Екзогенний тиреотоксикоз - фібриляція передсердь і тиреотоксикоз

6. екзогенних ТИРЕОТОКСИКОЗ

Найбільш часта причина екзогенного тиреотоксикозу - ятрогенний тиреотоксикоз, обумовлений прийомом надлишкової дози препаратів тиреоїдних гормонів. Основними показаннями для призначення препаратів тиреоїдних гормонів (в більшості випадків L-T4) є гіпотиреоз, рак ЩЗ після оперативного лікування, УКЗ / МУКЗ і ДНЗ. При лікуванні гіпотиреозу L-T4 призначається з метою «замісної» терапії (утримання рівня ТТГ в діапазоні нормальних значень), а в інших випадках - з метою «супрессивной» терапії (зниження рівня ТТГ нижче нижньої межі норми).

Замісна терапія препаратами L-T4 пригіпотиреозі [16, 39, 40, 45, 46, 55, 78, 125]

Гіпотиреоз надає несприятливий ефект на кардіоваскулярну систему, асоціюючись з діастолічної артеріальною гіпертензією, ендотеліальної дисфункцією, підвищенням периферичного судинного опору і жорсткості артерій, а також з такими факторами ризику атеросклерозу, як гіперхолестеринемія і гипергомоцистеинемия. Відновлення еутіреоза сприяє регресу цих порушень. Клінічні результати при гіпотиреозі не настільки драматичні, як при тиреотоксикозі і зазвичай очевидні лише у пацієнтів з тривалим анамнезом дефіциту тиреоїдних гормонів.
Абсолютним показанням до призначення замісної терапії препаратами L-T4 є маніфестний гіпотиреоз. Критерієм адекватності призначеної дози L-T4 є досягнення і підтримка ТТГ в межах нормальних значень. Повна замісна доза L-T4 становить в середньому 1,6 мкг / кг на добу для дорослих, для літніх - 1,0 мкг / кг. Стандартне титрування передбачає початок з 50-100 мкг / добу зі збільшенням на 25 мкг / добу кожні 6-8 тижнів до досягнення цільових значень ТТГ, при цьому у осіб до 50 років без важкої супутньої патології повна замісна доза може бути призначена відразу. Хоча і вважається, що у пацієнтів з явною або прихованою ІХС початок терапії L-T4 може спровокувати або погіршити перебіг стенокардії, відбувається це не більше ніж у 20%, а у решти клінічний перебіг ІХС не змінюється або поліпшується [35]. Проте, у пацієнтів з ІХС, а також у літніх пацієнтів рекомендується починати лікування L-T4 з низькою дози (12,5-25 мкг / добу), збільшуючи її на 12,5-25 мкг / добу кожні 6-8 тижнів . До 40% пацієнтів з вихідною стенокардією не можуть переносити повну замісну дозу L-T4 [122], в цих випадках компромісною може бути визнана та доза, яка пом`якшує симптоматику гіпотиреозу, не погіршуючи перебіг ССЗ. Якщо зі стенокардією не вдається впоратися, незважаючи на обережне титрування дози L-T4 і адекватну медикаментозну терапію ІХС, пацієнт повинен бути направлений на хірургічну реваскуляризацію міокарда, оскільки летальність і смертність при аортокоронарне шунтування і чрескожних втручаннях у осіб з гіпотиреозом не вище, ніж при еутіреоза .
У пацієнтів з субклінічним гіпотиреозом замісна терапія L-T4, хоча і надає сприятливі ефекти на кардіоваскулярну систему, але, за даними метааналізу 12-ти РСІ, не сприяє поліпшенню виживаності або зниження серцево смертності [129]. Показанням до призначення L-T4 при субклінічному тиреотоксикозі вважаються: вагітність, підвищення атерогенних фракцій ліпопротеїнів і / або холестерину і рівень ТТГ вище 10 мМО / л.
Період напіввиведення L-T4 становить 1 тиждень, його призначення 1 раз в день є цілком достатнім для утримання стабільного рівня. Стійка концентрація досягається на протязі 3-5 періодів напіввиведення (3-5 тижнів) і тільки через цей проміжок часу має сенс оцінювати ефективність лікування і змінювати дозу препарату. З огляду на, що рівень ТТГ у відповідь на зміну концентрації Т4 відбувається не раніше, ніж через 6-8 тижнів, то оцінювати рівень ТТГ доцільно тільки через 6-8 тижнів після зміни дози L-T4. Після нормалізації рівня ТТГ в подальшому на підібраній дозі L-T4 доцільно контролювати рівень ТТГ 1 раз в рік. У разі одночасного дослідження ТТГ і св.Т4, парадоксальне підвищення рівня св.Т4 при високому ТТГ може свідчити про низьку прихильності пацієнта до лікування, коли пропущена доза препарату приймається безпосередньо перед забором крові, що призводить до закономірного підвищення сироваткової концентрація св.Т4 (приблизно на 13% від вихідного рівня), яке зазвичай реєструється в перші 9 годин після прийому L-T4.
Якщо при заборі крові на ТТГ не має значення, коли пацієнт прийняв L-T4, то при дослідженні рівня св.Т4 кров повинна забиратися натщесерце, в один і той же час і як мінімум через 4 години після прийому інших препаратів або вітамінів, так як багато з них впливають на абсорбцію і метаболізм Т4 (особливо холестирамин, сульфат заліза, соєвий білок, антациди, антикоагулянти, рифампіцин).

Артіфіціальной тиреотоксикоз [61,124,125]

Тиреотоксикоз, викликаний самопризначеної гормонів ЩЗ, називається «артіфіціальним». Свій внесок в поширення цього самопризначеної вніс доктор D.Wilson з Флориди, який в 1990 році на своєму сайті в Інтернеті описав і назвав своїм ім`ям комплекс неспецифічних симптомів (прибавка в вазі, сонливість, зниження температури тіла та ін.) При нормальному рівні ТТГ і тиреоїдних гормонів. Розцінюючи їх як прояв гіпотиреозу, він запропонував лікувати цей стан трийодтиронином. У відповідь на це пішло офіційну заяву Американської тіреоідологіческой Асоціації, в якому підкреслюється, що ні «синдром Вілсона», ні, особливо, призначення при такому стані терапії Т3 не має під собою ніякої наукової бази [29]. Вітчизняними еквівалентами «синдрому Вілсона» є: постановка діагнозу гіпотиреозу «по клініці», «власні нормативи» ТТГ для окремих лабораторій, трактування терміна субклінічний гіпотиреоз, як стану, при якому «є клініка, але ще немає лабораторних зрушень», призначення L-T4 з метою лікування зоба наосліп, без попереднього проведення гормональних досліджень.
Клінічна картина буде залежати від кількості і тривалості прийому гормонів щитовидної залози. Серед осіб з артіфіціальним тиреотоксикозом часто бувають медики, або ті, кому L-T4 призначений обгрунтовано, але вони приймають його в надлишкових дозах. Навмисний (іноді - таємний) прийом тиреоїдних гормонів часто є проявом психічних порушень, що представляє серйозні труднощі для лікування, так як ці пацієнти рефрактерні до порад лікарів, в той час як клінічні прояви тиреотоксикозу у них можуть бути дуже серйозними: схуднення, слабкість, серцеві аритмії і серцева недостатність. При прийомі L-T4 сироватковий рівень св.Т4 підвищується диспропорційно рівню св.Т3, але може бути і знижений, якщо в якості прийнятого препарату використовується Т3. Накопичення РФП ЩЗ і рівень сироваткового тиреоглобуліну знижуються. Невідомо, яка стратегія в цих випадках є ефективною. Рекомендується наполегливе пояснення пацієнтові несприятливих медичних наслідків прийому тиреоїдних гормонів і, якщо це можливо, поступове зниження їх дози. Деякі можуть приймати гормони щитовидної залози, не знаючи про це, коли використовують біодобавки в якості засобу для схуднення.

L-T4 при лікуванні вузлового зоба і диференційованого раку ЩЗ [6,19, 26, 51, 55, 71, 72]

Вузлом називається ділянку щитовидної залози, який пальпаторно або при УЗД відрізняється від найближчої паренхіми ЩЗ. Поширеність вузлів ЩЗ в популяції за даними УЗД становить 20-76%, а їх виявлення при аутопсії у осіб без анамнезу хвороб ЩЗ - 50%. Клінічне значення мають вузли діаметром більше 1 см. Більш дрібні вузли називаються випадково виявленими утвореннями або «інсіденталомамі» і значення для прогнозу мають лише в разі наявності клінічних або УЗ-ознак, підозрілих на їх злоякісність. Клінічними ознаками ймовірної злоякісності вузла є: анамнез радіаційного впливу на область голови і шеі- рак щитовидної залози у близьких родичів-вік lt; 20 років або gt; 70 років-чоловічий пів швидкозростаючий вузол (збільшення діаметра на 20% + збільшення діаметра в 2 або більше вимірах не беруться lt; 2 мм за найближчі 6 місяців-або збільшення обсягу на 15% і більше) - щільні і тверді при пальпації узли- цервікальна лімфоаденопатія- фіксовані узли- стійка охриплість голосу, дисфагія, задишка. Диференціальна УЗД діагностика доброякісних і злоякісних вузлів ЩЗ представлена в табл. 3.

Таблиця 3. Диференціальна діагностика вузлів щитовидної залози за даними УЗД

[26, 51, 71] ТТГ-супресивна терапія УКЗ / МУКЗ не рекомендується в зв`язку з її низькою ефективністю і несприятливими ефектами на кісткову тканину і серцево-судинну систему. На думку E.N.Pearce et al. [102]: «ТТГ-супресивна терапія не показана більшості пацієнтів з доброякісними вузлами ЩЗ. Якщо ТТГ-супресивна терапія використовується, її можливі несприятливі ефекти повинні бути мінімізовані застосуванням мінімальної дози L-T4, що дозволяє знизити ТТГ до низького, але вимірюваної рівня, а в разі відсутності явного терапевтичного ефекту протягом 6-12 місяців його прийому, вона повинна бути припинена ». Тим не менш, не тільки російські, але й 50-70% ендокринологів Європи і Північної Америки продовжують використовувати тривалу (більше 1 року) ТТГ-супресивної терапії УКЗ / МУКЗ [71]. Також не рекомендується призначення L-T4 після резекції частини ЩЗ, проведеної з приводу УКЗ / МУКЗ. J.Feldkamp et al. [59] вважають, що ефект йодопрофилактики після резекції щитовидної залози з приводу УКЗ можна порівняти з ефектом L-T4.

6.3.2. L-T4 при раку щитовидної залози

Наявність зазначених клінічних та / або УЗ-ознак вірогідною злоякісності є показанням до тонкоголкової пункційної біопсії вузла, незалежно від його розмірів. При їх відсутності - пункційна біопсія повинна проводитися тільки пацієнтам з діаметром вузлів більше 1 см, а особи з інсіденталомамі підлягають динамічному спостереженню з УЗД-контролем через 6-18 місяців, так як до сих пір залишається неясним, чи є їх наявність захворюванням. Незважаючи на те, що Виявлення малігнізації при вузловому зобі становить близько 3-5% і не залежить від розмірів вузла, на думку G.H.Tan et al. [119]
Таблиця 4.
Варіанти опису результату біопсії пункції вузла щитовидної залози

Доброякісні утворення підлягають динамічному спостереженню, злоякісні і підозрілі - оперативному лікуванню і подальшої аблации залишку щитовидної залози радіоактивним йодом - ш1, а неінформативні - повторному огляді результату повторної пункцией ЩЗ. Якщо опис варіанта біопсії не відповідає формулюванням, зазначеним у табл. 4, результат біопсії повинен вважатися неінформативним.

6.3.3 L-T4 при вузловому і многоузловм колоїдному еутиреоїдному зобі

Багато років з метою лікування УКЗ / МУКЗ використовувалася супрессивная терапія L-T4, яку вважали ефективною щодо зменшення розмірів і навіть зникнення вузлів щитовидної залози. Однак, на підставі результатів РКП [99, 132], останніми ендокринологічні посібниками «у більшості пацієнтів з пальпуються тиреоїдними утвореннями ризик клінічно злоякісного захворювання низький». При виявленні раку в інсіденталомах, тільки 1 з 15 прогресує до клінічної стадії раку, інші залишаються клінічно незначущі протягом усього життя [71]. Відповідно до міжнародних стандартів, результат біопсії пункції вузла ЩЗ повинен бути описаний одним з 4 варіантів, зазначених у табл. 4.

Підвищення ТТГ через активацію рецепторів до ТТГ на мембрані тироцита і систему тіроідспеціфіческіх білків сприяє зростанню ракових клітин. Придушення ТТГ використовується для зниження ризику рецидиву раку після попередньо проведеної тотальної / субтотальной тиреоїдектомії та подальшої аблации залишку щитовидної залози ш1. Видалення частини ЩЗ в порівнянні з тотальною тіреоідекто- мией позбавляє можливості проведення адекватного контролю за потенційним метастазированием і призначення терапії ш1.
Звичайна супрессивная доза L-T4 для профілактики рецидиву диференційованого раку щитовидної залози становить близько 2,1 мкг / кг на добу. Важливо індивідуалізувати ступінь придушення ТТГ в залежності від віку пацієнтів та їх клінічного стану, так як екзогенний субклінічний тиреотоксикоз є фактором ризику розвитку остеопорозу і кардіальних ускладнень. Придушення ТТГ нижче 0,1 мед / л рекомендується для пацієнтів високого ризику, в той час як для пацієнтів низького ризику цільовий рівень ТТГ становить 0,1-0,5 мМО / л. До пацієнтів високого ризику відносяться хворі з макроскопічної інвазією пухлини в навколишні тканини-неповної резекцією пухлини-віддаленими метастазами і ділянками накопичення поза ложа ЩЗ при проведенні повного сканування тіла після хірургічного лікування і радіоактивної абляції залишку. До пацієнтів низького ризику належать хворі з відсутністю як локальних, так і віддалених метастазов- у яких видалені всі макроскопічні пухлини- відсутня інвазія пухлини в місцеві тканини-з неагресивними опухолямі- відсутністю накопичення поза ложа щитовидної залози при проведенні першого повного сканування тіла після хірургічного лікування і радіоактивної абляції залишку. При медуллярной карциноме після тиреоїдектомії та лікування досить замісної, а не супрессивной дози L-T4.
При подальшому спостереженні, коли рівень тиреоглобуліну (найбільш інформативного маркера рецидиву папілярного і фолікулярного раку ЩЗ) в сироватці не визначається, а рецидиви раку щитовидної залози протягом 5-10 років після тиреоїдектомії відсутні, можливе зниження дози L-T4 до нізконормального рівня ТТГ. Видалення частини щитовидної залози замість тотальної тиреоїдектомії прирікає пацієнта на довічний прийом супресивної дози L-T4.

L-T4 при лікуванні дифузного еутиреоїдного (нетоксичного) зоба

Мета супресивної терапії L-4 при ДНЗ - зменшення обсягу ЩЗ. Ефективність супресивної терапії залежить від ступеня зниження ТТГ: чим нижче ТТГ, тим більше ефект. Зазвичай зменшення обсягу щитовидної залози на 15-40% відбувається через 3 місяці лікування. Якщо врахувати, що для збереження ефекту лікування L-T4 проводиться довго, інакше розміри зоба повертаються до вихідних, а низький ТТГ асоціюється з розвитком остеопорозу і серцево-судинних ускладнень, то супрессивная терапія L-T4 може бути рекомендована тільки молодим особам з невеликим ендемічним зобом [71]. Навіть в цьому випадку основним методом лікування ДНЗ є призначення йодиду калію в дозі близько 200 мкг в день. У РКП показано, що на тлі терапії йодидом калію за перші 6 місяців обсяг ЩЗ в середньому зменшується на 30% [20]. У регіонах з достатнім споживанням йоду супрессивная терапія L-T4 не сприяє скороченню розмірів зоба і вважається неефективною [55].

Чи може L-T4 в замісної дозі провокувати або погіршувати перебіг ФП?

Хоча прийом L-T4, незалежно від рівня ТТГ (нормальний або знижений), асоціюється зі збільшенням частоти госпіталізацій з приводу загострення ІХС у пацієнтів у віці до 65 років [40], літературні дані про можливий несприятливий ефект замісної дози L-T4 на перебіг фібриляції передсердь відсутні. За нашими нечисленним спостереженнями, при цілеспрямованому опитуванні пацієнтів з фібриляцією передсердь, які отримують L-T4 в дозах, що не приводять до зниження ТГГ, 88% відзначали виникнення пароксизмів або почастішання рецидивів ФП в перші дні після призначення або збільшення дози L-T4, а його скасування або зменшення дози призводило до уреженію пароксизмів ФП [1]. Однак, ці дані вимагають підтвердження в спеціально спланованих дослідженнях, тим більше що опубліковані роботи, в яких призначення L-T4 з метою лікування ХСН у пацієнтів з ССЗ не було додаткового аритмій. Так, призначення L-T4 в дозі 100 мкг / добу протягом 3 місяців покращувало скоротливу функцію лівого шлуночка у пацієнтів з дилатаційною кардіоміопатією, не викликаючи несприятливих ефектів, незважаючи на підвищення рівня Т4 і зниження ТТГ, що зберігаються в діапазоні нормальних значень [90]. У дослідженні X.Z.Lu et al. [84] у еутиреоїдних пацієнтів з ХСН 3-4 функціонального класу, обумовленої дилатаційною або ішемічної кардіоміопатією, призначення 100 мкг / добу L-T4 протягом 1 місяця також покращувало скоротливу функцію міокарда, не викликаючи тиреотоксикозу, добре переносилося пацієнтами, не супроводжувалося появою аритмій і ішемії міокарда.