі макрофаги дуже характерні для лепрозной гранульоми, вони описані Р. Вірхова і називаються «лепроматозного клітинами Вірхова». У ряді гранулем видно значні скупчення нейтрофілів, нерідко відзначається нагноєння.
Гранульоми з нагноєнням спостерігаються, наприклад, при псевдотуберкульозу, а також при нетуберкульозний мікобактеріозе- в деяких гранулемах в запальний процес втягуються судини і розвиваються васкуліти, як, наприклад, в сифилитической гранулеме.
Вогнищеві скупчення (проліферати) клітин СФМ можуть зустрічатися при багатьох інфекційних захворюваннях, що викликаються вірусами, рикетсіями, бактеріями і грибами. У деяких випадках такі скупчення (гранульоми) виявляються в гострій фазі захворювання, т. Е. Спостерігається ситуація, що суперечить раніше цим визначенням гранулематозного запалення як різновиду хронічного запалення. Крім того, спостерігається і інше протиріччя: при ряді інфекцій, наприклад при черевному тифі, збудник не відрізняється особливою стійкістю до перетравлюється дії гідролаз макрофагів. У зв`язку з цим заслуговує на увагу думка дослідників, що пропонують розцінювати деякі інфекційні захворювання (висипний тиф, лістеріллез і ін.) Як гострі інфекційні Гістіоцитоз. Ми позитивно ставимося до тенденції виділити групи непухлинних доброякісних, в тому числі інфекційних Гістіоцитоз (див. Висновок монографії).
Хвороба Дюрана-Ніколо-Фавро, або венерична лімфогранульома [Ма йсюк А. П., 1964], належить до гострих інфекційних захворювань, що викликаються вірусами. Автор виділяє дві форми захворювання: пахову венеричну лімфогранулему і геніторектальний синдром. При утворенні первинного ефекту відбувається інфільтрація тканини лімфоцитами, плазмоцитами і епітеліоїдних клітинами. Зустрічаються також скупчення полінуклеарів у вигляді мікроабсцесів. У пахових лімфотіческіх вузлах, за даними А. П. Майсюк (1964), відзначається формування мікроабсцесів і гумм. Вогнища некрозу оточені по периферії епітеліоїдних клітинами. При прогресуванні процесу утворюються Свищева ходи, в стінці яких видно зона некрозу і більш зовнішня з епітеліоїдних клітин з поодинокими гігантськими багатоядерними клітинами Пирогова - Лангханса або Штернберга.
При висипний тиф, за даними Л. В. Попова (1875), І. В. Давидовського (1923), А. П. Авцина (1946) та інших дослідників, формуються макрофагальні периваскулярні проліферати в шкірі і головному мозку. У адвентиции капілярів шкіри і періадвентіціально відзначається проліферація гістіоцитів. У головному мозку утворюються вузлики ізмікрогліальних клітин, що локалізуються переважно навколо дрібних судин - висипнотифозні гранульоми. Ці гранульоми виявляються найбільш часто на 2-4-му тижні хвороби. Надалі вони безслідно зникають, хоча можуть виявлятися і через 6 місяців після початку захворювання [Авцин А. П., 1964].
При бактеріаль них інфекціях можуть формуватися макрофагальні вузлики, а також «змішані» і епітеліоїдноклітинні гранульоми. Так, при т у л я р е м і і, як зазначає П. Г1. Движків (1964), в місці проникнення інфекції розвивається первинний афект у вигляді папули. Одночасно в дермі можуть утворюватися вузлики, які мають некротичний центр, оточений епітеліоїдних клітинами і лімфоцитами з домішкою гігантських клітин Пирогова - Лангханса. У регіонарних лімфатичних вузлах поряд з вогнищами некрозу можуть бути гранульоми. У легенях виявляються як пневмоніти, так і гранульоми, розташовані в лімфоїдної тканини бронхів.
сап, за даними П. П. моторної (1964), протікає у вигляді гострої або хронічної форми. При гострій формі захворювання, що протікає як сапние септицемія, можуть визначатися початкові ознаки формування гранульоми в коже- при цьому в дермі видно вогнищеві скупчення поліморфноядерних лейкоцитів, а навколо них - зона з гістіоцитів і епітеліоїдних клітин. При хронічній сапной інфекції в легенях можуть виявлятися вогнища запалення типу туберкулоідная.
При бруцельозі виділяють хронічну, підгостру і гостру стадії захворювання. У хронічній стадії спостерігається продуктивне запалення в внутрішніх органах. При цьому в інтерстиції нирок, як і в міокарді, селезінці, органах внутрішньої секреції, кістковомозковою тканини, можуть бути еінтеліоідно-клітинні гранульоми [Очкур П. П., 1964].
Виділяють кілька клінічних форм листереллеза: ангінозний, ангінозний-септичну, нервову, септичний-Гранулематозний, глазожелезістую і ін. При ангінозний-септичній формі в печінці і міокарді можуть формуватися вузлики з лімфоцитів і макрофагів. Так, в спостереженні Т. М. Преображенської (1966) такі вузлики в печінці складалися з скупчень порівняно дрібних клітин з гіперхромними неправильної форми ядром і нагадували вузлики з купферовских клітин - зірчастих ретикулоендотеліоцитів (рис. 10, а). У міокарді було аналогічне скупчення клітин поблизу дрібної гілочки коронарної артерії (рис. 10, б). Як видно з рис. 10, зазначені скупчення не утворюють типових зрілих макрофагальні, а також епітеліоїдноклітинних гранулем - характерна реактивна проліферація незрілих макрофагів без помітної тенденції до дозрівання і розвитку, типових для гранулем: септичний-гранулематозная форма листереллеза, за даними Г1. П. моторної (1964), спостерігається у вагітних і новонароджених. При цьому у внутрішніх органах можуть формуватися вузлики з макрофагів, в зв`язку з чим дане захворювання відносять до інфекційних ретикулоендотеліоз.
При венеричною гранулеме, або донованоз (виразкова гранульома статевих органів), в місці проникнення інфекції формується гнійник, а потім виразка з сосочковими разрастаниями по краях.
10. макрофагально гранульоми при листереллеза. Забарвлення гематоксиліном і еозином. X150 (препарати Т. М. Преображенської).
а-скупчення з купферовекіх клітин (зірчастих ретікулоендотелноцітов) в печінки-б гранульома в пітеретіііі міокарда.
Згідно з даними D. V. Spagnolo і співавт. (1984), можлива екстрагенітальна локалізація запального процесу. Так, у жінки 22 років виявлено еритематозні бляшки в пахвовій області. У біоптаті шкіри виявлені вогнищеві скупчення діаметром до 40 мкм з гістіоцітов- в цитоплазмі клітин містилися тільця Донована (тільця Арагао). За допомогою електронно-мікроскопічного дослідження автори підтвердили бактеріальну природу цих внутрішньоклітинних включень V. Spagnolo і співавт. вказують на можливість гематогенного поширення венеричної гранульоми в кістки, суглоби, легені, печінку і селезінку.
N. Rubinstein і співавт. (1983) спостерігали у жінки 20 років рецидивирующую кондилому періанальної області, а також гострий набряк стінок піхви. Під час гістологічного дослідження шкіри, взятої з ділянки входу в піхву, знайдені разом з дифузними інфільтратами гранульоми з гігантськими клітинами. Для цього процесу дуже характерні лімфостаз і слоновість в області зовнішніх статевих органів.
На особливу увагу заслуговують так звані черевнотифозні гранульоми: вузлові клітинні скупчення з великих клітин зі світлою цитоплазмою, які виявляються в солітарних і групових фолікулах тонкої кишки, в регіонарних лімфатичних вузлах і селезінці (стадія мозковидного набухання - перша стадія місцевих змін в тонкій кишці). Ці клітини розглядали як ретикулярні. Однак ретикулярні клітини, мабуть, ідентичні дендритних, т. Е. Стромальних клітин лімфоїдних органів, і не відносяться до макрофагів (див. Главу 1). У зв`язку з цим питання про природу вказаних клітинних скупчень потребує додаткового вивчення.
Ієрсиніози - це група інфекційних захворювань, що викликаються Y. pseudotuberculosis і Y. enterocolitica.
Існує кілька клініко-анатохміческіх форм иерсиниозов: 1) абдомінальная- 2) скарлатіноподобная- 3) артралгіческая- 4) стерта латентна [Авцин А. П., Жаворонков А. А., 1980]. При абдомінальній, найбільш часто зустрічається формі захворювання, мають місце аппендікопатіі і апендицити, мезаденит, термінальний ілеїт, гастроентерит, ентероколіт, гепатит, панкреатит.
За даними А. П. Авцина і А. А. Жаворонкова, при запальному ураженні червоподібного відростка, викликаного иерсиниями, поряд з дифузійної нейтрофільною і еозинофільної інфільтрацією можливе формування гранулем, що складаються з ретикулярних і епітеліоїдних клітин з поодинокими гігантськими клітинами Пирогова - Лангханса (рис. 11).
Мал. 11. Гранулема при иерсиниозе. Забарвлення гематоксиліном і еозином (препарати А. А. Жаворонкова).
а-епітеліоїдноклітинних клітинна гранульома з гігантською многоядерной
кліткою Пирогова-Лангханса. Х400-
б-рідкісна нейтрофильная інфільтрація вузлика. Х250.
При цьому, на думку авторів, ієрсиніозні гранульоми при апендициті локалізуються в підслизовому слое- вони відрізняються схильністю до некрозу і гнійного розплавлення центру гранульоми. При термінальному илеите можливе утворення виразок, а в брижових лімфатичних вузлах поряд з неспецифічними запальними змінами можуть формуватися гранульоми з некрозом центральній частині і зоною епітеліоїдних клітин (див. Рис. 8 рис. 11), одиничних клітин Пирогова-Лангханса по периферії. Запальний процес може локалізуватися також і в інших групах лімфатичних вузлів, наприклад в шийних.
Характерна особливість іерсініозной гранулем - наявність в центрі зони некрозу або скупчення нейтрофілів (абспедірованіе). По периферії некротичного центру розташовуються епітеліоїдних клітини і поодинокі гігантські клітини Пирогова - Лангханса. Нерідко вогнища гранулематозного запалення нечітко відмежовані від периферичного дифузного запального інфільтрату і тканини органу (див. Рис. 11). Дуже характерна інфільтрація самої гранульоми і перігранулематозних ділянок нейтрофільними лейкоцитами.
Риносклерома (склерома) - хронічна інфекційна гранулематозная хвороба, яка зустрічається у вигляді ендемічних вогнищ в Білорусії, Індії, Пакистані, Центральній Африці. Окремі ендемічні вогнища риносклероми зареєстровані в деяких країнах Європи. Збудник хвороби - грамотріцагельная діплобацілла (паличка Волковича - Фріша) - уражає слизову оболонку верхніх дихальних шляхів (носа, гортані, рідше трахеї і бронхів). Потрапляючи в слизову оболонку аерогенним шляхом, діплобацілла обумовлює запалення, яке має три стадії.
Перша стадія - катаральна. Вона характеризується полнокровием слизової оболонки, скупченням в ній плазматичних клітин, макрофагів, лімфоцитів, гістіоцитів, незначної кількості нейтрофілів. Макрофаги в цій стадії і протягом усього запального процесу посилено фагоцитируют, але повністю не переварюють діплобацілли.
Друга стадія освіти гранульом характеризується тим, що, крім описаних вище клітин, з`являються змінені макрофаги: вони перетворюються в так звані клітини Микуличі. Фагоцітіруя діплобацілли, макрофаг збільшується, в його цитоплазмі з`являються вакуолі, потім макрофаг гине, а неперетравлені мікроби виявляються між клітинами і знову фагоцитируются іншими макрофагами. Крім того, в гранулеме з`являються продукти секреції плазматичних клітин білкової природи - зерна, які зливаються в так звані гомогенні гіалінові тільця Русселя. Цікаво відзначити, що в ріносклеромной гранулеме не відбувається трансформації макрофагів в епітеліоїдних клітини.
Третя стадія - розвиток на місці гранульоми грубого рубчика зі сполучної тканини. Це призводить до деякої деформації слизової оболонки і іноді закінчується звуженням просвіту верхніх дихальних шляхів, що небезпечно для життя хворого. При риносклеромі розвивається клітинний імунітет, який морфологічно виражається скупченням в гранулеме великого числа макрофагів і плазматичних клітин. Але це, мабуть, порушений клітинний імунітет, так як немає повного фагоцитозу збудника макрофагами.
туберкульозна гранульома. Морфологія туберкульозного запалення тісно пов`язана зі станом імунної системи макроорганізму хворого і в значній мірі залежить від нього.
Туберкульозна мікобактерія викликає в організмі хворої людини різноманітні клітинні імунні реакції, до числа яких належить виражена клітинна гіперчутливість до туберкулопротеінам. Клітинна гіперчутливість є той вид реакції, який грає важливу роль в боротьбі макроорганізму з туберкульозною інфекцією та становить сутність ГЗТ. На її основі виникає характерне для туберкульозу хронічне гранульоматозне запалення, в зв`язку з чим туберкульоз і віднесений до числа гранулематозних хвороб. Як і при інших гранулемах, мікотуберкулезное запалення починається з пошкодження тканини різного ступеня вираженості, аж до некрозу, в подальшому до вогнища пошкодження швидко мігрують нейтрофіли, що служать як би першою лінією захисту, а потім активні макрофаги [Чорнух А. М., 1979- Adms D. О., 1976]. Обидва види клітин володіють великою фагоцитарної активністю і стримують розмноження бактерій.
На цьому тлі поступово наростає клітинний імунітет: посилюється клітинна трансформація макрофагів в епітеліоїдних клітини-маркери розвивається при формуванні грунулем імунного процесу. Епітеліоїдних клітини розташовуються частоколом навколо вогнища ушкодження тканини. При їх злитті утворюються гігантські клітини типу клітин Пирогова-Лангханса з периферичних розташуванням ядер. По периферії виник запального вогнища (гранульоми) з`являються Т-і В-лімфоцити з переважанням перших, а також фібробласти. У виниклій таким чином туберкульозної імунної гранулеме повністю відсутні кровоносні і лімфатичні капіляри.
У зв`язку з цим, а також внаслідок вивільнення лізосомальних гідролаз із зруйнованих макрофагів і нейтрофілів в центрі гранульоми з`являються дистрофічні і некробіотичні процеси, що ведуть до казеозного некрозу в центрі гранульоми. У його виникненні велику роль відіграють і туберкульозні мікобактерії. Вони мають складний хімічний склад і надають багатоаспектний вплив на тканини. Так, ліпіди і ліпідосодержащіх структури мікобактерій туберкульозу чинять активний пряме і імунологічно опосередкований вплив на клітини гранульоми, сприяють утворенню гранульоми, активізують макрофаги. У микобактериях туберкульозу виявлений фактор вірулентності, який стимулює вироблення макрофагами лізосомальнихферментів, сприяє виникненню казеозного некрозу в центрі гранульоми.
Гістогенез і иммуногенез мікотуберкулезного запалення добре вивчений на моделі гранульоми, викликаної культурою вакцини БЦЖ при підшкірному її введенні щурам [Ridley М. et al., 1983]. Автори вивчали БЦЖ гранульому в трьох серіях дослідів: 1) гранульому викликали підшкірним введенням вакцини БЦЖ і вивчали на 49-й день досвіду-2) моделювали реинфекцию тієї ж вакциною через 8 місяців після первинного зараження і вивчали реінфекційний підшкірну гранулему на 7-й день досвіду -
3) відтворювали підшкірне зараження сумішшю БЦЖ з надлишком антіБЦЖ-антитіл (комплекс антиген-антитіло) і вивчали виник осередок запалення через 10 днів після початку досвіду. У всіх трьох серіях експерименту формувалася туберкульозна гранульома з концентричних розташуванням мононуклеарних, головним чином епітеліоїдних, клітин навколо аморфного осередку ураження. Використані варіанти експерименту дозволили отримати нові дані про швидкість виділення мікобактерій з вогнищ запалення.
Виявилося, що більш швидке виділення зазначалося у другому досвіді і найбільш тривалий - в третьому. Загальна архітектоніка гранульом виявилася однотипної, але відмінності виявлялися при електронній мікроскопії. Так, в першому, досвіді (первинне введення вакцини) було менше активованих макрофагів, переважали зрілі епітеліоїдних клітини типу А і В, відзначався центральний некроз, а також фіброз по периферії.
У другому досвіді (реинфекция) переважали моноцити, макрофаги, було багато активованих макрофагів і незрілих епітеліоїдних клітин (більше типу А, ніж типу В). При введенні імунного комплексу (антиген БЦЖ - антитіло БЦЖ) в гранулеме було багато моноцитів, макрофагів, епітеліоїдних клітин з бульбашками в цитоплазмі. У всіх дослідах в гранулемах виявлялися лімфоцити, плазмоцити, фібробласти. У другому досвіді відзначалося збільшення сенсибілізованих макрофагів, виявлялися поодинокі лімфобластів. В умовах сенсибілізації підвищувалися біохімічна, секреторна, фагоцитарна функції всіх мезенхімальних клітин. В підшкірній тканини з`являлися інтердигітуючі ретикулярні клітини, відзначався посилений кругообіг макрофагів, відбувалася виражена елімінація антигену. М. Ridley і співавт. (1983) відзначили, що в умовах сенсибілізації посилюється васкуляризація. Все це слід розглядати, на думку авторів, як прояв імунних процесів, що виникають при формуванні гранульом після введення в тканини вакцини БЦЖ. Про це ж свідчить факт сенсибілізації макрофагів.
Клітинний склад туберкульозних гранульом, як зазначає С. Chaplazas (1982), знаходиться в стані динаміки, т. Е. Постійно змінюється на різних стадіях їх формування та подальшої еволюції. Щільно «упаковані» клітини гранульом здатні приймати або віддавати підсилюють або пригнічують сигнали, що забезпечують їх функції. На висоті гранулематозной реакції переважають активовані Т-лімфоцити, хоча присутні і В-лімфоцити, макрофаги, активно здійснюють фагоцитарную функцію.
Макрофаги при формуванні туберкульозної гранульоми перетворюються в епітеліоїдних клітини, менш здібні до фагоцитозу, але здійснюють пиноцитоз і вироблення гидролитических ферментів. Шляхом злиття епітеліоїдних клітин утворюються багатоядерні гігантські клітини Пирогова-Лангханса. Домінуюча тканинна імунна реакція носить характер ГЗТ і виникає при персистуванні мікобактерій в тканини. Морфологічно вона може розглядатися як хронічне гранульоматозне запалення. Відомо, однак, що тканинні реакції при туберкульозному запаленні відрізняються великою різноманітністю. Так, в ряді випадків при захворюванні на туберкульоз людини, а також в експерименті при зараженні тварин туберкульозної мікобактерією можуть переважати судинно-ексудативні і некротичні тканини зміни. При цьому в клітинному інфільтраті з`являються лімфоцити, вони трансформуються в плазматичні клітини, що продукують специфічні антитіла проти туберкульозних мікобактерій.
В експерименті показано, що багаторазова сенсибілізація кроликів мікобактеріями туберкульозу призводить до розвитку не тільки клітинного, а й гуморального імунітету, утворення в хворому організмі імунних комплексів, що складаються з містять IgM- і IgG-антитіл і антигенів мікобактерій туберкульозу. Ці комплекси активізують систему комплементу, що сприяє появі в тканини хемотаксических факторів для лейкоцитів, що визначають виникнення запальної реакції, по типу ГНТ. Механізм цієї реакції при туберкульозі з`ясований недостатньо, проте показано, що в міру успішного лікування хворого та клінічного поліпшення рівень циркулюючих імунних комплексів у хворого починає знижуватися [Chaperas С.]. Як відомо, тканинна реакція ГНТ морфологічно проявляється ураженням судин, підвищенням судинної проникності, випотом в тканину плазми, міграцією нейтрофілів, еозинофілів, макрофагів, лімфоцитів. Посилюється розмноження туберкульозних мікобактерій як в тканинах, так і в фагоцитировали їх клітинах. Словом, при ГНТ виникає здебільшого ексудативна тканинна реакція. Однак при підвищенні захисних сил організму можлива поява, а в подальшому посилення клітинного імунітету. Виникає при цьому ексудативна реакція, що протікає по типу ГНТ, може змінитися продуктивної, гранулематозной (по типу ГЗТ) з появою макрофагів і їх посиленою трансформацією в епітеліоїдних клітини.
Така зміна видів імунної тканинної реакції при мікотуберкулезном запаленні становить одну з характерних його особливостей і відображає хвилеподібний клінічний перебіг хвороби: клінічна спалах процесу відповідає переважанню ексудативної тканинної реакції, а його затихання - переважанню продуктивної, гранулематозной. Необхідно також відзначити, що обтяжливий перебіг туберкульозу казеозний некроз і розплавлення останнього спостерігаються при переважанні ексудативних процесів. Висловлюється припущення, що імунні комплекси можуть відігравати певну роль у посиленні казеозного некрозу, стимулюючи ферментативну лізосомальну активність нейтрофілів і макрофагів.
Таким чином, загальна картина морфологічних проявів туберкульозу як хвороби в цілому складається з реакцій трьох типів: I тип реакції розвивається на основі ГЗТ, характеризуючи запальні реакції продуктивного типу-II тип реакції розвивається на основі ГНТ, характеризуючи реакції ексудативного типу-III тип реакції - змішаний . В результаті кожного типу реакції може розвинутися фіброз туберкульозного запального вогнища з формуванням рубця, що спостерігається при сприятливому перебігу хвороби. Розвиток сполучної тканини у вогнищі мікотуберкулезного запалення кожного з трьох типів клітинних реакцій здійснюється фибробластами. В даний час доведено, що синтетична функція фібробластів у вогнищі мікотуберкулезного запалення стимулюється лімфокінами, продуктами секреції активованих Т-лімфоцитів. Крім того, I. Turk і R. Narayanan (1982) довели, що епітеліоїдних клітини мікотуберкулезной гранульоми, викликаної вакциною БЦЖ, продуктами своєї секреції стимулюють проліферацію фібробластів і підсилюють їх синтетичну волокнообразного функцію.
Гранульоми при мікобактеріозах. Мікобактеріози - група хвороб людини і деяких тварин, що викликаються нетуберкульозні мікобактеріями. За загальноприйнятою класифікацією Раньон (Runyon), все нетуберкульозні мікобактерії (М) представлені чотирма групами: 1-а група - фотохромогенние (М. marinum, М. kansasii) - 2-я група - скотохромогенние (М. sorotulaceum, М. gordone) - 3-тя група - нехромогенние (М. avium-intracellulare, М. xenopi) - 4-я група - швидкорослі (М. fertuitum, m, chelonei).
Групи 1-3 є умовно патогенними для людини і деяких тварин і відносяться до опортуністичних інфекцій, що виникають зазвичай у людини при наявності вродженого або набутого імунного дефіціта- 4-я група патогенна для людини (див. Нижче). М. Lерeng і співавт. (1983) наводять дані про переважної локалізації нетуберкульозних мікобактерій по органам при захворюванні людини. Так, М. xenopi, М до ansasii, М. avium-intracelluiare частіше знаходять при захворюваннях легенів, симулюють клініку легеневого туберкулеза- М. sorotulaceum, М. avium-intracellulare виявляють при мікобактеріозном лімфаденіте- М. marinum - при ураженні шкіри. Швидкозростаючі мікобактерії 4-ї групи викликають абсцеси.
Труднощі диференціальної діагностики з туберкульозом збільшуються в зв`язку з тим, що атипові мікобактерії кислото- і спиртостійкі визначаються за допомогою тих же методів забарвлення, що і туберкульозні мікобактерії, і фарбуються в червоний колір по Цілю- Нільсеном. Тому якщо при вивченні патологоанатомічного матеріалу або Оіоптата виникає підозра про наявність туберкульозного микобактериоза, необхідні посіви гною або шматочків тканин на нетуберкульозні мікобактерії. Важливо своєчасно виявити мікобактерії 4-ї групи, так як вони патогенні для людини, і захворювання виникає у людей, які не страждають вродженими чи набутими імунодефіцитними станами. Так, R. Walace і співавт. (1984) описали 125 випадків захворювання, викликаного мікобактеріями 4-ї групи, і простежили їх протягом 4 років. Вони вивчали в біоптатах морфологію микобактериоза. Більш докладно описали морфологію мікотуберкулеза, викликаного швидко зростаючими мікобактеріями Kwok-wah Chan і співавт. (1984). Вони спостерігали хвору 65 років, що страждала більш 10 років остеоартритом правого колінного суглоба. Внутрішньосуглобова ін`єкція стероїдних препаратів не привела до поліпшення стану-процес прогресував, утворився навколосуглобових абсцес. У біоптаті синовіальної оболонки були виявлені епітеліоідноклеточние гранульоми, і встановлений діагноз туберкульозного синовіїту. Проведено лікування протитуберкульозними препаратами, що виявилося неефективним. Остаточний діагноз встановлений тільки після посіву гною і шматочка повторно біопсірованной синовіальної оболонки. У посіві отриманий пишний зростання швидкозростаючою мікобактерії 4-ї групи. Курс лікування хіміопрепаратами дав сприятливий результат. У біоптаті виявлено надлишкове розростання грануляційної тканини, в якій були вкраплені добре сформовані епітеліоідно- клітинні гранульоми з домішкою нейтрофілів. У центрі гранульоми некроз був відсутній, але було видно світлий простір, заповнене зливаються ліпідними вакуолями. При фарбуванні за Цілем-Нільсеном між ліпідними вакуолями виявлені групи червоною барвою мікобактерій, які дуже легко було розцінити як туберкульозні. Тільки при посіві гною виявлена справжня природа збудника захворювання, яке багато років визнавалося туберкульозним. У деяких описаних вище епітеліоїдних гранулемах зустрічалися гігантські клітини Пирогова-Лангханса. Безліч нейтрофілів оточувало майже кожну гранульому. Виникало нагноєння, але не казеозний некроз. Подібні зміни були виявлені в стінці суглобового гнійника. На думку Kwok-wah Chan (1984) та інших авторів, описана морфологічна картина своєрідного гранулематоза дуже характерна для микобактериоза, викликаного М. chelonei. Вона позначається як «гнійна мікобактеріальній гранульома».
Встановлення правильного етіологічного діагнозу нетуберкульозних мікобактеріальних гранульом має велике практичне значення, оскільки атипові мікобактерії 4-ї групи, в тому числі М. chelonei, абсолютно нечутливі до стандартних протівотуберкул-ез-ним препаратам, але їх зростання припиняють такі хіміопрепарати, як амікацин, цефоксітіц / тетрациклін. Ось чому важливо діагностувати нетуберкульозні мікобактеріоЗл не тільки клінічно, але і морфологічно, бактеріологічно (посіви) та гістологічно (в біоптаті). Kwok-wah Chan і співавт. (1984) підкреслювали, `що описана ними гнійна мікобактеріальній гранульома не є специфічною для цього захворювання. Подібні гранульоми можуть спостерігатися при американському бластомікозі, кокцидіоїдомікозі, нокардіозі. Ось чому морфологічний діагноз інфекційних гранульом обов`язково повинен підкріплюватися бактеріоскопічному, а при нетуберкульозний микобактериозом - посівами досліджуваного матеріалу.
Нагноівшіеся епітеліоїдноклітинних клітинна гранульома, яка спостерігається при нетуберкульозний микобактериозом, викликана М. chelonei, нічого спільного ні з етіології, ні по морфології і патогенезу не має з пиогенной гранулемою (ботріомікоз, телеангіектатіческая гранульома шкіри), яка виникає іноді після травми і нерідко поєднується з піодермією . Гістологічно вона має будову грануляційної тканини, багата капілярами з набряклим ендотелієм.
Лепра (проказа, хвороба Гансена) -хронічна, інфекційна гранулематозная хвороба, при якій дивуються шкіра, периферична нервова система, верхні дихальні шляхи, а також інші органи. За даними літератури [Варцок Р., 1986], в даний час лепра зустрічається головним чином в країнах з субтропічним і тропічним кліматом (в Африці 3 509 000 хворих на, в Азії - 6 471 000 хворих на). Окремі ендемічні вогнища лепри існують досі в деяких європейських країнах (Іспанія, Португалія, Югославія, Туреччина).
Відзначається, що за останні роки описані спостереження атиповий протікає лепри, особливо її нейротропной форми, при якій діагноз хвороби може бути встановлений тільки за допомогою біопсії і гістологічного вивчення шкіри - виявляються характерні зміни нервів шкіри, а в тканині виявляється збудник. Збудник лепри - лепрозних мікобактерія Гансена-Нейссера - кислотно і спиртостійкі, забарвлюється в червоний колір за Цілем-Нільсеном, грамположительная. Перші і найбільш ранні клініко-морфологічні прояви лепри виявляються на коже- гістологічні зміни, викликані лепрозной мікобактерією (ЛМ), детально вивчені. У шкірі ЛМ викликає утворення вогнищ хронічного продуктивного запалення з формуванням вузликів-гранульом - лепром. При лепрі розвивається клітинний іммунітет- спостерігаються тканинні клітинні реакції, що виникають при взаємодії макроорганізму з ЛМ, протікають по типу ГЗТ, але при зниженій резистентності за типом ГНТ. Така зміна характеру імунної відповіді макроорганізму ЛМ знаходить відображення і в зміні клітинних реакцій при формуванні лепром.
Численними дослідженнями встановлено, що якщо лепрозних гранульома формується на основі ГЗТ, то вона має будову інфекційних гранульом іншої етіології. Основними клітинами гранульоми є макрофаги і їх нащадки - епітеліоїдних клітини. Ці два види клітин в різних кількісних співвідношеннях становлять головний клітинний масив лепроми. Однак по ходу розвитку хвороби, перебудови імунного стану організму хворого змінюється клітинний склад лепроми, і до двох описаним вище клітинам-макрофагів і епітеліоїдних приєднуються гігантські, плазматичні клітини, нейтрофіли, фібробласти. Клітини лепроми посилено фагоцитируют збудника. Однак цей фагоцитоз незавершений, і фагоцитовані ЛМ зберігають в цитоплазмі макрофагів життєздатність, розмножуються і розташовуються в цитоплазмі паралельними рядами на зразок сигарет в упаковці. Поступово ЛМ склеюються між собою і утворюють гомогенні маси - так звані глобули-кулі. Макрофаг збільшується, як би розбухає, в його цитоплазмі з`являються жирові вакуолі. Такі змінені в лепромі макрофаги називаються «лепрозними клітинами Вірхова». Їх виявлення служить морфологічним ознакою лепроми. Змінені макрофаги гинуть, а накопичені в їх цитоплазмі ЛМ (лепрозні кулі) випадають між клітинами і фагоцитируются гігантськими клітинами чужорідних тіл. При фарбуванні таких гранульом (лепром) за Цілем - Нільсеном в утворюючих її клітинах можна знайти дуже багато ЛМ. Так, встановлено, що 1 г такої «квітучої» лепроми містить 5 • 10 + 9 ЛМ. Нестримне розмноження ЛМ в лепромі можна пояснити тим, що фагоцитоз ЛМ макрофагами незавершений. Макрофаги при лепрі нездатні руйнувати і перетравлювати ЛМ.
Від різноманітних тканинних реакцій, що виникають при взаємодії макроорганізму з ЛМ, залежать і клінічні прояви лепри. Так, прийнято розрізняти три клініко-анатомічні форми лепри в залежності від резистентності організму: 1) з високою резістентностью- туберкулоідную- 2) з низькою резистентністю - лепроматозного, узловатую- 3) диморфний, проміжну.
Туберкулоідная форма виникає на тлі вираженого клітинного імунітету, протікає більш сприятливо порівняно з іншими формами-можливо спонтанне лікування. У клінічно виражених випадках туберкулоідная форма протікає з вираженим (клінічно і морфологічно) залученням до процесу периферичної нервової системи. Характерно поява лепром на шкірі кінцівки і особи, що мають туберкулоідная будова, зникнення пігменту в ділянках лепром з ослабленням шкірної чутливості. Ділянки депігментації оточені зоною гіперемії. У всіх хворих з туберкулоидной формою лепри відзначається позитивний лепромінтест, і тільки у 11% хворих виявляються антимікробні сироваткові антитіла.
Ці матеріали свідчать про те, що при туберкулоидной лепрі переважає клітинний імунітет, а лепроми розвивається за механізмом ГЗТ. Дійсно, гістологічно туберкулоідная лепроми характеризується формуванням епітеліоїдноклітинних клітинної гранульоми під базальним шаром епідермісу шкіри. Шкірні та підшкірні нервові стовбури інфільтровані макрофагами, епітеліоїдних клітинами, лімфоцитами і повністю руйнуються або заміщаються волокнами зрілої сполучної тканини. У туберкулоидной лепромі ЛМ виявляються з працею, як правило, лише в серійних зрізах. Місцеве поширення гранулематозного запального процесу здійснюється per continuitatum, гематогенні відсіви рідкісні.
Лепроматозная форма лепри характеризується різким ослабленням клітинного імунітету. Вона розвивається на тлі дисфункції гуморального ланки імунітету з вираженими проявами гематогенного метастазування. Формування лепром супроводжується набряком тканини, накопиченням макрофагів (рис. 12, а, б), клітин Вирхова. Іноді лепроматозная інфільтрація в шкірі набуває дифузний характер з залученням в запальний процес придатків шкіри, дрібних судин нервових стовбурів. Важливо відзначити, що в шкірі лепроматозная тканину відділяється від епідермісу смужкою гомогенного виду, бідної клітинами зрілої сполучної тканини, яка відсутня при туберкулоидной формі хвороби. У клітинах лепроми і між ними дуже багато ЛМ. Частина з них фагоцитируется шванновскими клітинами (леммоцитами) [Варцок Р. і ін., 1986]. Лепра при всьому клінікоморфологіческімі різноманітті являє собою єдину хвороба. Вище описані два полярних прояви лепри: туберкулоідная і лепроматозная форми, при яких спостерігаються протилежні клініко-морфологічні та імунні прояви.
Проміжна (диморфна) форма лепри по клініко-морфологічним і імунологічним ознаками нагадує туберкулоідная або лепроматозного форму.
Мал. 12. Зона запалення в дермі при лепроматозной лепрі. Забарвлення гематоксиліном і еозином (препарати Т. Н. списів).
а - в фіброзної тканини видно гранулематозні вогнища з макрофагів, в тому числі епітеліоїдних клітин, з великою домішкою лімфоцитів. Х $ 0- б - вузлики з епітеліоїдних клітин межують з лімфоцитарними скупченнями. X 250.
Прикордонна форма може бути прикордонно-лепроматозной, коли переважають лепроматозного зміни, або прикордонно-туберкулоидной, коли переважають туберкулоідная компоненти. Крім того, Р. Варцок і співавт. (1986) виділяють невизначену (індетермінованих) форму лепри, яка включає весь інкубаційний період від моменту зараження до появи маніфестуючих ознак хвороби. Вона проявляється наявністю на шкірі невеликих гіпопігментовані з кілька зниженою чутливістю плям, які зазвичай хворий не помічає. Захворювання виявляється при скринінгу - дослідженні осіб, що контактують з хворими. Біопсія ділянок ураженої шкіри дозволяє виявити круглоклітинна інфільтрати навколо нервів і судин. При дослідженні серіальних зрізів периневрієм іноді можна виявити поодинокі ЛМ. Зазвичай невизначена форма лепри ліквідується спонтанно, рідше переходить в маніфестують форми. Тому в разі найменшої підозри на лепру при вивченні гістологічних зрізів біоптатів необхідна їх забарвлення на ЛМ.
сифіліс - Хронічна інфекційна гранулематозная хвороба, що викликається блідої спірохети (трепонемой). Збудник потрапляє в організм через пошкоджену шкіру або слизову оболонку і викликає при взаємодії з клітинами організму місцеві зміни у вигляді первинного шанкра, або первинної виразки (первинний період сифілісу). Розвивається продуктивне запалення, але без освіти гранульом, з залученням до патологічного процесу судин і переважанням в запальному інфільтраті плазматичних клітин.
У періоді затихання первинної виразки виникає спірохетемія - проникнення спірохет в ток крові з розвитком характерних клінічних і морфологічних проявів. На шкірі, слизових оболонках утворюються осередки сифілітичного запалення - сіфіліди з великим числом спирохет. У внутрішніх органах відзначаються запально-дистрофічні зміни. Ці зміни ха. рактеризует вторинний сифіліс, або період генералізації інфекції, що виникає на фоні специфічної сенсибілізації організму.
Мал. 13. Гумма печінки при сифілісі. Зона некрозу {вказано стрілкою) відмежована фіброзної тканиною із значною кількістю мікросудин, инфильтрированной макрофагами, плазматичними клітинами, лімфоцитами. Забарвлення гематоксиліном і еозином.
Після його затихання і через кілька місяців або навіть років виникає третинний період сифілісу, що протікає на тлі відносного імунітету. Морфологічним проявом третинного сифілісу є утворення в деяких органах сифилитической гранульоми, званої Гумма (рис. 13). Зазвичай гума буває одиночної (солітарна гума), рідше в одному органі з`являється 2 або 3 гуми. Макроскопічно солітарна гума являє собою пухлиноподібний вузол, центральна частина якого зайнята клейкою, кілька тягучою і частково звапнінням некротической масою, напохмінающей клей гуміарабік (див. Рис. 13). По периферії цієї некротической маси зазвичай розвивається масивна щільна сполучна тканина, що утворює як би капсулу. Внутрішній шар такої капсули, що межує з некротичної масою, представлений грануляційною тканиною. Вона побудована з волокон сполучної тканини, серед яких велика кількість плазматичних клітин, лімфоцитів, трохи епітеліоїдних клітин, макрофагів, є також поодинокі гігантські багатоядерні клітини. У цій грануляційної тканини багато капілярів і дрібних судин (див. Рис. 13), ендотелій яких посилено проліферують, аж до повного закриття просвіту що підсилює некробиотические процеси в грануляційної тканини.
У зовнішніх шарах капсули видно судини більшого калібру, в яких виявляються зміни, що нагадують такі при пролиферативном ендоперіваскуліте. Навколо змінених судин (артерій і вен) - рясна плазмоклеточная запальна інфільтрація. Наявність великої кількості судин в грануляційної тканини з явищами васкуліту, рідкісні епітеліоподібні гранульоми з клітинами Пирогова-Лангханса, своєрідний клееподобной некроз в центрі вузла з частковим звапнінням «укладаються» в морфологічну картину гранульоми сифилитической етіології. У ній є певна схожість з туберкульозною та лепрозной гранульомами. Остаточний діагноз можна поставити при виявленні спирохет методом Левадіті. Для підтвердження прижиттєвого морфологічного діагнозу сифилитической гранульоми в біоптаті бажано мати відомості про серологічних реакціях, проведених у хворих.
Крім гумм, в третинному періоді сифілісу може розвинутися гуммозная інфільтрація в ураженому органі. Це грануляційна тканина з волокон сполучної тканини з розташованими між ними плазматическими, лімфоїдними клітинами, окремими поліморфноядерними лейкоцитами і великим числом капілярів. У ній багато макрофагів, поодинокі епітеліоїдних клітини. Стінки судин потовщені. Іноді зустрічаються епітеліоїдноклітинні вузлики з центральним некрозом. Такі гумозні інфільтрати зустрічаються при третинному сифілісі в середній оболонці висхідної частини дуги аорти, що веде до розвитку сифілітичної мезоаортіта. Грануляційна тканина в стінці аорти руйнує еластичні волокна і еластичний каркас висхідної частини аорти- при дозріванні грануляційна тканина заміщається зрілої сполучної тканиною. Така зміна при сифілісі стінки аорти призводить до розвитку аневризми дуги аорти.
Гуммозная інфільтрація в печінці має аналогічну будову і призводить до розвитку дольчатой печінки в зв`язку зі сморщиванием розрослася сполучної тканини по ходу проміжних прошарків печінки. Гуми спостерігаються в легенях, кістках і супроводжуються деструкцією тканини. У кісткової тканини гуминайчастіше зустрічаються в великогомілкової кістки. При виникненні гуми в епіфізі або кістковому мозку диафизов трубчастих кісток виявляються реактивні остеопластіческіе процеси в прилеглій окістя, де розвивається обмежений або поширений періостит. При сифілітичному ураженні кісток переважають процеси кісткоутворення, що важливо для діагностики. Поразка суглобів в третинному періоді сифілісу зустрічається рідко і зазвичай виникає при переході гуммозной інфільтрації з епіфіза кістки на синовіальну оболонку.
Гуми головного і спинного мозку частіше виникають у вигляді одиночних вузлів і симулюють пухлина. При третинному сифілісі можуть виникати епітеліоїдноклітинні гранульоми (іноді через багато років після первинного інфікування). Вони мають вигляд дрібних вузликів або невеликих гумм. У таких епітеліоїдних гранулемах можна знайти багато лімфоцитів, фібробластів, плазматичних клітин. Епітеліоїдноклітинні гранульоми, розташовані близько суглобів, мають щільну фіброзну строму. У цих випадках слід проводити диференційний діагноз з туберкулоидной формою лепри, саркоїдоз, туберкульоз. Необхідно мати відомості про серологічних реакціях і шкірних пробах, проведених у хворих для виключення цих хвороб. Важливо також робити посіви тканини біоптатів і спеціальне забарвлення для виявлення бактерій.
Великі труднощі для морфологічного діагнозу представляють випадки вторинного сифілісу, коли висипання на шкірі у хворих - сіфіліди - мають морфологічну структуру саркоідной гранульоми. У таких випадках можна думати або про поєднання саркоидоза і сифілісу, або про саркоідной реакції, що іноді спостерігається при вторинному і навіть третинному сифілісі [Harold С. et al., [19841.
В останні роки описуються спостереження придбаного сифілісу зі злоякісним перебігом, при якому у вторинному періоді захворювання сіфіліди шкіри із`язвляется я. В біоптатах шкіри при таких виразках знаходять периваскулярну інфільтрацію тканини лімфоцитами, плазматичними клітинами, гістіоцитами, макрофагами. У деяких зрізах виявляються одиничні епітеліоїдноклітинні гранульоми без центрального некрозу. Крім того, глибокі виразки спостерігаються в слизовій оболонці порожнини рота, носа. Важливо відзначити, що при злоякісному сифілісі деструктивно-виразкові процеси поєднувалися з облітеруючий тромбоваскуліти в регіоні виразкового процесу. У всіх хворих зі злоякісним перебігом сифілісу відзначалися позитивні серологічні реакції. При вивченні біоптатів шкіри диференційний діагноз проводився з саркоїдоз (в серійним зрізах траплялися епітеліоїдноклітинні гранульоми без центрального некрозу), з мікозами, лейшманіозной ретікулогістіоцітомой. Однак виражені судинні зміни в осередках ураження, позитивні серологічні реакції у хворих дозволяли розцінювати хвороба як сифіліс зі злоякісним перебігом.
Таким чином, гранулематоз при сифілісі - основний морфологічний критерій для діагностики - менш виражений, ніж при інших гранулематозних хворобах. У ділянках сифілітичного ураження (первинна виразка, сіфіліди, гуми) на перший план виступають судинні зміни. Вони виражаються в розвитку проліферативних капіллярітов, артеріїти і флебітів. Нерідко сифілітичний васкуліт ускладнюється тромбозом дрібних судин, що веде до розвитку некрозів, особливо яскраво виражених при злоякісному перебігу сифілісу.
