Подальша еволюція атеросклеротичного ураження - патоморфологія і патогенез атеросклерозу

Міграція в інтиму і проліферація гладком`язових клітин, накопичення в них ліпідів
Подальший розвиток атеросклеротичного ураження характеризується міграцією в інтиму гладком`язових клітин і їх проліферацією.
У нормі клітини гладеньких м`язів розташовуються в tunica media (середній оболонці артерій) і виконують скоротливу функцію. Гладеньких м`язів мігрують в інтиму під впливом хемоатгракгантов, які продукуються макрофагами,
інтими артерій у відповідь на появу в ній модіфіцірованнних ліпопротеїнів низької щільності. Найбільше значення для міграції гладком`язових клітин в інтиму артерій має тромбоцитарний фактор росту (platelet-denvedgrowth factor, PDGF), який подається не тільки тромбоцитами (вони також можуть проникати в інтиму з крові), але і клітинами, макрофагами. PDGF є не тільки а й мітогеном для гладких клітин. Далі мігрували в інтиму гладком`язові клітини інтенсивно під впливом фактора росту фібробластів і, можливо, фактора некрозу пухлини-а і інтерлейкіну-1 (ІЛ-1). Фактор росту фібробластів (roblast growth factor, FGF) продукується макрофагами, гладкомишечниміклеткамі, ендотеліоцитами. FGF стимулює проліферацію не тільки гладком`язових клітин, але також профібробластов і ендотеліоцитів.
Після міграції в інтиму і проліферації гладеньких м`язів зазнають ряд певних змін і набувають нових властивостей. По-перше, вони починають продукувати колаген, еластин, глікозаміноглікани, тобто сполучно-тканинну основу майбутньої атеросклеротичної бляшки. По-друге, гладеньких м`язів набувають здатність до нерегульованого захоплення модифікованих ЛПНЩ без участі апо В, Е-рецепторів (ці рецептори є на поверхні гладких клітин), шляхом прямого ендоцитозу, що призводить до накопичення в них ефірів холестерину.
гладеньких м`язів не мають. Перевантажені гладеньких м`язів трансформуються в
тобто фактично перетворюються в пінисті клітини міоцітарного походження.
Гладеньких м`язів секретують ряд біологічно активних речовин - цитокінів та факторів росту: інтерлейкін 1 (стимулює проліферацію Т-лімфоцитів і гладком`язових клітин) - інтерлейкін 6 (стимулює проліферацію Т- і В-лімфоцитів і перетворення останніх в плазматичні клітини) -
ТАНТА протеїн-1 моноцитарний колонієстимулюючий фактор фактор росту, ідентичний фактору зростання тромбоцітарному- трансформуючий фактор росту-в- фактор росту фібробластів.

Загибель гладком`язових клітин в процесі атерогенезу

У процесі атерогенезу в розвивається атероми поряд з проліферацією гладком`язових клітин спостерігається їх загибель - апоптоз (запрограмована клітинна зміряй). Апоптоз гладком`язових клітин стимулюється прозапальних і протікає за участю цитотоксичних Т-лімфоцитів (Т-кілерів). В осередку атеросклеротичного ураження спостерігається скупчення цитотоксичних Т-лімфоцитів. На поверхні цих лімфоцитів експресується Fas-ліганд, який взаємодіє з Fas-рецептором гладком`язових клітин.

Смерть гладком`язових клітин

Під час загибелі гладком`язової клітини, перевантаженій ліпідами, відбувається виділення ліпідів в субендотеліальне простір інтими.

Накопичення екстрацелюлярного матриксу в формується вогнищі атеросклеротичного ураження

Мігрували в інтиму і пролиферирующие гладеньких м`язів беруть участь у формуванні екстрацелюлярного з`єднувального матриксу майбутньої атеросклеротичної бляшки в осередку ураження артеріальної стінки. Матрикс (ЕМ) включає в себе проміжний колаген I і III типів, протеоглікани (версікан, біглікан, аггрекан, декорін) (Wight, 1995), еластин. Всі ці компоненти ЕМ продукуються гладком`язовими клітинами під впливом тромбоцитарного ростового фактора (PDGF) і трансформує ростового фактора-в (transforming growth factor-beta, TGF-в). Обидва чинники продукуються тромбоцитами, а також ендотеліальними і гладком`язовими клітинами, макрофагами. Біосинтез ЕМ знаходиться в певних взаєминах з процесами його катаболізму, здійснюваними ферментами матриксного металлопротеиназами (колагеназою, желатинази, стромелізіна), а також ферментами Катепсин S і К еластолітичних. Металлопротеінази виробляються макрофагами під впливом Т-лімфоцитів.
Розчинення ЕМ металлопротеінази грає певну роль в міграції гладком`язових клітин з медії в інтиму через тонкий ЕМ і багату еластином внутрішню еластичну мембрану. У пошкоджених артеріях спостерігається гіперекспресія інгібіторів металопротеїназ, що може гальмувати акумуляцію гладком`язових клітин в інтимі.
Розчинення ЕМ, ймовірно, грає певну роль в ремоделюванні артерій, яке супроводжує збільшення пошкодження. На початкових етапах атероматозні пошкодження зростання бляшки спостерігається переважно назовні від ламінарного потоку в артеріях, в той час, як зростання всередину приводив би до різкого обмеження ламинарного потоку - ламінарному стенозу. Ламінарний стеноз розвивається, коли зростаюча бляшка на 40% зменшує діаметр артерії. Таке зростання інтими назовні від ламінарного потоку призводить до збільшення калібру артерії. Це так зване позитивне ремоделювання або компенсаторне збільшення супроводжується підвищенням синтезу ЕМ для забезпечення кругового зростання артерій.

Ангіогенез в осередку атеросклеротичного ураження

Характерною особливістю атеросклеротичного ураження в міру його прогресування є розвиток рясного сплетення мікросудин в атеросклеротичної бляшці. Формування судинної мережі обумовлено впливом факторів ангіогенезу, до яких відносяться експресуються в атероми основний і кислий фактори росту фібробластів, ендотеліальний ростової фактор, онкостатін М (Vasse, Pourtau, Trochon, 1999). Ситуація, що формується нова мікроваскулярная мережу може сприяти розвитку різних ускладнень. Судини цієї мережі створюють на своїй поверхні рясні скупчення лейкоцитів ( «лейкоцитарні пробки»), що сприяє проникненню лейкоцитів, в тому числі моноцитів, в сформувалася атерому і розвитку в ній в подальшому асептичного запалення. Ендотелій знову сформованих судин продукує у великій кількості адгезивні молекули (про їх ролі см. Вище). Новостворені судини можуть легко розриватися і призводити до внутрібляшечним крововиливів. Крім того, нові судини характеризуються різко підвищеною проникністю і підвищеною здатністю до утворення в них микротромбов. Утворився тромбін може стимулювати проліферацію клітин гладких м`язів і виділення з них цитокінів та ростових факторів.

Роль ангіотензинперетворюючого ферменту і ангіотензину - II в атерогенезе

Як відомо, система представлена не тільки в плазмі крові, але і в кровоносних судинах і серці. В ендотеліоцитах продукується ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), під впливом якого на поверхні ендотеліоцитів відбувається перетворення ангіотензину I в ангіотензин II.
Встановлено, що ангіотензин бере участь не тільки в розвитку артеріальної гіпертензії, а й атеросклерозу, Ангіотензин II надає наступні атерогенні ефекти:
підсилює проникність ендотелію, активує адгезивні молекули, зростання, проліферацію та міграцію в інтиму гладком`язових клітин, а також макрофагів, моноцитів
активує продукцію внеклеточногоматрікса атеросклеротичної бляшкі-
модифікує ЛПНЩ, сприяє їх поглинання макрофагами за допомогою скевенджер-рецепторів і утворення пінистих клітин
актівіруетпрокоагулянтние механізми і медіатори запалення. Є повідомлення про те, що за допомогою імунохімічних методів встановлено відсутність в нормальної стінці коронарних артерій людини АПФ і ангіотензину II. Вони з`являються при атеросклерозі і ступінь активності АПФ і ангіотензину II прямо корелює зі ступенем тяжкості атеросклерозу (Д. М. Аронов, 2000).