Телзір розчин
Телзір розчин (Solutio Telzir)
міжнародна та хімічна назви: fosamprenavir- (3S) -тетрагідрофуран-3-іл (1S, 2R) -3 - [[(4-амінофеніл) сульфанил] (ізобутіл) аміно] -1-бензил-2- (фосфонооксі) пропілкарбамат монокальцій;
Основні фізико-хімічні характеристики: Біла або майже біла суспензія з характерним запахом винограду;
Склад. 1 мл розчину Телзір включає фосампренавіру 50 мг (у формі фосампренавіру кальцію);
допоміжні речовини: гіпромелоза, сукралоза, пропіленгліколь, метилпарагідроксибензоат, пропілпарагідроксибензоат, полісорбат 80, кальцію хлориду дигідрат, коригент виноградний штучний, коригент м`ятний природний, вода очищена.
Форма випуску. Розчин для перорального застосування.
Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати для системного використання. Інгібітори протеаз. Код АТС J05A Е0Х.
дія ліків.
Фармакодинаміка. Фосампренавір є пролекарственной речовиною ампренавіру. Це монокальціевая сіль ефіру фосфату ампренавіру, який гідролізується до неорганічного фосфату і активного метаболіту ампренавіру, як тільки він абсорбується через епітелій кишечнику. Ампренавір - це небілковий конкурентний інгібітор протеази ВІЛ. Він блокує здатність протеази вірусу приєднувати прекурсор поліпротеїнів, необхідний для реплікації вірусу. Доведено, що фосампренавір має невеликий антивірусну активність або не має її повністю, або він може пригнічувати ферменти в умовах in vitro.
Ампренавір - це сильний і селективний інгібітор реплікації ВІЛ-1 і ВІЛ-2 в умовах in vitro. У дослідженнях in vitro було показано синергізм ампренавіру в комбінації з аналогами нуклеозидів, в тому числі з диданозином, зидовудином, абакавіром і інгібітором протеаз, саквінавіром. У комбінації з індинавіром, ританавіром і нелфінавіром препарат має адитивну дію.
При спільному застосуванні фосампренавіру з ритонавіром (у дозах фосапренавір / ритонавір 700/100 мг двічі на добу або 1 400/200 мг 1 раз на добу) площі під кривою "концентрація / час" (AUC) ампренавіру в плазмі збільшується приблизно в 2 рази і плазмова С ss збільшується в 4-6 разів порівняно з величинами, отриманими при прийомі одного фосампренавіру (у дозі 1 400 мг 2 рази на добу). Обидві комбінації фосампренавіру / ритонавіру (у дозах фосапренавір / ритонавір 700/100 мг двічі на добу і 1 400/200 мг 1 раз на добу) підтримують концентрації ампренавіру в плазмі вище
середнього значення ІС50 проти ВІЛ для великої кількості хворих, від вперше здобуває лікування інгібіторами протеази (середня ІС50 зв`язування білком = 0,146 мкг / мл) до вже получалшіх лікування інгібіторами протеази (середня ІС50 зв`язування білком = 0,90 мкг / мл).
Фосампренавір не рекомендується як монотерапія через швидку виникнення резистентних вірусів.
Фармакокінетика.
Після перорального прийому фосампренавір швидко і майже повністю гідролізується до ампренавіру та неорганічного фосфату, після чого він потрапляє в системний кровотік. Вважається, що перетворення фосампренавіру в ампренавір в основному виникає в епітелії кишечнику.
Ритонавір гальмує метаболізм ампренавіру шляхом інгібіції CYP3A4, що призводить до збільшення концентрації ампренавіру в плазмі.
абсорбція
Після багаторазового перорального прийому фосапренавіра в дозі 1 400 мг 2 рази на добу ампренавір швидко всмоктується і досягав максимальної концентрації в плазмі при стаціонарному стані ампренавіру (Сmax) 4,82 мкг / мл. Така концентрація визначається приблизно через 1,3 години після прийому (Tmax).
Після прийому натщесерце фосампренавіру в таблетках і в формі пероральної суспензії показники AUC були однаковими. Після прийому пероральної суспензії рівень Cmax був на 14% вищим, ніж при прийомі таблеток.
Абсолютнабіодоступність фосампренавіру для людини не встановлена.
Прийом фосампренавіру в формі пероральної суспензії разом з дуже жирною їжею зменшує плазмовий AUC приблизно на 28% і Сmax приблизно на 46% при порівнянні цих показників при прийомі препарату натщесерце. Пероральна суспензія фосампренавіру повинна прийматися без їжі і на порожній шлунок.
розподіл
Відомий обсяг розподіл ампренавіру після прийому фосапренавіра становить приблизно 430 літрів (6 л / кг для людини з масою тіла 70 кг), що передбачає великий обсяг розподіл з вільним проникненням ампренавіру в тканини з системного кровообігу.
Приблизно 90% ампренавіру зв`язується з білками плазми: альфа1-кислим глікопротеїном і альбуміном, з великим аффинитетом до глікопротеїну.
метаболізм
Після перорального прийому фосампренавір швидко і майже повністю гідролізується до ампренавіру та неорганічного фосфату, оскільки він всмоктується через епітелій кишечнику. Метаболізується в основному в печінці, менше 1% препарату виводиться з сечею в незмінному вигляді. Головний шлях метаболізму здійснюється через фермент CYP3A4 системи цитохрому Р450. Тому препарати-індуктори, інгібітори або субстрати CYP 3A4 в комбінації з ампренавіром слід призначати з обережністю.
виведення
Період напіввиведення ампренавіру становить 7,7 години. Головний шлях елімінації ампренавіру через печінковий метаболізм з виведенням менше 1% препарату в незмінному вигляді з сечею. Метаболіти становлять приблизно 14% прийнятої дози ампренавіру в сечі і приблизно 75% - у фекаліях.
діти
Фармакокінетика фосампренавіру у дітей не досліджувалась.
Хворі похилого віку
У хворих старше 65 років фармакокінетика фосампренавіру не вивчалась. При лікуванні хворих літнього віку слід брати до уваги потенційну можливість появи в них печінкової, ниркової, серцево-судинної недостатності, супутніх захворювань або прийому інших препаратів.
Ниркова недостатність
Спеціальних досліджень у хворих з нирковою недостатністю не проводилось. Менше 1% терапевтичної дози препарату виводиться в незміненому вигляді з сечею. Вплив ниркової недостатності на виведення ампренавіру повинен бути мінімальним, тому змінювати дозу фосампренавіру не потрібно.
печінкова недостатність
Дані про використання фосампренавіру для лікування пацієнтів з печінкою недостатністю обмежені. За даними фармакокінетичних досліджень на пацієнтах, неінфікованих ВІЛ, площа під кривою "концентрація / час" для ампренавіру (AUC ) збільшується приблизно в 2,5 і 4,5 рази у пацієнтів з помірним і важким ступенем цирозу печінки відповідно порівняно з такою у здорових пацієнтів. Кліренс ампренавіру також істотно зменшується у хворих на цироз порівняно з таким у здорових пацієнтів.
Для хворим з печінковою недостатністю може знадобитися зміна дозування.
Показання для використання.
Лікування ВІЛ-інфекції у дорослих (разом з низькими дозами ритонавіру у складі комбінованої терапії).
Спосіб використання і дози.
Лікування повинен починати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфікованих хворих.
Препарат застосовується перорально, розчин слід приймати без їжі і на порожній шлунок. Збовтуйте перед застосуванням.
Препарат також випускається у формі таблеток.
Дорослі (18 років і старше)
Хворі, які отримують лікування вперше
Фосампренавір 1 400 мг 1 раз на день плюс ритонавір 200 мг 1 раз на день.
Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу плюс ритонавір 100 мг 2 рази на добу.
Хворі, які вже лікувалися інгібіторами протеаз
Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу плюс ритонавір 100 мг 2 рази на добу.
Використання фосампренавіру 1 раз на добу плюс ритонавір не рекомендується для лікування хворих, які вже лікувалися інгібіторами протеаз.
Усі зазначені режими лікування повинні застосовуватися в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Не рекомендується застосовувати більші, ніж затверджені, дози комбінації фосампренавіру і ритонавіру.
Діти (до 12 років) і підлітки (12 - 17 років)
Безпека і ефективність фосампренавіру в комбінації з ритонавіром для лікування цієї групи пацієнтів не виявлено.
Ниркова недостатність
Змінювати дозування Телзіра немає необхідності.
печінкова недостатність
В організмі людини фосампренавір перетворюється на ампренавір. Головним шляхом виведення ампренавіру і ритонавіру є печінковий метаболізм. Оскільки відомості про використання комбінації фосампренавіру і ритонавіру для лікування хворих з печінковою недостатністю є обмеженими, спеціальних рекомендацій щодо дозування зробити не можна. Тобто, фосампренавір в комбінації з ритонавіром слід з обережністю застосовувати для лікування хворих з легким і помірним ступенем печінкової недостатності і не можна застосовувати для лікування хворих з тяжкою печінковою недостатністю.
Побічна дія
Найчастіше (більше, ніж у 5% пацієнтів) можливі побічні явища з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, діарея, біль в животі і блювота) і головний біль. Більшість побічних реакцій, асоційованих з лікуванням фосампренавір / ритонавіром, були легкого або помірного тяжкості, виникали рано і рідко обмежували лікування. Для багатьох з цих реакцій залишається нез`ясованим, чи дійсно вони викликані застосуванням фосампренавіру або викликані застосуванням супутніх препаратів для лікування ВІЛ, або є наслідком самої хвороби.
Найбільш часті побічні явища не менше помірного ступеня тяжкості (2-го ступеня і вище), викликані препаратом дослідження в двох великих клінічних дослідженнях, наведені нижче. Підсумовані всі побічні явища, які виникали в не менше, ніж 2% пацієнтів.
Побічна дія згрупована за органами і системами організму і частотою виникнення. Частота виявлена як часто ( 1% - lt; 10%).
Нервова система: головний біль.
Травний тракт: діарея, нудота, блювота, біль у животі, метеоризм.
Метаболічні порушення і порушення травлення: гіпертригліцеридемія.
Шкіра та підшкірні тканини: висипання.
Загальні і порушення в місці введення: стомлюваність.
Ерітематозние або макулопапульозні шкірні висипання з або без свербіння можуть виникнути в період лікування. Зазвичай такі висипання проходять без лікування і не потребують припинення лікування фосампренавір / ритонавіром.
Важкі або життєво небезпечні висипання, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, відбувалися рідко, в менш, ніж 1% пацієнтів, включених до клінічних досліджень. У разі появи важких висипань або якщо висип легкої або помірної інтенсивності супроводжується системними проявами або симптомами з боку слизових оболонок, терапію фосампренавір / ритонавіром необхідно припинити.
У деяких пацієнтів, які перебували на комбінованому лікуванні антиретровірусними препаратами, які містять інгібітори протеаз, спостерігався перерозподіл жирових відкладень, включаючи зниження периферичних підшкірних жирових відкладень, збільшення інтраабдомінальних відкладень, гіпертрофію молочних залоз і накопичення жиру в ретроцервікального області. При комбінованих режимах лікування із застосуванням інгібіторів протеаз спостерігалися випадки метаболічних порушень, включаючи гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, резистентність до інсуліну або гіперглікемію.
У хворих, які лікувалися антиретровірусними інгібіторами протеаз, спостерігалися випадки захворювання на цукровий діабет, виникнення гіперглікемії або загострення існуючого діабету.
Повідомлялося про випадки збільшення креатинінфосфокінази, міалгії, міозиту і дуже рідко - рабдоміолізу у хворих, які лікувалися інгібіторами протеаз, але більш специфічними ці випадки були для комбінованої терапії з нуклеозидним аналогами.
Є повідомлення про збільшення випадків спонтанних кровотеч у хворих на гемофілію, які лікувалися антиретровірусними інгібіторами протеаз.
Загалом, клінічно значущими лабораторними порушеннями (3-го або 4-го ступеня), що потенційно можуть виникнути при лікуванні фосампренавір в комбінації з ритонавіром і про виникнення яких повідомлялося в 2% або більше пацієнтів, є збільшення рівня АЛТ, АСТ, сироваткової ліпази і тригліцеридів. Збільшення рівня загального холестеролу спостерігалось в менш ніж 2% пацієнтів.
Протипоказання.
Гіперчутливість до фосампренавіру, Ампренавір або до будь-якого компонента, що входить до складу препарату.
Тяжка печінкова недостатність.
Фосампренавір в комбінації з ритонавіром не можна застосовувати одночасно з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, який є субстратами для цитохрому Р450 3А4 (CYP 3A4). Спільне використання цих препаратів може спричинити до конкурентної інгібіції метаболізму цих препаратів і створити потенційну можливість виникнення серйозних і життєво небезпечних побічних реакцій, таких як серцева аритмія (при застосуванні, наприклад, астемізолу, терфенадину, цисаприду, пімозиду), довгострокова седативну дію або пригнічення дихання ( тіазоли, мідазолам), периферичний вазоспазм або ішемія (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метілергоновін).
Ритонавір також гальмує CYP2D6 in vitro і in vivo, але меншою мірою, ніж CYP3A4. Фосампренавір в комбінації з ритонавіром не повинен призначатися разом з препаратами, що великим заходом залежать від CYP2D6 метаболізму і для яких збільшений рівень концентрації в плазмі асоціюється із серйозними та / або життєво небезпечними результатами. Ці препарати включають в себе флекаїнід і пропафенон (за інформацією про інші потенційні взаємодій ритонавіру зверніться до інструкції для його медичного використання).
Фосампренавір в комбінації з ритонавіром не можна застосовувати разом з рифампицином в зв`язку з очікуваним значним зниженням концентрації ампренавіру в плазмі.
Передозування.
Антидот проти ампренавіру не відомий. Невідомо, чи може бути ампренавір видалений з організму перитонеальним або гемодіалізом. У разі передозування пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом для визначення ознак токсичності та проведення стандартної підтримуючої терапії в разі потреби.
Особливості використання.
Пацієнти повинні бути попереджені, що фосампренавір в комбінації з ритонавіром, як і будь-який інший антиретровірусний препарат, не лікує ВІЛ, в них можуть розвинутися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи фосампренавір / ритонавір-комбінацію, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров`ю. Тому потрібно продовжувати використання адекватних заходів безпеки.
Фосампренавір включає сульфанамідний компонент. Потенційна перехресна чутливість між сульфанаміди і фосампренавір не відома. За даними базових клінічних досліджень, збільшення ризику появи висипань у хворих з алергією на сульфанаміди, які отримували фосампренавір, порівняно з групою хворих, що лікувалися фосампренавір, але не мали алергії на сульфанаміди в анамнезі, не було. Однак фосампренавір / ритонавір слід застосовувати з обережністю при лікуванні хворих з відомою алергією на сульфанаміди.
Безпека і ефективність фосампренавіру для лікування дітей та підлітків не виявлено.
Використання фосампренавіру з ритонавіром у більших, ніж затверджені, дозах призводить до збільшення рівня трансаміназ у деяких хворих і не рекомендується для використання.
Порушення функції печінки / нирок: існують обмежені відомості з фармакокінетики і безпеки комбінації фосампренавіру / ритонавіру для лікування пацієнтів з вираженою печінковою або нирковою недостатністю. Головним шляхом метаболізму і виведення ампренавіру і рітонавіфру є печінковий, тому фосампренавір / ритонавір слід з обережністю призначати хворим з легкою або помірною стадією печінкової недостатності і не повинен призначатися для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Хворі на гепатит В або С або з значним збільшенням рівня трансаміназ перед лікуванням мають збільшений ризик розвитку підвищення рівня трансаміназ. Необхідні лабораторні аналізи слід проводити як перед початком терапії, так і періодично в період проведення лікування.
Оскільки нирковий кліренс ампренавіру і ритонавіру є дуже незначним, у хворих з нирковою недостатністю не очікується збільшення рівня концентрації препарату в плазмі. Ампренавір і ритонавір мають високий рівень зв`язування з білками крові, тому малоймовірно, що гемодіаліз або перитонеальний діаліз може ефективно видалити їх з організму.
Лікарські засоби - потенційна взаємодія.
Ампренавір і ритонавір є інгібіторами ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. Отже, фосампренавір в комбінації з ритонавіром може збільшувати рівень в плазмі препаратів з вузьким терапевтичним індексом, які є субстратом для цитохрому CYP3A4, тому не рекомендується їх спільне використання. Існує ще ряд препаратів, які є індукторами, інгібіторами або субстратом CYP3A4, що можуть викликати до серйозних і / або життєво небезпечних лікарських взаємодій, тому з обережністю фосампренавір в комбінації з ритонавіром слід призначати разом з цими препаратами.
Не рекомендується спільне використання фосампренавіру і ритонавіру з галофантрина, оскільки збільшується концентрація галофантрина, що потенційно збільшує ризик виникнення такого серйозного ефекту, як серцева аритмія.
Метаболізм інгібіторів гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А (ГМГ-КоA) -редуктази ловастатину і симвастатину великою мірою залежить від CYP3A4, тому сумісне використання фосампренавіру і ритонавіру з ловастатином або симвастатином не рекомендується з огляду на збільшений ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміолоз. Також з обережністю фосампренавір і ритонавір призначається разом аторвастіном, який метаболізується CYP3A4. В цьому випадку слід знижувати дозу аторвастіна. У ситуації, коли показано лікування інгібіторами ГМГ-КoA-редуктази, рекомендується застосовувати правастатин або флювастатіна.
Спільне використання фосампренавіру з ритонавіром і флютиказоном пропионатом або іншими глюкокортикоїдами, які метаболізуються за допомогою CYP3A4, не рекомендується, якщо тільки потенційна користь від лікування не перевищуватиме ризик системного кортикостероїдного ефекту, включаючи синдром Кушинга та пригнічення функції надниркових залоз (див. Розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").
Оскільки ампренавір і ритонавір є інгібіторами ізоферменту CYP3A4, що більшим мірою бере участь у метаболізмі препарату, і в зв`язку зі збільшеним рівнем бепридилом в плазмі, збільшується ризик розвитку життєво небезпечних аритмії. Тому фосампренавір з обережністю застосовується разом з бепридилом.
Серйозна і / або життєво небезпечне взаємодія може виникнути між ампренавіром і аміодароном, лідокаїном (системним), трициклічними антидепресантами, хінідином і варфарином. Рекомендується контроль концентрації (варфарин - міжнародне нормалізоване порівняння) цих препаратів, оскільки це може мінімізувати ризик потенційних проблем про безпеку при спільному застосуванні цих препаратів.
Спільне використання фосампренавіру з інгібіторами фосфодіестерази-5 (ФДЕ-5) (наприклад із силденафілом) не рекомендується. Спільне використання фосампренавіру, ритонавіру з інгібіторами ФДЕ-5 може значно підвищити концентрацію інгібіторів ФДЕ-5 і спричинити небажані побічні явища, включаючи гіпотензію, непритомність, порушення зору і пріапізм.
Спільне використання ампренавіру з рифабутином збільшує на 200% концентрацію рифабутину в плазмі. Якщо застосовується одночасно ще й ритонавір, концентрація ріфабуціна збільшується ще більше, тому зниження дози ріфабуціна не менше, ніж на 75% рекомендується при його спільному застосуванні з фосампренавір і ритонавіром. Пацієнти повинні бути на клінічному спостереженні.
Не рекомендується спільне використання комбінації фосампренавіру / ритонавіру і препаратів, які містять Hypericum perforatumі (звіробій). Фармакокінетичні дослідження з індинавіром показало, що Hypericum perforatum (звіробій) може знижувати концентрацію ампренавіру і / або ритонавіру в разі спільного використання.
З огляду на потенційну можливість метаболічний взаємодій з ампренавіром, можна допустити зміну ефективності гормональних контрацептивів при їх спільному застосуванні, але інформації для прогнозування природи такої взаємодій недостатньо. Тому рекомендується застосовувати альтернативний метод контрацепції жінкам дітородного віку.
Ампренавір і ритонавір зменшують концентрацію метадону в плазмі крові. Тому при сумісному застосуванні з фосампренавір і ритонавіром слід спостерігати за хворим для визначення ознак опиатного абстинентного синдрому. Рекомендації стосуються корекції дози метадону в разі спільного використання з фосампренавір на сьогодні не існує.
Ритонавір, який є інгібітором CYP3A4, також гальмує CYP2D6 і є індуктором CYP1A2, CYP2С9 і глюкуронілтрансферази. Фосампренавір в комбінації з ритонавіром не повинен призначатися разом з препаратами, що великим заходом залежать від метаболізму CYP2D6 і щодо яких збільшений рівень концентрації в плазмі асоціюється із серйозними та / або життєво небезпечними результатами (флекаїнід і пропафенон).
Висип / шкірні реакції: більшість хворих з легким або помірним висипанням можуть продовжувати лікування фосампренавір. Відповідні антигістамінні засоби можуть зменшити свербіж і прискорити резолюцію висипань. Важкі або життєво небезпечні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, відбувалися рідко, в менш, ніж 1% пацієнтів, включених до клінічних досліджень. У разі появи важких висипань або якщо висип легкої або помірної інтенсивності супроводжується системними проявами або симптомами з боку слизових оболонок, терапію фосампренавір необхідно припинити.
Хворі на гемофілію: існують повідомлення про збільшення випадків кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми і гемартрози у хворих на гемофілію А і В, які лікувалися інгібіторами протеаз. Деякі хворі додатково отримували лікування фактором VIII. Більше, ніж у половини зазначених випадків лікування інгібіторами протеаз було продовжено або поновлено після припинення лікування. Допускається наявність причинного взаємозв`язку, хоча механізм дії його не вивчений. Тому хворі на гемофілію повинні бути проінформовані про можливість посилення в них кровотеч.
Гіперглікемія: у хворих, які лікуються антиретровірусними препаратами, включаючи інгібітори протеаз, можливе виникнення цукрового діабету, гіперглікемії або загострення вже існуючого цукрового діабету. Деякі хворі для лікування цих ускладнень зажадали призначення або коригування дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних препаратів. Є окремі повідомлення про виникнення діабетичного кетоацидозу. Причинних взаємозв`язків між застосуванням інгібіторів протеаз і виникненням цих ускладнень не встановлена.
Перерозподіл жирових відкладень: комбінована антиретровірусна терапія, включаючи режими лікування з придушенням інгібіторів протеаз, асоціюється з перерозподілом / акумуляцією жирових відкладень в організмі деяких хворих. Причинних взаємозв`язків не встановлена.
Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальную опортуністичну інфекцію та спричинити до тяжкого клінічного стану або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають в період перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, які викликані мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Яких-небудь запальні явища повинні бути без затримки досліджені та розпочато їх лікування при необхідності.
Розчин Телзіра включає пропіл- і метілпарагидроксибензоат. Ці складові можуть викликати до алергічних реакцій, у деяких пацієнтів ця реакція може бути повільним.
вагітність
Фосампренавір в період вагітності застосовується тільки тоді, коли потенційна користь для матері від застосування препарату буде більшою за можливий ризик для плоду.
лактація
З огляду на можливість переносу ВІЛ з материнським молоком, годування груддю протипоказане.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
Досліджень стосуються вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не проводилось.
Взаємодія з лікарськими засобами.
При застосуванні комбінації фосампренавіру і ритонавіру профіль метаболічний взаємодій ритонавіру може бути домінуючим, оскільки ритонавір є більш потужним інгібітором CYP3A4. Якщо починається лікування фосампренавір разом з ритонавіром, слід звернутися до повної інструкції для медичного використання ритонавіру.
Ритонавір є сильним інгібітором цитохрому Р450 його ферменту CYP3A. Ритонавір також інгібує CYP2D6 та індукує CYP3A, CYP1A2, CYP2C9 та глюкуронилтрансфераза. Ампренавір є менш сильним інгібітором CYP3A4, ніж ритонавір.
Були проведені спеціальні фармакокінетичні дослідження стосуються вивчення взаємодій між комбінацією фосампренавір / ритонавір і іншими лікарськими засобами. Додатково були проведені широкі дослідження стосуються вивчення взаємодій між ампренавіром, активним метаболітом фосампренавіру, і іншими лікарськими засобами. Оскільки фосампренавір швидко і інтенсивно перетворюється на ампренавір в епітелії кишечнику і забезпечує порівнянну з ампренавіром фармакокінетику при застосуванні разом з ритонавіром, результати досліджень, проведених з ампренавіром, можуть бути екстрапольовані на фосампренавір.
Взаємодія з залученням CYP3A4: використання фосампренавіру в комбінації з ритонавіром може змінювати фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4.
Взаємодія з залученням CYP2D6: ритонавір є інгібітором CYP2D6. Тому фосампренавір в комбінації з ритонавіром може збільшувати плазмову концентрацію препаратів, які метаболізуються за допомогою CYP2D6 (флекаїнід, пропафен).
Протипоказання асоціації: фосампренавір в комбінації з ритонавіром неможна застосовувати одночасно з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним індексом, який є субстратами цитохрому P4503A4 (CYP3A4). Спільне використання цих препаратів може спричинити до конкурентної інгібіції метаболізму цих препаратів і створити потенційну можливість виникнення серйозних і життєво небезпечних побічних реакцій, таких як серцева аритмія (при застосуванні, наприклад, астемізолу, терфенадину, цисаприду, пімозиду), довгострокова седативну дію або пригнічення дихання ( тіазоли, мідазолам), периферичний вазоспазм або ішемія (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метілергоновін).
Ритонавір є інгібітором CYP2D6. Фосампренавір в комбінації з ритонавіром не повинен призначатися разом з препаратами, що великим заходом залежать від метаболізму CYP2D6 і для яких збільшений рівень концентрації в плазмі асоціюється із серйозними та / або життєво небезпечними результатами. Ці препарати включають в себе флекаїнід і пропафенон.
Спільне використання фосампренавіру і ритонавіру разом з ріфампіціоном може значно збільшувати концентрацію ампренавіру в плазмі.
антиретровірусні препарати
Ненуклеозидні інгібітори протеази
Ефавіренц: спільне використання ефавіренцу (600 мг 1 раз на добу) разом з фосампренавір і ритонавіром в режими 1 раз на добу (фосампренавір 1 400 мг 1 раз на добу і ритонавір 200 мг 1 раз на добу) зменшує AUC ампренавіру в плазмі на 13% і Cmin на 36%. При збільшенні дози ритонавіру до 300 мг 1 раз на добу концентрація ампренавіру в плазмі підтримується. При застосуванні ефавіренцу (600 мг 1 раз на добу) разом з фосампренавір і ритонавіром в режими 2 рази на добу (фосампренавір 700 мг 2 рази на добу і ритонавір 100 мг 2 рази на добу) концентрація ампренавіру в плазмі істотно не змінювалася.
Ніверапін: AUC і Cmin ампренавіру зменшуються на 11% і 19% відповідно, Cmax не змінюється при застосуванні фосампренавіру (700 мг 2 рази на добу) плюс ритонавір (100 мг 2 рази на добу) спільно з невірапіном (200 мг 2 рази на добу) . AUC, Cmax і Cmin ніверапіна збільшуються на 14%, 13% і 22% відповідно. Тому при застосуванні ніверапіна в комбінації з фосампренавір (700 мг 2 рази на день) плюс ритонавір (100 мг 2 рази на добу) будь-яких змін дози не потрібно. Режим дозування фосампренавіру плюс ритонавіру 1 раз на добу не вивчалось.
Делавірдин: дозових рекомендацій щодо спільного використання фосампренавіру / ритонавіру і делавірдин немає.
Нуклеозиди / нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази: немає необхідності коригувати дози при одночасному застосуванні фосампренавіру разом з зидовудином, диданозином, ставудином, ламівудином, абаковіром і тенофовіром.
Інгібітори протеази: дозових рекомендацій щодо спільного використання фосампренавіру в комбінації з ритонавіром разом іншими інгібіторами протеази немає.
Лопінавір / ритонавір: Cmax, AUC і Cmin лопінавіру знижувалася на 30%, 37% і 52% відповідно при застосуванні комбінації лопінавіру / ритонавіру (400 мг / 100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів) разом з фосампренавір / ритонавіром (700 мг / 100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів). Cmaх, AUC і Cmin ампренавіру зменшуються на 58%, 63% і 65% відповідно.
Cmax, AUC і Cmin лопінавіру не змінювався (порівняно з тими величинами, що спостерігалися при застосуванні лопінавіру / ритонавіру 400 мг / 100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів) при застосуванні комбінації лопінавіру / ритонавіру (533 мг / 133 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів) разом з фосампренавір (1 400 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів). Cmax, AUC і Cmin ампренавіру зменшуються на 13%, 26% і 42% відповідно порівняно з величинами, що спостерігалися при застосуванні фосампренавіру / ритонавіру 700/100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів.
Відповідні дози комбінації щодо безпеки та ефективності ще не виявлені.
Індинавір: пацієнти отримували лікування ампренавіром (750 або 800 мг 3 рази на добу) разом з індинавіром (800 мг 3 рази на добу) протягом 2 тижнів. Cmax, AUC і Cmin ампренавіру збільшувався на 18%, 33% і 25% відповідно. Порівняно з історичними даними Cmax, AUC, і Cmin індинавіру знижувалася на 22%, 38% і 27% відповідно.
Саквінавір: пацієнти отримували лікування ампренавіром (750 або 800 мг 3 рази на добу) разом з саквінавіром (800 мг 3 рази на добу) протягом 2 тижнів. Cmax, AUC і Cmin ампренавіру знижувалися на 37%, 32% і 14% відповідно. Порівняно з історичними даними Cmax, AUC, і Cmin саквінавіру виростала на 22%, знижувалися на 19% і на 48% відповідно.
Нелфінавір: пацієнти отримували лікування ампренавіром (750 або 800 мг 3 рази на добу) разом з нелфінавіром (750 мг 3 рази на добу) протягом 2 тижнів. Cmax і Cmin ампренавіру знижувалися на 14% і виростала на 189% відповідно. Порівняно з історичними даними Cmax, AUC і Cmin нелфінавіру виростала на 12%, 15% і 14% відповідно.
Антибіотики / протигрибкові препарати
Кларитроміцин: ритонавір збільшує плазмову концентрацію кларитроміцину. При спільному застосуванні з фосампренавір і ритонавіром для лікування хворих з нирковою недостатністю слід знижувати дозу кларитроміцину.
Еритроміцин: фармакокінетичних досліджень, пов`язаних з вивченням спільного використання фосампренавіру і еритроміцину не проводилося, проте рівень обох препаратів в плазмі може збільшуватися при одночасному застосуванні.
Кетоконазол / ітраконазол: ампренавір і ритонавір збільшують концентрацію кетоконазолу в плазмі і, ймовірно, що збільшують концентрацію препарату. Високі дози кетоконазолу і ітраконазолу (більше ніж 200 мг на добу) які не рекомендовані при спільному застосуванні разом з фосампренавір і ритонавіром без оцінки співвідношення користь / ризик і ретельного контролю побічних дій кетоконазолу і ітраконазолу.
Рифампіцин: рифампіцин є сильним індуктором CYP3A4. Спільне використання з ампренавіром призводить до зниження Cmax і AUC ампренавіру на 92% і 82% відповідно. Рифампіцин не можна застосовувати разом з комбінацією фосампренавір / ритонавір.
Рифабутин: спільне використання ампренавіру з рифабутином призводить до 200% збільшення концентрації рифабутину в плазмі (AUC) і збільшує ріфабутінассоціірованние побічні явища. При спільному застосуванні з ритонавіром очікується ще більше збільшення концентрації рифабутину. При спільному застосуванні фосампренавіру з ритонавіром дозу рифабутину слід знижувати одна з, ніж на 75%. Може виникнути необхідність у подальшому зменшенні дози.
Інші лікарські засоби
Антациди: AUC і Cmax ампренавіру знижувалися на 18% і 35% відповідно, тоді як Cmin збільшувалось на 14% при застосуванні разової дози 1 400 мг фосампренавіру разом з разових 30 мл дозою антацидний суспензії (еквівалент 2,75 г алюмінію гідроксиду і 1,8 г магнію гідроксиду). При спільному застосуванні цих препаратів корекція дози непотрібна.
антагоністи Н2-рецепторів гістаміну: рівень ампренавіру в сироватці крові може бути зниженим при спільному застосуванні з антагоністами Н2-рецепторів гістаміну (наприклад з ранітидином та циметидином). Спільне використання ранитидина (300 мг / дозу) з фосампренавір (1 400 мг / дозу) зменшує концентрацію ампренавіру в плазмі на 30% і Cmax на 51%, тоді як Cmin ампренавіру не змінювався. При спільному застосуванні цих препаратів корекція доз не потрібна.
Інгібітори протонного насоса: спільне використання езомепразола (20 мг х 4 рази на день) з фосампренавір (1 200 мг х 2 рази на день) протягом 14 днів не змінює AUC ампренавіру в плазмі, його максимальну та мінімальну концентрацію в плазмі, але збільшує AUC езомепразола в плазмі на 55% і затримує час досягнення максимальної концентрації на 1 годину, в той час як максимальна концентрація залишається зміненою. Спільне використання езомепразола (20 мг х 4 рази на день) з фосампренавір (700 мг х 2 рази на день) в комбінації з ритонавіром (100 мг х 2 рази на день) протягом 14 днів не змінює AUC ампренавіру в плазмі, його максимальну та мінімальну концентрацію в плазмі, не змінює AUC езомепразолу в плазмі і його максимальну концентрацію, але затримує час досягнення максимальної концентрації на 1 годину. При спільному застосуванні цих препаратів корекція дози будь-якому з цих препаратів не потрібна.
Щодо деяких лікарських засобів, що можуть викликати до серйозних або життєво небезпечних побічних дій, таких як аміодарон, хінідин, лідокаїн (для системного застосування), трициклічні антидепресанти, фарфарін, слід моніторити їх концентрацію в плазмі крові. При застосуванні цих препаратів моніторинг концентрації їх в сироватці крові може зменшити потенційну небезпеку при їх спільному застосуванні з фосампренавір.
Лікарські засоби, перераховані нижче, є прикладами препаратів, які є субстратами, інгібіторами або індукторами CYP3A4, що можуть взаємодіяти з фосампренавір в комбінації з ритонавіром при їх спільному застосуванні. Цей список не є вичерпним. Клінічна значущість цих потенційних взаємодій не відома і не вивчалася. Тому хворі, які лікуються комбінацією фосампренавіру / ритонавіру з цими препаратами, повинні перебувати під наглядом для визначення ознак токсичності, пов`язаних з цими препаратами.
Протисудомні препарати: спільне використання з протисудомними препаратами, який є, як відомо, індукторами ферментів (фенітоїн, фенобарбітал і карбамазепін), може викликати до зниження концентрації ампренавіру в плазмі.
Бензодіазепіни: алпразолам, хлоразепат, мідазолам і триазолам - може збільшуватися концентрація їх в плазмі, що призведе до посилення їх дії.
Блокатори кальцієвих канальців: амлодипін, дилтіазем, фелодипін, ізрадипін, нікардіпін, ніфедипін, нізолдіпін і верапаміл - може збільшуватися концентрація їх в плазмі, що призведе до посилення їх дії і токсичності.
Дексаметазон: може викликати CYP3A4 і знижувати концентрації ампренавіру в плазмі.
Препарати для лікування еректильної дисфункції: базуючись на даних для інших інгібіторів протеази, концентрації інгібіторів ФДЕ-5 (наприклад силденафілу) в плазмі істотно збільшуються при спільному застосуванні з фосампренавір і ритонавіром і можуть призводити до збільшення ФДЕ-5 інігібіторів асоційованих побічних дій. Спільне використання не рекомендується.
Флютиказону пропіонат (взаємодія з ритонавіром) за даними клінічного досілдження, де ритонавір капсули 100 мг х 2 рази на день застосовувася разом з 200 мкг інтраназального флютиказону пропіонату (1 раз в день) протягом 7 днів у здорових добровольців, рівень флютиказону пропіонату в плазмі крові збільшувався істотно, тоді як рівень кортизолу, що виробляється організмом, знижувався приблизно на 86%. Більший системний ефект очікується, якщо застосовувати флютиказону пропіонату при інгаляційному застосуванні через рот.
Системний кортикостероїдні ефект, включаючи синдром Кушинга та пригнічення функції надниркових залоз спостерігалося у пацієнтів, які лікувалися ритонавіром і інгаляційним або інтраназальним флютиказоном пропионатом. Така взаємодія очікується також при застосуванні інших кортикостероїдів, що метаболізуються за допомогою Р450 3А (див. Розділ "особливості застосування").
Тому спільного використання флютиказону пропіонату та ритонавіру слід уникати, якщо тільки потенційна користь для пацієнта буде більшою за ризик системних корікостероідних побічних ефектів.
Галофантрин: при спільному застосуванні з фосампренавір і ритонавіром концентрація галофантрина в плазмі може збільшуватися і приводити до збільшення галофантрінассоціірованних побічних дій, таких як аритмія. Спільне використання не рекомендується.
Інгібітори ГМГ-КоA-редуктази: інгібітори ГМГ-КоA-редуктази великим заходом залежать від метаболізму CYP3A4. Очікується, що значно збільшиться концентрація в плазмі для таких препаратів, як ловастатин і симвастатин, при їх спільному застосуванні з фосампренавір ірітонавіром. Оскільки підвищені концентрації інгібіторів ГМГ-КоA-редуктази можуть викликати до міопатії, включаючи рабдоміоліз, спільне їх використання з фосампренавір і ритонавіром не рекомендується. Cmax, AUC Cmin аторвастіна збільшуються на 184% і 153% і 73% відповідно при спільному застосуванні аторвастіна (10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів) і фосампренавіру / ритонавіру (700 мг / 100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів ). Cmax, AUC і Cmin ампренавіру не змінюються. При застосуванні разом з фосампренавір і ритонавіром слід застосовувати аторвастін в дозах не більше 20 мг на добу і ретельно контролювати стан хворого для визначення ознак токсичності аторвастіна. Метаболізм правастатину і флувастатину не залежить від CYP3A4, і взаємодія з інгібіторами протеази не очікується. Якщо пацієнтам показано лікування інгібіторами ГМГ-КоA-редуктази, рекомендується використання правастатину і флувастатину.
Іммуносупрессанти: плазмові концентрації циклоспорину, рапаміцину і такролімусу можуть збільшуватися при одночасному застосуванні з фосампренавір і ритонавіром. Тому до стаблізаціі рівнів необхідний моніторинг їх терапевтичних концентрацій.
Метадон: ампренавір і ритонавір зменшують концентрацію метадону. Отже, якщо метадон застосовується разом з фосампренавір і ритонавіром, необхідно встановити ретельний моніторинг ознак опиатного абстинентного синдрому у хворого і одночасно контролювати рівні метадону в плазмі.
Пароксетин: концентрація пароксетину в плазмі може суттєво знижуватися при спільному застосуванні з фосампренавір і ритонавіром. Дозу пароксетину слід коригувати відповідно до клінічного ефекту (переносимість і ефективність).
Стероїди: естрогени, прогестерон і деякі глюкокортикоїди можуть взаємодіяти з ампренавіром і ритонавіром, однак є відомості недостатні для прогнозування природи такої взаємодій. Через можливу метаболічна взаємодія може змінюватися ефективність гормональних контрацептивів. Надійною альтернативою для жінок дітородного віку є бар`єрні засоби контрацепції.
Трава звіробою: рівні ампренавіру можуть знижуватися при спільному застосуванні з рослинними препаратами звіробою (Hypericum perforatum).
Умови та термін зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 ° С в місцях, недоступних для дітей. Чи не заморожувати. Після розкриття флакона використовувати протягом 28 днів.
Термін придатності - 2 роки.
