Ендотеліальні вазодилятатори - судинна біологія в клінічній практиці

Оксид азоту (NO): определеніе4,5,8,9,10
Бере участь у численних біологічних процесах Найсильніший ендогенний вазодилятатор. Забезпечує базальний судинний тонус і виділяється як незалежно, так і при стимуляції Пригнічує атеросклеротичні процеси
Також відомий під назвою «ендотеліальний релаксуючий фактор» (ЕРФ)
Синтезується синтазою оксиду азоту (СОА) в:
ендотелії
тромбоцитах
макрофагах
нейронах
Клітинах гладеньких м`язів судин У жінок утворюється більше NO, ніж у чоловіків.
Короткий період напіврозпаду Т1 / 2 (лічені секунди) - цей показник підвищується при зв`язуванні з альбуміном.
Оксид азоту і ендотеліальний релаксуючий фактор98,107
Ендотеліальний релаксуючий фактор (ЕРФ) включає:
NO
S-нітротіоли Комплекси &ldquo-метал-NO&rdquo-
S-нітрозоглутатіон Клінічна значимість
Розробка екзогенних донорів ЕРФ / NO для стимуляції зазначених ендогенних речовин з метою боротьби з гіпертензією і атеросклерозом.
біологічні функціі101

1. нейротрансмісію
2. Контроль серцево-судинних функцій
3. атеросклероз
4. Зростання і апоптоз клітин
5. Запалення і інфекція
6. функції нирок

ниркова і клубочкова гемодинаміка звільнення реніну
трансмісія вегетативної нервової системи виділення води і натрію
зворотний зв`язок між канальцями і клубочками.
Основні серцево-судинні еффекти107

ГМКС - клітини гладеньких м`язів судин, цГМФ - циклічний гуанозин монофосфат, цАМФ - циклічний аденозин монофосфат, ЕТ-1 - ендотелії-1, МКА - молекули клітинної адгезії, PGI2 - простациклін, ТАП - тканинної активатор плазміногену, O2- - супероксидний аніон, окЛПНП - окислений холестерин ЛПНЩ.
Антиатеросклеротичні властивості NO, що реалізуються ендотелієм сосудов9

Кардіопротекція і препарати98
NO частково відповідає за кардіопротекторні ефекти: нітрогліцерину нітропрусиду
інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (іАПФ)
естрогенів
статинів
блокаторів кальцієвих каналів (БКК) блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА).

ниркові ефекти 101

Схематичне резюме механізмів, що викликають підтримку гіпертензії внаслідок інгібування синтази оксиду азоту (NOS) або її дефіциту. АТФаза - аденозин тріфосфатаза- СГФ - швидкість гломерулярної фільтраціі- ТГОС - тубулогломерулярная зворотна зв`язок-ФФ - фракція фільтрації.

Шляхи метаболізму оксиду азоту:
обзор102,107

L-аргінін є попередником оксиду азоту через механізм NO-синтази. Він також може метаболизироваться до L-орнітину або агматину, які можуть знижувати артеріальний тиск через стимуляцію імідазолінових рецепторів на ендотеліальних клітинах.

NO, шляхи, що стимулюють L-NMMA9
Механізми ендотелій-залежної вазодилятації: шлях L-аргінін / оксид азоту (NO). Ендотеліальна NO-синтаза (NOS III) може стимулюватися ацетилхолином через мускаринові рецептор. Шлях передачі сигналу включає комплекс рецептора Gi і шлях Са2 + / каль- модуліни. Субстанція Р стимулює інший рецептор, брадикінін використовує інший рецептор / комплекс протеїну G і бета-2-агоністи можуть стимулювати NOS III незалежно від шляху Са2 + / кальмодулін. NOS III може блокуватися аналогом L-аргініну NG-монометил -! - Аргінін (L-NMMA). Оксид азоту продукується при наявності кофактора NOS тетрагідробіоптеріна (ВН4). Оксид азоту стимулює розчинну гуанілатциклазу, в результаті чого утворюється циклічний гуанозин 5`-монофосфат (ГМФ), який індуціруетендотелій-залежну вазодилатацію в клітинах гладеньких м`язів.

NO і АДМА9

Потенційні механізми, які можуть порушувати біодоступність NO в ендотелії: зменшення синтезу NO внаслідок: (а) дефіциту субстрату або / та конкурентного гальмування ендотеліальної NO-синтази (NOS III) ендогенних ИОМО-диметил-Ь-аргініном (ADMA) - (б) порушення в передачі сигналу, пов`язані з комплексом рецептор / протеїн G або шляхом Са2 + / кальмодулін- (с) зниження активності NOS III або (д) посилення розпаду NO внаслідок збільшеної продукції супероксиду.
Супероксид може генеруватися самої NOS III (особливо якщо виснажений кофактор тетрагідробіоптеріна (ВН4)), ксантиноксидази, циклооксигеназного шляхом або НАД (Ф) Н-стимульований оксидазами, які можуть стимулюватися ангиотензином-ll через АТ 1 рецептори. Супероксидний аніон елімінує NO, в результаті чого утворюється пероксинітрит (ОИОО-). Супероксид також може призводити до формування окислених ліпопротеїнів низької щільності (окЛПНП).

NO і вільні радикали:

РРК, О2, ОН * 5
Взаємодія між оксидом азоту і супероксидних аніонів. Останні призводять до скорочення гладких м`язів судин шляхом поглинання ендотеліального NO і активації синтезу простагландинів-вазоконстрикторов в клітинах гладеньких м`язів судин, в основному після розпаду до гідроксильних радикалів (ОН &lsquo-).

Оксид азоту і гіпертензія97

1. Зниження кількості NO при гіпертензії сприяє ендотеліальної дисфункції (ЕД)
2. ЕД може бути первинною і вторинною
3. Гостра гіпертензія з САД понад 200 мм рт. ст. протягом 15 хвилин руйнує ендотеліальні зв`язку, посилюючи ЕД
4. Підвищена продукція супероксидних аніонів (O.-) при гіпертензії
5. NO нейтралізує O .;
6. При старінні і гіпертензії пригнічується експресія розчинної гуаніділціклази (РГЦ) і її NO-залежна активація в стінці аорти16
7. При гіпертензії також мають місце атипові реакції з боку ацетилхоліну (Ах) і субстанції Р
8. При ІХС: Ах викликає вазоконстрикцію, реакція з боку субстанції Р нормальна

Оксид азоту і гіпертензія (NO і O.- і пероксинітрит) 3,97

Джерела супероксидного аніону (O.-) NADH оксидаза eNOS + ADMA Циклооксигеназа Цитохром Р450
Лізофосфатіділхоліна через РКС

SOD - супероксид дісмутаза- PG12 - простаціклін- ADMA - асиметричний дисметил аргінін- eNOS - ендотеліальна синтаза оксиду азоту-окис. Н4В- окислений тетрагідробіоптеріна.

Оксид азоту і гіпертензія

терапевтичні подходи9.100
Нітрогліцерин і нітропрусид є донорами NO Рівні NO підвищуються при використанні деяких гіпотензивних препаратів
іАПФ (f брадикинин - "f NO + J, O.-)
БКК (f NO, IРРК [реактивні різновиди кисню]) БРА (f брадикинин, f NO, J, РРК)
Зміст NO також підвищується при призначенні таких препаратів, як:
статини Естроген
тетрагідробіоптеріна
антиоксиданти
аспірин
А також при фізичних вправах.

Обговорення
Деякі гіпотензивні засоби підвищують біодоступність NO за допомогою різних механізмів:

1. іАПФ підвищують рівні брадикініну, що, в свою чергу, стимулює вироблення NO в зв`язку з залученням брадікінінових рецепторів. Вони також знижують рівні РРК, наприклад, супероксидних аніонів, що підвищують доступність оксиду азоту.
2. БРА також підвищують рівні брадикініну, знижуючи вміст РРК і 02, що підвищують біодоступність NO.
3. БКК збільшують концентрацію NO в основному завдяки антиоксидантній ефекту, що приводить до зниження РРК.

Інші сполуки, наприклад, статини, естрогени, тетрагідробіоптеріна, аспірин і антиоксиданти, підвищують біодоступність NO.

Гіпертензія і гіперліпідемія 9

Роль ангіотензину-ll, ЛПНЩ і рецепторів ангіотензину (АТ,)
Взаємозв`язок гіпертензії і гіперліпідемії і чому статини здатні знижувати артеріальний тиск

Статини пригнічують вироблення окісленнихЛПНП, освобождающіхO.- і підвищують продукцію NO. Це призводить до зниження артеріального тиску, зменшує ступінь ЕД і забезпечує ангіопротекторний ефект.

Потенційні відмінності в запропонованому механізмі порушення біодоступності оксиду азоту (NO) між артеріальною гіпертензією і гіперхолестерінеміей9

+ - докази потенційного механізму- 0 - немає доказів потенційного механізму-? - Чи не ісследовалось- ADAM - NGNG-диметил-L-аргінін.

Резюме функцій NO4,5 8,10,28,98

1. Найпотужніший ендогенний вазоділятатор4,9.
2. Підтримує базальний судинний тонус4.
3. Пригнічує міграцію судинних гладком`язових клеток4,9.
4. Зменшує адгезію лейкоцитів до ендотелію4,9.
5. Пригнічує агрегацію тромбоцитів і секрецію гранул28.
6. Важлива роль у структурному ремоделировании кровоносних сосудов4.
7. Інгібіруетпроліфераціюсосудістихгладкомишечних клеток5,9.
8. Придушення окислення ЛПНП5,9.
9. Пригнічує продукцію ЕТ-15,9 і його действіе5.
10. Сприяє апоптозу8.
11. Захист органів-мішеней від поразки (гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ), ниркових, серцевих, мозкових ускладнень і т. Д.) 8.
12. Зниження проникності ендотелія9.
13. Придушення експресії молекул адгезіі9.
14. Розширення ниркових судин і сприяння діурезу і натрійурезу12.
15. Пригнічення секреції альдостерону надпочечнікамі21.
16. Придушення тромбоцитарно-ендотеліальних взаімодействій28.
17. Інгібування адгезії тромбоцитів до ендотеліальних моношар клеток28.
18. Пригнічення синтезу прозапальних цітокінов28.
19. Модуляція барорецепторної рефлексов98.

1. Брадикинин (БК)
2. Простацікпін
3. Ендотелій-залежний гіперполярізірующій фактор (ЕЗГФ)
4. Ангіотензин (1-7)
5. Ангіотензин (1-9)
6. серотонін
7. гістамін
8. субстанція Р
9. Натрійуретичний пептид А, В, С і D-типу
10. Адреномедуллін (AM).

Брадікінін423

1. Прямий потужний вазодилятатор
2. Стимулює звільнення NO (первинний судинорозширювальний ефект)
3. Стимулює синтез ТАП
4. Пригнічує агрегацію тромбоцитів за допомогою звільнення NO і простацикліну
5. Стимулює звільнення простацикліну
6. Пряма стимуляція рецепторів брадикініном полегшує опосередкований через інсулін транспорт глюкози, знижуючи інсулінорезистентність
7. Брадикинин розпадається під впливом:

ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) нейтральної ендопептідази (НЕП) ендотелін-ферменту (ЕПФ) термолізін-подібних ферментів металлоендопептідази карбоксипептидази аминопептидаз

Простаціклін15

1. Похідне жирних кислот, синтезоване з арахідонової кислоти
2. Індукує або активує аденилат циклазу
3. Формується в основному в інтимі
4. Примітка: інгібітори ЦОГ-2 здатні знижувати рівень простацикліну і цАМФ з подальшою вазоконстрикцией і підвищенням артеріального тиску.

Ендотелій-залежний гіперполярізірующій фактор (ЕЗГФ) 27

1. Гіперполярізірует міоцити гладких м`язів судин шляхом відкриття калієвих каналів.
2. Зустрічається у вигляді:
3. Метаболіти арахідонової кислоти, похідного цитохрому С-450
4. Іони калію.

Обговорення
Рівень брадикинина підвищується під впливом іАПФ і БРА. Перші пригнічують АПФ (кініназу), фермент, який розщеплює брадикінін, таким чином, його рівень підвищується. Інгібітори АПФ також пригнічують розпад субстанції Р. Накопичення брадикініну і субстанції Р сприяє виникненню порівняно високої частоти кашлю на тлі іАПФ (15-20%) у порівнянні з БРА. БРА підвищують рівень брадикініну за допомогою впливу на рецептори ангіотензину-ll і кіногенази. При цьому субстанція Р не задіяна, тому кашель є рідкісним ускладненням терапії БРА.

Кінінова сістема4 23
Брадикинин стимулює рецептори брадикинина, що опосередковують сприятливі судинні ефекти, - зниження артеріального тиску, ймовірно тромбоутворення і рівня глюкози. Як іАПФ, так і БРА підвищують рівні брадикініну.

АТ2Р - рецептор ангіотензину-11- А-ll - ангіотензин-ll- Б2Р - рецептор брадикініну-ll- ЕЗГФ - ендотелій-залежний гіперполярізірующій фактор NO - оксид азоту-тап - тканинної активатор плазміногена- АМФ - аденозин монофосфат- цГМФ- циклічний гуанозин монофосфат- Глю-1-4 - рецептор глюкози-1-4.

Ангіотензин (1 -7) 467

1. амінотермінального гептапептид
2. Утворюється в багатьох різних тканинах

1. Вазодилятатор, дія опосередковується через продукцію NO і брадикініну і їх вивільнення
2. Протидіє ефекту Анг-11 на ріст і реактивність кровоносних судин
3. Відсутня вазоконстрикция, відсутня вивільнення альдостерону, відсутня вивільнення антидіуретичного гормону, відсутня індукція норадренергической нейротрансмиссии
4. Ендопептідази також призводять до розпаду ЕТ-1 (ендотеліну)
5. РольАнг- (1-7)

Потужний вазодилятатор, натрійуретиків / діуретик Блокує проліферацію СГМК і скорочення СГМК f NO + f БК! PGI2
пригнічує АПФ

1. Дія опосередковується через рецептор АТ 1 -7, а не через рецептори АТ, або АТ2
2. Інгібітори АПФ збільшують рівень ангіотензіна- (1 -7) в тканинах і циркуляторном руслі в 5-50 разів, а також збільшують рівень Анг-1
3. Ангіотензин (1-7) є як субстратом, так і інгібітором АПФ
4. БРА збільшують рівень ангіотензину-ll в 8-10 разів

ефекти ангіотензину-(1-7) 104

Ефекти, відмінні від ангіотензину-ll

Серцево-судинна система
гіпотензія
Ендотелій-залежна вазодилатація потенціації гіпотензивних ефектів брадикініну Пригнічення зростання гладком`язових клітин аорти Посилений барорефлекторного контроль частоти серцевих скорочень Нирки
Атідіуретіческій ефект при перевантаженні рідиною Натрійурез, діурез і підвищення швидкості клубочкової фільтрації

Еффети подібні або майже рівнозначні ефектів ангіотензину-ll

загальні
Активація синтезу простагландинів гладкими миоцитами, астроцитами і клітинами глії

Нервова система
Стимуляція звільнення вазопресину Стимуляція звільнення субстанції Р з гіпоталамуса Розширення піальних артеріол Стимуляція псіхотрофіческой активності
Серцево-судинна система
Стимуляція проліферації серцевих фібробластів Коронарна вазоконстрикція і полегшення реперфузійних аритмій
Стимуляція звільнення ДТ-норадреналіну з передсердь Стимуляція синтезу оксиду азоту в коронарних судинах
нирки
Стимуляція активності фосфоліпази і чресклеточного потоку натрію в клітинах проксимальних канальців нирок.

Ендотеліальні вазодилятатори: резюме

Анг-1 - ангіотензин I, Анг-М - ангіотензин II, НЕП-нейтральні ендопептідази, МЕП- металлоендопептідази, ПЕП-пропілен- допептідази, КВПП - карбоксил У протеопептідаза, КАПП - карбоксил А протеопептідаза, Анг- (1-9) - ангіотензин ^ 1-9), PGI2

1. простациклин, БК - брадикинин, ЕГФ - ендотеліальний гіперполярізірующій фактор, NO - оксид азоту, Ах - ацетилхолін.

Обговорення
Різні вазодилятатори розслаблюють гладкі м`язи судин різними шляхами. Ангіотензин (1-7) накопичується при наявності іАПФ, що активує синтез PGI2, БК, NO, Анг- (1-9) і побічно - ЕГФ, викликають вазодилатацію. Альтернативні ферментні шляху (НЕП, МЕП, ПЕП, КВПП, непрілізін, КАПП) стимулюють синтез Анг- (1-7) і Анг- (1 -9).
Натрийуретические пептиди адреномедуллін, гістамін, субстанція Р і серотонін викликають пряму вазодилятацию допомогою різних механізмів. Стимулятори NO непрямим шляхом стимулюють продукцію оксиду азоту.

резюме
Ендотеліальні вазодилятатори: оксид азоту та інші вазодилятатори

Ключовим найпотужнішим вазодилятатором є оксид азоту (NO). Він реалізує численні позитивні серцево-судинні ефекти, включаючи вазодилятацию, антиатерогенні, антитромбоцитарні і антиоксидантні властивості. Ряд препаратів типу Б А, іАПФ, БКК і статинів підвищують його біодоступність, що лежить в основі безлічі сприятливих ефектів перерахованих коштів на судинну систему.