Екстракардіальні механізми розвитку хсн - серцева недостатність

Гіперактивація симпатоадреналової системи

При зниженні серцевого викиду у хворих з серцевою недостатністю активуються барорецептори синокаротидной зони і дуги аорти, відбувається активація САС, при цьому збільшується концентрація адреналіну і особливо норадреналіну в крові. Гіперактивація САС є одним з найбільш рано включаються факторів компенсації при серцевій недостатності. Активація САС на початковому етапі хронічної серцевої недостатності надає певний позитивний адаптивно-компенсаторне вплив на серцево-судинну систему (ССС). Основними ефектами активації САС на цьому етапі є:

• збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) і підвищення скорочувальної функції міокарда внаслідок стимуляції b1-адренорецепторів міокарда, що призводить до збільшення хвилинного об`єму крові;
• розвиток компенсаторною концентрической гіпертрофії міокарда;
• стимуляція a1-адреноблокатори і підвищення венозного тонусу, що призводить до збільшення венозного повернення крові до серця і збільшення переднавантаження;
• стимуляція a1-адреноблокатори артерій і артеріол, що викликає підвищення загального периферичного судинного опору;

• активація РААС внаслідок стимуляції a1-адреноблокатори юкстагломерулярного апарату нирок.
Зазначені ефекти активації САС на адаптивно-компенсаторному етапі підвищують скоротливу здатність міокарда, збільшують венозний приплив крові до серця (переднавантаження) і, отже, тиск наповнення шлуночків. Завдяки активації САС вдається протягом певного часу забезпечити достатній серцевий викид, хвилинний обсяг, підтримувати на належному рівні артеріальний тиск і перфузію органів і тканин.
Однак що триває протягом тривалого часу гіперактивація САС починає чинити негативний вплив на стан серцево-судинної системи і сприяє прогресуванню серцевої недостатності внаслідок:
• надмірної констрикції вен і артеріол, що призводить до вираженого збільшення венозного припливу (переднавантаження) і різкого зростання периферичного опору (післянавантаження) та зниження перфузії тканин-
• збільшення об`єму циркулюючої крові в зв`язку з надмірною активацією РААС і вираженою затримкою натрію і води в організмі;

• значного підвищення потреби міокарда в кисні внаслідок надлишку катехоламінів і збільшеного навантаження на міокард;
• розвитку тяжких порушень серцевого ритму (миготливої аритмії, шлуночкової тахікардії, частої політопної шлуночкової екстрасистолії і навіть фатальних аритмій - тріпотіння і фібриляції шлуночків);
• безпосереднього кардіотоксичного ефекту (виражена дистрофія міокарда, можливі навіть некротичні зміни);
• розвитку глибокого сну частини кардіоміоцитів;
• зменшення щільності b-адреноблокатори в цитоплазматичної мембрані кардіоміоцитів, що призводять до з десентізаціі, т. е. зниженою чутливості міокарда до катехоламінів і, отже, висока концентрація катехоламінів в крові не супроводжується адекватним підвищенням скорочувальної функції міокарда, т. е. позитивний інотропний ефект активації САС згодом значно ослабевает- можливо, феномен десентізаціі міокарда є захисною реакцією на надмірний вплив катехоламінів.
• підвищення агрегації тромбоцитів (у зв`язку зі стимуляцією a-адреноблокатори) та освіти мікроагрегатів тромбоцитів і микротромбов в мікроциркуляторному руслі, що погіршує кровопостачання тканин, в тому числі і самого міокарда;
• перевантаження кардіоміоцитів іонами кальцію внаслідок активації повільних кальцієвих каналів з последующёй перевантаженням кальцієм мітохондрій, в результаті чого різко слабшає рефосфорілірованіе АДФ і настає виснаження запасів креатинфосфату і АТФ;

Вищевикладені ефекти гіперактивації САС сприяють подальшій гіпертрофії і ремоделювання міокарда, розвитку систолічної та діастолічної дисфункції ЛШ, падіння хвилинного об`єму крові, збільшення кінцевого діастолічного тиску шлуночків, прогресуванню серцевої недостатності.

Гіперактивація ренін-ангнотензін-альдостеронової системи

У патогенезі хронічної серцевої недостатності гіперактивація РААС відіграє величезну роль. У розвитку хронічної серцевої недостатності приймають участь як циркулює, так і місцева (тканинна), в тому числі миокардиальная РААС. Циркулює РААС (близько 10% всієї РААС) забезпечує короткочасне вплив і контроль за ССС, а тканинна РААС є системою тривалого регулювання, що забезпечує повільне модулирующее вплив на серце, судини, нирки, надниркові залози при хронічній серцевій недостатності.
Гіперактивація РААС, як і активація САС, на початкових етапах розвитку хронічної серцевої недостатності має адаптивно-компенсаторне значення і спрямована на підтримання гемодинаміки і забезпечення перфузії органів і тканин на оптимальному рівні. Адаптивно-компенсаторні реакції на початковому етапі хронічної серцевої недостатності забезпечуються переважно циркулюючої РААС, її активація призводить до наступних ефектів:

• підвищення скорочувальної здатності міокарда (позитивний інотропний ефект);
• виражена вазоконстрикція (підвищення тонусу вен збільшує венозний приплив крові до серця - зростає преднагрузка- спазмування артерій і артеріол збільшує навантаження поста, забезпечує підтримку артеріального тиску на належному рівні, покращує перфузію органів і тканин);
• збільшення об`єму циркулюючої крові за рахунок посилення реабсорбції натрію і води як безпосередньо під впливом ангіотензину П, так і внаслідок збільшення секреції альдостерону;
• збільшення ЧСС (позитивний хронотропний ефект).  

При хронічній серцевій недостатності значно активується також тканинна РААС, в тому числі миокардиальная і ниркова. Гавно мішенню для ангіотензину-II є клітини інтерстиціальної тканини міокарда, в зв`язку з чим найважливіший компонент ремоделювання ЛШ - периваскулярний фіброз коронарних артерій, що виявляється на ранніх стадіях ремоделювання, слід розглядати як прояв активації серцевої РААС. Ангіотензин-II такожіндукує гіпертрофію кардіоміоцитів.
Тривала гіперактивація РААС призводить до наступних хронічним і важко устранімим наслідків:

• надмірне збільшення загального периферичного судинного опору (за рахунок надмірного і постійного спазму артеріол), збільшення післянавантаження, зниження перфузії органів і тканин;
• різко виражена затримка натрію і води (внаслідок значно збільшеною реабсорбції води і натрію в ниркових канальцях під впливом постійно високого рівня ангіотензину II і альдостерону), значне збільшення об`єму циркулюючої крові, формування набряковогосиндрому, збільшення переднавантаження;
• підвищення чутливості міокарда до впливам активованої САС і катехоламінів, зокрема, збільшення ризику виникнення фатальних шлуночкових аритмій;
• потенціювання дії САС;
• підвищення потреби міокарда в кисні під впливом зростаючих постнагрузки і переднавантаження і триваючої активації САС;
• розвиток гіпертрофії, ремоделювання, апоптозу і фіброзу міокарда з подальшим зниженням скорочувальної функції міокарда (гіпертрофія міокарда і апоптоз кардіоміоцитів стимулюються ангиотензином - П, в розвитку фіброзу міокарда внаслідок стимуляції синтезу колагену величезну роль грає гиперпродукция альдостерону);
• гіпертрофія і ремоделювання судин з подальшим зростанням загального периферичного судинного опору;
• хронічна клубочковая гіпертензія з подальшим розвитком в нирках фіброзу, загибеллю клубочків нирок, падінням клубочкової фільтрації, розвитком хронічної ниркової недостатності;
• стимуляція секреції вазопресину (антидіуретичного гормону), який підвищує реабсорбцію води в ниркових канальцях і збільшує об`єм циркулюючої крові і сприяє розвитку набрякового синдрому (продукція вазопресину ядрами гіпоталамуса стимулюється ангіотензину П);
• інгібування вазодилатирующей кінінової системи (ангиотензинпревращающий фермент володіє кініназной активністю).

Перераховані ефекти гіперактивації тканинної РААС є довго діючими, активність тканинної РААС прогресивно наростає і не нормалізується (хоча дещо знижується) навіть при поліпшенні стану хворого і усунення симптомів декомпенсації. Крім того, є підстави стверджувати, що гіперактивація РААС системи у хворих на хронічну серцеву недостатність в певній мірі може бути генетично зумовленою.

Підвищення секреції антидіуретичного гормону

У хворих на хронічну серцеву недостатність спостерігається гіперсекреція антидіуретичного гормона ядрами гіпоталамуса. Гиперсекреция антидіуретичного гормона стимулюється:

• низьким рівнем артеріального тиску у хворих з низьким серцевим викидом. У відповідь на зниження серцевого викиду і зниження артеріального тиску активуються барорецептори лівого передсердя, порожнистих вен, легеневих вен, звідки інформація передається в гіпоталамус, який збільшує секрецію антидіуретичного гормону;
• підвищенням рівнів циркулюючих в крові ангіотензину-II і адреналіну;
• затримкою в організмі натрію і підвищенням осмолярності плазми.

Гиперсекреция антидіуретичного гормона призводить до різкого посилення реабсорбції води в ниркових канальцях, збільшення об`єму циркулюючої крові, набряків.
Антидіуретичний гормон володіє також вазоконстрикторного і вазопресорних дією, підвищує тонус вен, артерій, артеріол, в результаті чого збільшується переднавантаження і постнавантаження, що різко підвищує потребу міокарда в кисні, сприяє прогресуванню хронічної серцевої недостатності.

Порушення функціонування системи натрійуретичний пептид

В даний час відомі 4 типи НПП (передсердний, мозковий, ендотеліальний і D-тип натрійуретичного пептиду). Роль НПП в патогенезі хронічної серцевої недостатності дуже велика, так як вона є основним чинником, що протистоїть РААС, САС і антидіуретичного гормону.
Підвищення рівня передсердного і мозкового НУП в крові відбувається вже на ранній стадії хронічної серцевої недостатності, що використовується в її діагностиці. При гострій і хронічній серцевій недостатності більше діагностичне значення має мозкової НПП.
Передсердний НПП секретується специфічними внутрішньоклітинними гранулами кардіоміоцитів передсердь (а, згідно з деякими даними, і шлуночків) безпосередньо в кровоток- основним джерелом мозкового НУП є кардіоміоцити шлуночків, і в значно меншій кількості він виробляється в головному мозку.
Основними станами, що приводять до підвищення концентрації в крові передсердного і мозкового НУП, є:

• стани, що супроводжуються розтягненням передсердь і підвищенням тиску в передсердях і шлуночках (це як раз і спостерігається при хронічній серцевій недостатності);
• ішемія міокарда;
• артеріальна гіпертензія і гіперактивація САС і РААС-   
• підвищена продукція ендотеліну;
• тахікардія;
• гіпоксія;
• фізичне навантаження;
• вплив опіатів.

НПП мають численні фізіологічними ефектами, які можна поділити на ренальную (збільшення діурезу за рахунок підвищення гідростатичного тиску в нирках, зменшення реабсорбції натрію і води в збірних трубочках петлі Генле, збільшення кровотоку в медуллярном речовині нирок, зменшення продукції реніну в юкстагломерулярном апараті нирок) і екстраренальние (зниження продукції ангіотензину II, зменшення продукції альдостерону, придушення секреції вазопресину, пригнічення синтезу ендотеліну-1, вазодилатаційний ефект зі зниженням артеріального тиску).
Основними органами-мішенями НПП є нирки, надниркові залози, судини, головний мозок.
Підвищення секреції НПП починається вже на початкових стадіях хронічної серцевої недостатності і є одним з найбільш ранніх компенсаторних механізмів, які протидіють затримці натрію і води в організмі, надмірної вазоконстрикції і зростання перед- і післянавантаження. Завдяки вищезгаданим фізіологічним ефектам НПП здатні певний час підтримувати стан компенсації. У міру прогресування хронічної серцевої недостатності активність НПП швидко наростає, проте, незважаючи на високий вміст їх в крові, вираженість їх позитивних ефектів, в тому числі натрийуретического, сечогінного поступово слабшає, розвивається своєрідна відносна недостатність системи НПП.
Зниження вираженості позитивних ефектів НПП при хронічній серцевій недостатності обумовлено низкою факторів:

• зменшенням чутливості і щільності рецепторів до НПП;
• прискоренням ферментативного руйнування НПП;
• зниженням ниркового перфузійного тиску;
• підвищенням внутрішньониркової симпатичної активності.

Зниження активності НПП призводить до наростання набряковогосиндрому, значного зростання перед- і післянавантаження, посилення гемодинамічних порушень, прогресуванню хронічної серцевої недостатності. Встановлено тісний залежність між вмістом в крові НПП і вагою серцевої недостатності. Передбачається, що підвищення рівня мозкового НУП є незалежним індексом ступеня тяжкості серцевої недостатності та смертності при хронічній серцевій недостатності.

Дисфункція ендотелію і дисбаланс між вазодилатуючими і вазоконстрнкторнимі речовинами

Ендотеліальної дисфункції надається виняткова роль в становленні і прогресуванні хронічної серцевої недостатності. Ендотелій можна вважати найбільшим ендокринною органом нашого організму. Ендотелій бере участь в регуляції судинного тонусу (продукує вазодилататори і вазоконстріктори) - запальних реакціях (синтезує прозапальні і протизапальні речовини) - в згортанні крові (продукує про- і антикоагулянти) - в клітинної проліферації (синтезує речовини, що пригнічують і стимулюючі клітинну проліферацію) - в процесах ремоделювання міокарда та судин- в регуляції адгезивной функції лейкоцитів і судинної проніцаемості- в здійсненні реакція взаємодії тромбоцитів і судин.
На функціональний стан ендотелію і його гормональну активність надають регулюючий вплив три основні групи чинників:

Відео: ВСЕ ПРО ТАБЛЕТКАХ (МІЛДРОНАТ) [хронічна серцева недостатність]

• зміна швидкості кровотоку (збільшення напруги зсуву);
• тромбоцитарний медіатори агрегації тромбоцитів (серотонін, аденозиндифосфат, тромбін);
• гормони, нейромедіатори, біологічно активні речовини, які циркулюють в крові і продукують ендотелієм (катехоламіни, вазопресин, ацетилхолін, брадикінін, гістамін і ін.).

При хронічній серцевій недостатності розвивається виражена дисфункція ендотелію, яка обумовлена, перш за все, гіперактивацією САС і РААС, а також гіперпродукцією прозапальних цитокінів, і характеризується зниженням продукції вазодилатуючих і посиленням синтезу вазоконстрікторних речовин.
Найбільш значні порушення функції ендотелію при хронічній серцевій недостатності можна охарактеризувати наступним чином:

• збільшення експресії, синтезу і вмісту в крові ендотеліну-1, який володіє різко виражену судинозвужувальну дію і, крім того, бере участь в розвитку гіпертрофії міокарда і стимулює синтез колагену і розвиток фіброзу в серцевому м`язі, ендотелії бере участь також у апоптозу кардіоміоцитів;
• збільшення активності еідотеліального ангіотензинперетворюючого ферменту, що призводить до підвищення синтезу судинозвужувального чинника - ангіотензину-II і прискоренню розпаду брадикініну і, отже, ослаблення його вазодилатирующего ефекту;
• пригнічення експресії ендотеліальної NO-синтетази і зниження внаслідок цього продукції потужного вазодилатирующего фактора - азоту оксиду, що обумовлено зниженням кровотоку, збільшенням продукції фактора некрозу пухлини- (пригнічує синтез азоту оксиду), збільшенням продукції вільних радикалів (вони руйнують азоту оксид), зниженням активності мускаринових рецепторів і зменшенням стимулюючого впливу ацетилхоліну на синтез азоту оксиду;
• зростання прокоагулянтной активності ендотелію (перш за все підвищення продукції тромбомодулина, пригнічення фібринолізу внаслідок зниження продукції тканинного активатора плазміногену та збільшення продукції інгібітора активатора плазміногену);
• зменшення продукції простацикліну - найважливішого чинника, що володіє ангіагрегантним і ангікоагулянтним ефектами, вазодилатирующим і кардіопротектівним дією (захищає міокард від ішемії);
• стимуляція продукції ендотелієм супероксидних радикалів,

Зазначені дисфункції ендотелію надають надзвичайно несприятливий вплив на гемодинаміку і міокард: збільшують перед- і постнавантаження, порушують мікроциркуляцію внаслідок утворення агрегатів тромбоцитів і микротромбов в дрібних судинах (мікроциркуляція особливо значно порушується в міокарді і нирках), сприяють розвитку гіпертрофії і ремоделювання міокарда і в кінцевому підсумку прогресуванню хронічної серцевої недостатності.

гіперпродукція цитокінів

В даний час в патогенезі серцевої недостатності поряд з гіперактивацією САС і РААС і дисфункцією ендотелію величезне значення приділяється гіперпродукції цитокінів.
Цитокіни - це низькомолекулярні білкові клітинні медіатори, які беруть участь в процесах міжклітинної взаємодії та регуляції нормальних біологічних процесів (зростання і диференціювання гемопоетичних, лімфоїдних і мезенхімальних клітин, імунні реакції, репарація тканин, ангіогенез, запалення). Цитокіни синтезуються активованими клітинами імунної системи, фібробластами, епітелієм, ендотелієм, стромал`нимі клітинами кісткового мозку.
У патогенезі хронічної серцевої недостатності встановлена роль прозапальних цитокінів - фактора некрозу пухлини-a, інтерлейкіну-1, інтерлейкіну-6.
Механізми, що лежать в основі цитокіни-обумовленого пошкодження міокарда і порушення його скорочувальної функції різноманітні, основними є наступні:
• гиперпродукция азоту оксиду, який надає безпосередню токсичну і шкідливу вплив на міокард зі знижуємо його скорочувальної здатності, активація синтезу сполучної тканини в міокарді;

• посилення процесу апоптозу кардіоміоцитів і клітин периферичної мускулатури;
• гіпертрофія міокарда і ремоделювання серця;
• порушення ендотелій-залежної дилатації артеріол, що обумовлює тривале збереження підвищеного загального периферичного судинного опору і, отже, збільшує потребу міокарда в кисні і знижує його скоротливу здатність.

Таким чином, цитокиновая система значно активується при хронічній серцевій недостатності, що дає підставу вважати, що імунна система залучена в патогенез серцевої недостатності. Цитокіни виявляють негативну інотропну вплив, що призводить до зниження серцевого викиду, підвищення внутрисердечного тиску, появи клінічних, ознак серцевої недостатності і зниження толерантності до фізичного навантаження. Надзвичайно важливі для прогресування серцевої недостатності довготривалі ефекти цитокінів: руйнування позаклітинного генового матриксу міокарда, гіпертрофія, дилатація і ремоделірованіё міокарда.

Відео: FINITI Прорив 21 століття в продовження життя JEUNESSE® ПОКОЛІННЯ МОЛОДОСТІ

Активація апоптозу кардіоміоцитів

У нормі роль апоптозу полягає у видаленні пошкоджених клітин і відновлення цілісності тканин. В даний час встановлена активація апоптозу кардіоміоцитів при хронічній серцевій недостатності, апоптоз втрачає свою адаптивну роль. В результаті активації апоптозу знижується кількість життєздатних кардіоміоцитів, що знижує скоротливу функцію міокарда і сприяє прогресуванню серцевої недостатності. В даний час добре відомі фактори, які ініціюють апоптоз кардіоміоцитів: це фактор некрозу пухлини-a та інші цітокіни- надлишок оксиду азоту, що виділяється кардіоміоцітамі- виражена активація перекисного окислення ліпідів і накопичення вільних радикалів і перекисів і ін. Особливу роль в ініціації апоптозу кардіоміоцитів грає фактор некрозу пухлини-a. В даний час апоптоз кардіоміоцитів розглядається як фундаментальний механізм, що веде до незворотних порушень функції міокарда при хронічній серцевій недостатності.

Відео: JEUNESSE FINITI RUSSIAN