Вірамун

Вірамун (Viramune)

міжнародна та хімічна назви: nevirapine- 11-циклопропіл-5, 11-дигідро-4-метил-6Н-ДИПІРИДИЛУ [3.2-b: 2`3`-є] [1.4] діазепіну-6-один;

Основні фізико-хімічні характеристики: Білі овальні двоопуклі таблетки, на одному боці зазначено "54 193" з окремим розподілом "54" і "193", На іншому - маркування з символом компанії ВІ;

Склад. 1 таблетка містить невірапіну безводного 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза, повідон К25, натрію крохмальгліколят (тип А), аеросил 200, магнію стеарат.

Форма випуску лікарського засобу. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A G01.

дія ліків. Фармакодинаміка. Невірапін - ненуклеозидні інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Невірапін зв`язується безпосередньо з зворотної транскриптази і блокує РНК-залежну та ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, викликаючи руйнування каталітичної ділянки ферменту. Вплив невірапіну не конкурує ні з матричними, ні з нуклеозидтрифосфат. Невірапін не є інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-2 чи еукаріотні ДНК-полімерази (таких як ДНК-полімерази людини типу a, b, g і d).

Фармакокінетика. Фармакокінетика у дорослих. Невірапін легко всмоктується (gt; 90%) після перорального прийому у здорових людей і дорослих, інфікованих ВІЛ-1. Абсолютнабіодоступність у здорових дорослих після прийому разової дози становила 93% (середнє значення) для таблетки 50 мг. Пікова концентрація невірапіну в плазмі 2 мкг / мл (7, 5 мкМ) досягається за 4 години після прийому разової дози 200 мг. Після багаторазового прийому пікова концентрація невірапіну в межах дози від 200 до 400 мг / добу збільшується лінійно. Постійна концентрація невірапіну 4, 5 мкг / мл (17 мкМ), досягається при 400 мг / добу.

Чи не їжа, ні антацидні засоби або лікарські препарати на основі лужного буфера (наприклад, диданозин) на всмоктування невірапіну з впливають.

Невірапін легко проникає через плаценту і виявляється в грудному молоці. Невірапін приблизно на 60% зв`язується з білками плазми в діапазоні плазмової концентрації від 1 до 10 мкг / мл. Концентрація невірапіну в спинномозковій рідині людини становила 45% від його концентрації в плазмі. Це відносини приблизно дорівнює частині, що не зв`язується з білками плазми.

Невірапін біотрансформується через (окислювальний) метаболізм за участю цитохрому P450 до кілька гідроксильних метаболітів. Дослідження іn vitro мікросом печінки людини дають обставини допускати, що окислювальний метаболізм невірапіну опосередковується безпосередньо ізоферментами цитохрому P450 з ряду CYP3A, хоча інші ізоферменти можуть мати вторинну роль. Препарат виводиться переважно з сечею (81, 3%), а незначна частина - з фекаліями (10, 1%). Більше 80% препарату в сечі становлять глюкоронідние частини гідроксильних метаболітів. тільки lt; 3% загальної дози виводиться в незмінному вигляді.

Невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому P450 печінки. У міру продовження лікування при дозі 200-400 мг / добу протягом 2-4 тижнів фармакокінетика характеризується приблизно 1,5-2-разовим збільшенням видимого кліренсу невірапіну порівняно з одноразовим прийомом. Аутоіндукції також призводить до відповідного скорочення періоду напіврозпаду невірапіну в плазмі від приблизно 45 годин при разовій дозі до приблизно 25-30 годин після багаторазових доз 200-400 мг / добу.

Хоча (порівняно з чоловіками) при спостереженні осіб жіночої статі в них, з поправкою на масу, виявляється трохи вище обсяг розподілу невірапіну якихось достовірних відмінностей між статями в плазмової концентрації невірапіну після використання разових або багаторазових доз не відзначалося. Фармакокінетика невірапіну у ВІЛ-1-інфікованих дорослих не змінюється в залежності від віку (в межах 18-68 років) або раси.

Ниркова дисфункція: ниркова недостатність (незначна, помірна і важка) не призводить до будь-яких достовірних змін у фармакокінетиці ВІРАМУНУ. Однак в осіб з термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає діалізу, протягом тижневого періоду експозиції спостерігалося скорочення площі під фармакокінетичною кривою (далі - AUC) Вірамуну на 43, 5%. Так само можна говорити про накопичення в плазмі метаболітів гідроксіневіпаріну. Отже, для компенсації ефекту діалізу на кліренс невірапіну можна було б посилити терапію невірапіном додатковий дозою 200 мг невірапіну після кожного сеансу діалізу. В інших випадках пацієнти з кліренсом креатиніну = gt; 20 мл / хв. не потребують корекції дози невірапіну.

Печінкова дисфункція: Пацієнти з незначною та помірною дисфункцією печінки, визначеної за класифікаційної шкалою Child-Pugh lt; = 7, не потребують корекції дози невірапіну.

Однак фармакокінетика невірапіну в одній особи, в якого показник класифікаційної шкали Child-Pugh дорівнював 8 і при асцитах помірного і тяжкого ступеня, дає обставини вважати, що пацієнтам з погіршенням функції печінки може загрожувати небезпека накопичення невірапіну у великому колі кровообігу (див. Розділ "особливості застосування").

Фармакокінетика у дітей. Кліренс невірапіну, скоригований до маси тіла, досягає максимальних показників у віці 1-2 роки і потім знижувався зі збільшенням віку. Явний кліренс невірапіну скориговано до маси тіла, був приблизно в два рази вищим у дітей молодше 8-ми років порівняно з дорослими. Період напіврозпаду невірапіну в цілому після прийому дози до досягнення стабільної концентрації стає 25, 9 годин.

Показання для використання. Лікування ВІЛ-1-інфікованих (в комбінації з іншими антиретровірусними засобами).

Для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини у вагітних жінок, які не приймають антиретровірусної терапії під час пологів, а також у вигляді одноразової пероральної дози для дитини після народження.

Спосіб використання і дози.

дорослі: Рекомендована доза Вірамуну - одна таблетка 200 мг щодня протягом перших 14 днів (слід дотримуватися такого початкового періоду, оскільки було встановлено, що це зменшує частоту появи висипу), після чого приймають одну таблетку 200 мг двічі на добу в об`єднанні принаймні з двома додатковими антиретровірусними засобами. При супутньої терапії слід дотримуватися рекомендованого виробниками дозування ліків і контролю в період їх використання.

діти: Рекомендована пероральна доза Вірамуну таблеток або суспензії для внутрішнього використання для прийому дітьми віком від 2-х місяців до 8 років - 4 мг / кг раз на добу протягом двох тижнів, після чого слід приймати 7 мг / кг двічі на добу. Дітям 8 років і старше рекомендується доза ВІРАМУНУ таблеток або суспензії для внутрішнього використання 4 мг / кг один раз на добу протягом 2-х тижнів, потім 4 мг / кг двічі на добу.

Повний добова доза для будь-якого пацієнта не повинна перевищувати 400 мг.

Загальні зауваження: пацієнтів слід повідомити про необхідність щоденного використання Вірамуну, так як було призначено лікарем. Якщо прийом було пропущено, наступну дозу не слід подвоювати, але її необхідно прийняти якомога швидше.

До того, як призначати терапію невірапіном, а також з належними інтервалами протягом терапії слід робити клінічні хімічні аналізи, включаючи аналіз функції печінки (див. "особливості застосування").

Пацієнтам, у яких протягом 14-денного початкового періоду прийому добової дози в 200 мг сталося висипання, не можна підвищувати дозу доти, поки він не пройде (див. "особливості застосування").

Пацієнти, які припинили прийом ВІРАМУНУ більше ніж на 7 днів, повинні знову починати прийом препарату в рекомендованих дозах, застосовуючи 200 мг (4 мг / кг / добу для дітей) один раз на добу (початковий період) і потім таблетку 200 мг (4 або 7 мг / кг двічі на добу, відповідно до віку - для дітей) двічі на добу.

Попередження передачі ВІЛ від матері до дитини: рекомендується такий режим дозування для вагітних жінок і їх немовлят:

Мати: одноразова доза 200 мг якомога раніше на початок пологів.

Немовля: одноразова доза ВІРАМУНУ суспензії для внутрішнього використання 2 мг / кг перорально протягом 72 годин після народження. Якщо мати прийняла дозу ВІРАМУНУ менше ніж за два години до пологів, немовлятам слід призначити одноразову дозу невірапіну 2 мг / кг одразу після народження і повторну дозу 2 мг / кг протягом 24-72 годин після виникнення першої дози.

Побічна дія. дорослі: крім висипань і відхилень в аналізах функції печінки, найбільш поширеними побічними ефектами, пов`язаними з терапією невірапіном, що спостерігалися протягом усіх клінічних випробувань, були нудота, втома, пронос, головний біль, блювота, діарея, шлунковий біль і міалгія. У дуже поодиноких випадках терапія невірапіном може викликати анемію або нейтропенію. В поодиноких випадках повідомляється про артралгія як про автономне захворювання у пацієнтів, що отримували терапію, до схеми якого входить Вірамун.

Найбільш серйозними побічними реакціями були синдром Стівенса-Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), важка форма гепатиту або серйозна дисфункція печінки і синдром гіперчутливості, що характеризується висипанням з такими загальними симптомами, як понос, біль у суглобах, біль у м`язах та лімфаденопатія, плюс вісцеральні ушкодження, такі як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який вимагає уважне нагляду (див. Розділ "особливості застосування"). Шкіра та підшкірні тканини. Найбільш типовим клінічним проявом токсичності ВІРАМУНУ є висип. Важкі або жізнеугрожающі шкірні реакції виникають з частотою приблизно в 2%. До них належать синдром Стівенса-Джонсона (ССД) або рідше - токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), який переважно виникає протягом перших шести тижнів терапії. Висипання бувають або незалежними, або в контексті синдрому гіперчутливості, який характеризується такими загальними проявами, як понос, біль у суглобах, біль у м`язах та лімфаденопатія, плюс вісцеральні ушкодження, такі як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Є повідомлення про смертельні наслідки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і синдрому гіперчутливості.

Висипання як правило незначне або помірне, у вигляді пятносто-папулезних еритематозних елементів, зі свербежем або без нього, на тулубі, обличчі і кінцівках. Повідомлялося про алергічні реакції (включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк і кропив`янку).

Велика частина випадків висипань будь-якої тяжкості трапляється протягом перших 6 тижнів терапії.

Гепатобіліарні явища. Найчастіше в лабораторних аналізах спостерігаються такі відхилення від норми: підвищення рівня лабораторних показників функції печінки (далі - ПФП), включаючи АЛТ, АСТ, гамаглютамілтрансфераза, загальний білірубін і лужна фосфатаза. Найчастіше трапляються безсимптомні підвищення рівня гамаглютамілтрансферази. Є повідомлення про випадки жовтяниці. У пацієнтів, що приймали невірапін, спостерігалися випадки гепатиту, серйозних і життєво небезпечних гепатотоксичности і фатального миттєвого гепатиту. Підвищені показники АСТ або АЛТ і / або позитивна серологічна реакція при гепатиті В або С зумовлювали більший ризик розвитку печінкових побічних явищ в обох групах: Вірамуну і контрольній групі.

Ризик розвитку печінкових побічних явищ протягом 1 року терапії невірапіном був менше 2% серед пацієнтів з негативною пробою на гепатит В і / або С. Перші 18 тижнів є критичним періодом, який вимагає уважне нагляду. Ризик розвитку печінкових побічних явищ є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії. Однак імовірність ризику залишається і після цього періоду, тому протягом усього лікування слід продовжувати з короткими інтервалами здійснювати уважне спостереження за станом пацієнта. (Див. Розділ "особливості застосування".) Клінічний гепатит може бути ізольованим або пов`язаним з висипанням і / або додатковими загальними симптомами. Що стосується нагляду за результатами аналізу функції печінки див. "особливі застереження". діти: побічні явища, пов`язані з невірапіном, які найчастіше спостерігаються у дітей, подібні до тих, що і у дорослих, за винятком гранулоцитопенії, яка найчастіше спостерігається у дітей. Профілактика вертикальної передачі: Ні в матерів, ні у дітей не виникло серйозних випадків висипань або печінкових побічних дій, які мали б відносини до Вірамуну. В цілому до списку побічних ефектів, які можна очікувати в період терапії невірапіном, належать: - висипання (включаючи важкі і жізнеугрожающі шкірні реакції, в тому числі випадки ССД / ТЕН) - - синдром гіперчутливості, що характеризується висипанням, пов`язаним із загальними симптомами, такими як понос, біль у суглобах, біль у м`язах та лімфаденомопатія, крім того гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія, печінкова дисфункція або інші вісцеральні ушкодження про які сообщается- - відхилення в ПФП (Aст, AЛТ, гамаглютамілтрансфераза, загальний білірубін і лужна фосфатаза) - - желтуха- гепатит, включаючи важку і жізнезагрожуючу гепатотоксичность і фатальний фулмінантной гепатит - нудота, втома, пронос, головний біль, блювота, діарея, біль в животі, біль у м`язах, біль у суглобах, гранулоцитопенія, алергічна реакція (анафілаксія, ангіоневротичний набряк, кропив`янка), Анемія.

Протипоказання. Вірамун протипоказаний пацієнтам з клінічно достовірної гіперчутливістю до діючої речовини або будь-якої допоміжної речовини цього препарату.

Вірамун не слід призначати пацієнтам з важкою дисфункцією печінки або тим, що пройшли попереднє лікування з метою стабілізації рівня АСТ або АЛТ, більшого у 5 разів від верхньої межі норми (далі - ULN), до стабільного рівня, коли АСТ / АЛТ були нижчі 5х ULN від верхньої межі норми.

Вірамун не слід повторно призначати пацієнтам, яким раніше довелося припинити прийом цих ліків через важку форму висипань, а також висипання, що супроводжувався симптомами, що свідчать про генералізацію процесу або гіперчутливість через клінічні прояви гепатиту, що викликав невірапід.

Вірамун не слід повторно призначати пацієнтам, у яких раніше рівні АСТ або АЛТ перевищували верхню межу норми у 5 разів під час терапії невірапіном, а також тим, у кого раніше через повторне призначення невірапіну виникли відхилення у функції печінки (див. Розділ "особливості застосування").

Передозування. Антидот при передозуванні ВІРАМУНУ невідомий. Повідомляють про випадки передозування Вірамуну в межах від 800 до 6000 мг на добу протягом періоду до 15 діб. У пацієнтів спостерігали набряки, вузлову еритему, стомлення, лихоманку, головний біль, безсоння, нудоту, інфільтрат у легенях, короткочасне запаморочення, блювота, підвищення рівня трансаміназ і зниження ваги. Після припинення прийому невірапіну все явища зникали.

Особливості використання.

Вагітність і лактація. Адекватних і добре контрольованих досліджень лікування вагітних жінок від ВІЛ-інфекції не проводилося. Вірамун слід використовувати протягом вагітності, якщо потенційна користь виправдовує потенційний ризик для плоду.

Відповідно до рекомендації, згідно з якою ВІЛ-інфікованим матерям неможна вигодовувати грудьми своїх дітей, щоб уникнути ризику післяпологової передачі ВІЛ, матерям потрібно припинити годувати грудьми, навіть якщо вони отримують Вірамун.

Якщо Вірамун призначається як монотерапія, до нього розвивається швидке і стійка резистентність. Тому Вірамун слід завжди призначати у комбінації принаймні з двома додатковими антиретровірусними засобами.

Перші 18 тижнів терапії невірапіном є критичним періодом, протягом якого необхідно забезпечити пильний контроль стану пацієнтів, щоб виявити потенційно можливі важкі або загрозливі життя шкірні реакції (включаючи випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) або серйозну форму гепатиту чи печінкової недостатності. Найбільший ризик виникнення відхилень з боку печінки і шкірних реакцій існує в перші 6 тижнів терапії. Жінки і пацієнти з підвищеною кількістю CD4 мають підвищений ризик виникнення побічних явищ з боку печінки. Дозу слід підбирати дуже ретельно, особливо протягом 14-денного початкового періоду (див. Розділ "Спосіб використання і дози").

Шкірні реакції. У пацієнтів, що отримували Вірамун, спостерігалися важкі й погрозливі життя шкірні реакції, включаючи смертельні випадки. У разі виникнення окремих висипань слід також запроводіть уважний контроль. Прийом невірапіну слід повністю припинити, якщо у пацієнта спостерігається сильний висип або висипання, що супроводжується системними симптомами (такими, як понос, бульбашки, ураження слизової оболонки рота, кон`юнктивіт, набряк обличчя, біль в м`язах або суглобах, загальний дискомфорт), включаючи синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз. Прийом невірапіну слід повністю припинити, якщо у пацієнта виникають реакції гіперчутливості, що характеризуються висипанням із системними симптомами, плюс вісцеральні ураження, такі, як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і дисфункція нирок або інші ознаки вісцеральних уражень (див. "Побічна дія").

Пацієнтам слід довести до відома, що переважно проявом токсичності ВІРАМУНУ є висип. Слід запроваджувати початковий період, оскільки було встановлено, що він зменшує частоту висипів (див. "Спосіб використання і дози"). Більшість випадків висипань, пов`язаного з невірапіном, виникають протягом перших шести тижнів терапії, тому слід запроводіть уважне спостереження над пацієнтами стосуються появи висипань протягом цього періоду. Пацієнтів слід проінструктувати, що в разі появи висипань протягом початкового періоду доза підвищуватися не буде, поки висипання не пропаде.

Супутньої прийом преднізону (40 мг / добу протягом перших 14 днів прийому невірапіну) не призводить до зниження частоти появи висипань, пов`язаного з невірапіном, і може викликати збільшення висипань протягом перших 6 тижнів терапії невірапіном.

До факторів ризику розвитку шкірних реакцій належать непідтримку встановленого режиму прийому дози 200 мг протягом початкового періоду. Затримка між появою початкових симптомів і наданням медичної консультації може збільшити ризик більш серйозних наслідків шкірних реакцій. Жінки мають більший ризик появи висипань, ніж чоловіки, незалежно від того, отримують вони терапію, до складу якого входить Вірамун, або ні.

Будь-яка пацієнт, в якого виникли серйозні висипання або висипання, що супроводжуються системними симптомами, такими як понос, бульбашки, ураження слизової оболонки рота, кон`юнктивіт, набряк обличчя, біль в м`язах або суглобах, загальний дискомфорт повинен припинити прийом препарату. Таким пацієнтам Вірамун повторно призначати не слід.

Якщо у пацієнта виявлений висип, що може бути пов`язаний з прийомом невірапіну, слід провести аналіз функції печінки. Пацієнти з помірним або значним підвищенням показників (АСТ або АЛТ gt; 5 х ULN) повинні повністю припинити прийом ВІРАМУНУ.

У разі розвитку реакцій гіперчутливості, що характеризуються висипанням із системними симптомами, такими як понос, біль у суглобах, біль у м`язах та лімфаденопатія, плюс вісцеральні ураження, такі як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і дисфункція нирок, прийом препарату слід повністю припинити і надалі не поновлювати.

Печінкові реакції. У пацієнтів, що отримували Вірамун, спостерігалися важка і жізнезагрожуюча гепатотоксичность, включаючи фатальний фулмінантной гепатит. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, протягом якого необхідно здійснювати пильний контроль. Ризик розвитку печінкових реакцій є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії.

Жінки і пацієнти зі збільшеною кількістю CD4 належать до групи підвищеного ризику розвитку печінкових реакцій.

Однак ризик залишається і після закінчення цього періоду, отже протягом усього лікування слід продовжувати здійснювати контроль з частими інтервалами. Пацієнтів слід довести до відома про те, що печінкові реакції є головними проявами токсичності ВІРАМУНУ і що в разі виникнення симптомів, які можуть свідчити про гепатит, їм слід без зволікань звернутися до лікаря.

Повідомлялося про серйозне гепатотоксичность, включаючи печінкову недостатність, яка вимагає трансплантації, що з`являлася в осіб неінфікованих ВІЛ, які отримували багаторазові дози ВІРАМУНУ, як складової профілактики після контакту з вірусом, який є незатвердженим показаннями.

Підвищені рівні АСТ і АЛТ gt; 2, 5 х ULN та / або ко-інфекованность гепатитом B і / або C на початок антиретровірусної терапії, пов`язане з підвищеним ризиком розвитку печінкових побічних реакцій в період антиретровірусної терапії в цілому, включаючи схеми лікування, до яких входить Вірамун.

Ризик виникнення печінкових уражень, пов`язаних з висипанням, у жінок втричі більший, ніж у чоловіків (4, 6% порівняно з 1,5%). Пацієнти з підвищеною кількістю CD4 можуть також мати підвищений ризик виникнення печінкових уражень, пов`язаних з висипанням, при прийомі невірапіну. Досвід застосування препарату свідчить, що жінки з рівнем CD4 gt; 250 клітин / мм³ мали в 9 разів вище ризик виникнення печінкових уражень, пов`язаних з висипанням, порівняно з жінками, у яких кількість CD4 lt; 250 клітин / мм<sup>3</sup> (8, 4% порівняно з 0, 9%). Підвищений ризик спостерігався у чоловіків з кількістю CD4 gt; 400 клітин / мм<sup>3</sup> порівняно з чоловіками, у яких кількість CD4 lt; 400 клітин / мм<sup>3</sup> (4, 5% порівняно з 0,7%). Контроль за станом печінки. Під час використання Вірамуну повідомляється про відхилення в показниках функції печінки, в деяких випадках в перші тижні терапії. Часто повідомляється про безсимптомне підвищення рівня ферментів печінки, що не є обов`язково протипоказань до використання Вірамуну. Безсимптомне підвищення рівня гамаглютамілтрансферази не є протипоказанням до продовження терапії.

Настііліво рекомендується проводити аналізи показників функції печінки з частими інтервалами, згідно з клінічними потребами пацієнта, особливо протягом перших 18 тижнів терапії. Клінічний і лабораторний контроль повинен тривати протягом усього часу лікування невірапіном. Лікарі і пацієнти повинні чітко стежити за появою будь-яких продромальних проявів або даних аналізів, що свідчать про гепатит, таких як анорексія, нудота, жовтяниця, билирубинурия, ахолічний кал або збільшення болючості печінки. Пацієнтів слід застерегти, що в разі визначення цих ознак, слід звернутися за медичною допомогою.

Якщо АСТ або АЛТgt; 2, 5 х ULN до або в період лікування, аналіз функції печінки слід проводити частіше протягом регулярних клінічних відвідувань. Вірамун не слід призначати пацієнтам, у яких АСТ або АЛТ до лікування gt; 5х ULN до стабілізації висхідного рівня АСТ або АЛТ lt; 5X ULN.

Якщо АСТ або АЛТ збільшується gt; 5х ULN протягом лікування, прийом невірапіну слід негайно припинити. Якщо АСТ або АЛТ повернулися до своїх висхідних рівнів і у пацієнта немає жодних клінічних ознак або симптомів гепатиту або загальних симптомів, і якщо результати аналізів не свідчать про якісь порушення функцій органів, можна поновити прийом ВІРАМУНУ, ґрунтуючись на клінічних потребах і оцінці або виходячи з окремого випадку. Прийом невірапіну слід відновити з підвищеною концентрацією з боку клінічних і лабораторних спостережень, починаючи з дози 200 мг / добу протягом 14 днів, після чого перейти на прийом 400 мг на добу. У разі повторного виникнення відхилень у функції печінки, прийом невірапіну слід припинити повністю.

У разі виникнення клінічного гепатиту, який характеризується анорексією, нудотою, блюванням, жовтяницею і результатами лабораторних аналізів (такими як помірні або значні відхилення в показниках функції печінки (за винятком гамма-глютамілтрансферази), прийом невірапіну слід повністю припинити. Вірамун не слід повторно призначати пацієнтам , яким довелося припинити його прийом внаслідок развітогого через невірапін клінічного гепатиту.

Інші застереження. При прийомі невірапіну в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами повідомляється також про такі ускладнення: панкреатит, периферична невропатія або тромбоцитопенія. Ці захворювання є типовими під час прийому інших антиретровірусних препаратів, їх появи можна очікувати при прийомі невірапіну в комбінації з іншими препаратамі- однак малоймовірно, що ці реакції пов`язані з лікуванням невірапіном.

У пацієнтів, що отримують Вірамун або яке-небудь іншу антиретровірусну терапію, можуть і далі розвиватися умовно-патогенні інфекції та інші ускладнення зараження ВІЛ, тому їм слід залишатися під постійним клінічним наглядом лікарів, досвідчених у лікуванні пацієнтів із захворюваннями, пов`язаними з ВІЛ. Терапія невірапіном не применшує ризик горизонтальної передачі ВІЛ-1 іншим особам.

Хоча ефективність використання Вірамуну для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини вже була продемонстрована стосуються жінок, які не отримували інші антиретровірусні препарати, рекомендується, якщо можливо, проводити до пологів лікування матері комбінацією з антиретровірусних препаратів, з метою мінімізації ризику передачі ВІЛ-1 дитині.

Вірамун активно метаболізується в печінці, а метаболіти невірапіну виводяться переважно нирками. Фармакокінетичні результати дають обставини до прийняття запобіжних заходів при прийомі ВІРАМУНУ пацієнтами з помірною печінковою дисфункцією. Вірамун не можна призначати пацієнтам із серйозною печінковою дисфункцією. Фармакокінетичні результати свідчать про те, що у пацієнтів з нирковою недостатністю, які проходять діаліз, додаткова доза 200 мг невірапіну після кожного сеансу діалізу може компенсувати ослаблені впливу діалізу на кліренс невірапіну. В іншому випадку пацієнти з кліренсом креатиніну 20 мл / хв. не мають потреби в коригуванні дози ВІРАМУНУ (див. розділ "Фармакокінетика").

Жінки, які приймають Вірамун, не повинні застосовувати пероральні контрацептиви та інші гормональні методи обмеження народжуваності як єдиний метод контрацепції, оскільки невірапін може знижувати концентрацію цих засобів у плазмі. Крім того, в разі використання оральних контрацептивів для гормональної регуляції в період лікування невірапіном слід контролювати терапевтичний ефект гормональної терапії.

Доступні фармакокінетичні відомості свідчать про те, що супутнє використання рифампіцину і невірапіну не рекомендується. Тому ці лікарські засоби не слід призначати в комбінації. При необхідності поєднання схем лікування, в які входить невірапін, і лікування туберкульозу, варто розглянути можливість використання рифабутину. Рифабутин і невірапін можна призначати одночасно без коригування дози (див. Розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").

Окремі дослідження стосуються здатності керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Доведено, що Вірамун є індуктором метаболічних ферментів цитохрому печінки P450 (CYP3A, CYP2B) і може викликати зниження плазмової концентрації інших спільно призначених ліків, які здебільшого метаболізуються CYP3A чи CYP2B (див. Розділ "Фармакокінетика"). Отже, якщо пацієнт був стабілізований на схемі лікування препаратами, які метаболізуються CYP3A чи CYР2B, і починає лікування невірапіном, може виникнути потреба в корекції дози.

Нуклеозидні аналоги: у разі призначення невірапіну в комбінації з зидовудином, диданозином або залцитабіном коригувати дозу не потрібно. При призначенні ламівудину з невірапіном виявилося, що Вірамун не має індукованого ефекту на кліренс ламівудину.

Ненуклеозидні аналоги: фармакокінетичні показники стабільної концентрації невірапіну не змінюються при одночасному призначенні ефавіренцу. Однак рівень концентрації ефавіренцу знижується при прийомі невірапіну.

Саквінавір: одночасне призначення невірапіну і саквінавіру (тверді желатинові капсули) призводить до середнього зниження на 38% площі під кривою для саквінавіру і до недостовірної зміни у вмісті невірапіну в плазмі крові. Клінічна значимість такої взаємодії не відома, але може бути доцільним збільшення дози саквінавіру. Вплив невірапіну на фармакокінетику саквінавіру (м`які гелеві капсули) при наявності 100 мг ритонавіру виявився помірним і клінічно недостовірним.

Ритонавір: коли Вірамун приймають в комбінації з ритонавіром, коригувати дозу не потрібно.

Індинавір: не досягнуто жодних прописаних клінічних висновків щодо потенційного впливу одночасного призначення невірапіну і індинавіру. Слід розглянути можливість збільшення дози індинавіру до 1000 мг кожні 8 годин при призначенні індинавіру з невірапіном 200 мг двічі на добу.

Нелфінавір: Не виявлено достовірних змін фармакокінетичних параметрів нелфінавіру після додавання невірапіну.

Лопінавір / ритонавір: невірапін при прийомі з лопінавіром / ритонавіром 400/100 мг (3 капсули) двічі на добу призводить до зниження середнього показника AUC на 27% і зниження максимальної концентрації в крові (C_max) І мінімальної концентрації в крові (C_min), Відповідно, на 22% і 55%. Рекомендується підвищувати дозу лопінавіру / ритонавіру до 533/133 мг двічі на добу (4 капсули) з їжею. При комбінованому застосуванні з невірапіном, якщо у пацієнтів клінічно допустима знижена чутливість до лопінавіру / ритонавіру, можна збільшити дозу лопінавіру / ритонавіру до 13/3, 25 мг / кг для дітей вагою 7 до lt; 15 кг-11/2, 75 мг / кг для дітей вагою 15 - 45 кг-і до максимального рівня 533/133 мг для дітей вагою gt; 45 кг двічі на добу для пацієнтів віком від 6 місяців до 12 років.

При комбінованому застосуванні невірапіну з будь-якими інгібіторами протеаз жодних підстав для занепокоєння стосуються підвищення ризику використання не спостерігалося.

Кетоконазол: кетоконазол і невірапін не слід призначати одночасно. Вплив невірапіну на ітраконазол не відомий.

Флюконазол: через ризик посиленої дії невірапіну, слід проявляти обережність, якщо ці лікарські засоби призначаються одночасно, при цьому слід налаштувати уважний контроль за станом пацієнтів. Клінічно значного ефекту невірапіну на флюконазол не спостерігалося.

Антикоагулянти: при супутньому призначенні цих препаратів концентрація варфарину в плазмі може змінитися, при цьому існує ймовірність як збільшення, так і скорочення часу кровотворення. Чистий ефект взаємодій може змінюватися протягом перших тижнів спільного призначення цих препаратів або припинення прийому невірапіну. При супутньому призначенні варфарину і невірапіну слід стежити за протромбінового часу.

Інгібітори ізоферменту CYP:

Рифампіцин: рифампіцин і невірапін одночасно призначати не слід, і лікарям, які хотят використовувати рифампіцин для лікування мікобактеріальних інфекцій для пацієнтів, які приймають невірапін, слід замінити рифампіцин рифабутином.

Рифабутин: призначення невірапіну 200 мг двічі на добу з рифабутином 300 мг чотири рази на добу (або 150 мг чотири рази на добу, якщо спільно призначено зидовудин або інгібітори протеази), призводить до недостовірних змін концентрації рифабутину (середнє зниження AUC на 12% і мінімальної концентрації в плазмі при стабільному стані (C_minss) На 3%), а також до достовірного зниження (20%) середнього піку концентрації в плазмі при стабільному стані (C_maxss). Чи не спостерігалося будь-яких достовірних змін в концентрації активного метаболіту 25-О-десацетіл-рифабутину. Однак вище варіабельність між пацієнтами може виявитися у деяких пацієнтів, у яких спостерігаються значні збільшення в експозиції рифабутину, що може збільшити для них ризик токсичності.

Спільне використання Вірамуну і звіробою (Нypericum perforatum) або продуктів, які містять звіробій, не рекомендується, виходячи з повідомлення про взаємодію між звіробоєм і іншим антиретровірусних препаратом. Є припущення, що одночасний прийом ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), включаючи Вірамун, і звіробою знижує концентрацію ННІЗТ і, таким чином, це може привести до субоптимального рівня невірапіну ^і , як наслідок, до втрати вірусологічної реакції та можливої стійкості до ВІРАМУНУ чи цілого класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.

Інгібітори ізоферменту CYP: при супутньому призначенні невірапіну і кларитроміцину коригування дози не потрібно.

Оральні контрацептиви: сумісне призначення невірапіну 200 мг двічі на добу з одноразовою дозою перорального контрацептиву, який включає етілестрадіол (EE) 0, 035 мг і норетиндрону (NET) 1,0 мг (Орто-Новум 1/35), може вимагати коригування дози перорального контрацептиву з метою адекватного лікування інших, ніж контрацепція, показаний (наприклад, ендометріоз), якщо він використовується одночасно з невірапіном. Утім, не можна виключати ризик, що при використанні пероральних контрацептивів, які містять естроген / прогестерон, вони не матимуть ефекту. При призначенні невірапіну жінкам дітородного віку рекомендується застосовувати інші засоби контрацепції (такі як бар`єрні методи). У випадках з іншими терапевтичними призначеннями, що потребують гормональної регуляції, слід контролювати терапевтичний ефект у пацієнтів, які приймають невірапід.

Інша інформація: утворення невірапін-гідроксильних метаболітів не порушується через присутність дапсона, рифабутину, ріфампіна і триметоприму / сульфаметоксазолу. Кетоконазол та еритроміцин достовірно інгібують утворення невірапін-гідроксильних метаболітів.

Слід звернути увагу, що концентрація інших сполук в плазмі, які є субстратами CYP3A або CYP2B6, при їх одночасному застосуванні з невірапіном може знижуватися.

Виходячи з відомого метаболізму метадону, невірапін може знижувати концентрації метадону в плазмі, підсилюючи його метаболізм печінкою. Повідомлялося, що у пацієнтів, які одночасно отримували Вірамун ^і метадон, може розвинутися синдром наркотичної абстиненції. Пацієнтів, які починають лікування невірапіном, приймаючи метадон, необхідно спостерігати з приводу ознак абстиненції і відповідно коригувати дозу метадону.

Умови та термін зберігання. Препарат зберігають при температурі не вище 30 ° С, в місці, недоступному для дітей. Термін придатності - 3 роки.