Епівір

епівір (Epivir)

міжнародна та хімічна назви: lamivudine- 4-аміно-1 - [(2R, 5S) -2 (гідроксиметил) -1, 3-оксатіолан-5-іл] -2 (1H) -пірімідінон;

Основні фізико-хімічні характеристики: Білі, вкриті оболонкою таблетки, з написом "GX CJ7" з одного боку;

Склад. 1 таблетка містить ламівудину 150 мг;

допоміжні речовини: серцевина - целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколат, магнію стеарат- оболонка - гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид, макрогол, полісорбат 80.

Форма випуску лікарського засобу. Пігулки покриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотного нуклеозид-транскриптази. Код АТС J05A F05.

дія ліків.

Фармакодинаміка.

Основний механізм дії ламівудину - гальмування зворотної транскриптази ВІЛ. Трифосфат ламівудину є селективним інгібітором реплікації ВІЛ-1 і ВІЛ-2 in vitro, він також активний відносно зідовудінстойкіх штамів ВІЛ. Ламівудин в комбінації з зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 і збільшує кількість CD4-клітин, а також значно знижує ризик прогресування захворювання і смертності від нього.

Продемонстровано синергізм ламівудину і зидовудину стосуються гальмування реплікації ВІЛ в культурі клітин. Виявлено, що при виникненні чутливості до епівір в зідовудінстойкіх штамів вірусу може оновиться чутливість до зидовудину. In vitro препарат виявляє слабку цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні і моноцитарно-макрофагальної клітинні лінії і клітини кісткового мозку, що свідчить про його широкий терапевтичний індекс.

Фармакокінетика.

Біодоступність ламівудину становить 80-85%. Максимальна концентрація в плазмі досягається в середньому через 1 годину і при застосуванні в середній терапевтичній дозі (4 мг / кг на добу в 2 прийоми з інтервалом 12 час) становить 1-1, 9 мкг / мл. Максимальна концентрація знижується при одночасному прийомі препарату з їжею, але біодоступність його не залежить від вживання їжі.

Середній об`єм розподілу становить 1, 3 л / кг, середній період напіввиведення становить 5-7 годин. Ламівудин має лінійний фармакокінетичний профіль у терапевтичних дозах і низьке зв`язування з білками плазми. Обмеження відомості свідчать про проникнення ламівудину в центральну нервову систему і цереброспінальну рідину. Через 2-4 години після перорального застосування порівняння концентрації ламівудину в спинномозковій рідині і плазмі становить 0, 12. Клінічне значення цього явища не відома.

Середній системний кліренс ламівудину - близько 0, 32 л / кг на годину, виводиться він в основному нирками (gt; 70%) шляхом активної тубулярної секреції, незначною мірою (lt; 10%) - шляхом печінкового метаболізму. Активний метаболіт, внутрішньоклітинний ламівудину трифосфат, має подовжений час напіввиведення з клітини (від 16 до 19 год) порівняно з періодом напіввиведення ламівудину (5-7 година).

Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок, незалежно від того, є це наслідком хвороби нирок або віковим явищем. У таких випадках необхідна корекція дози (див. "Спосіб використання і дози").

Фармакокінетика ламівудину у дітей в цілому подібна такої у дорослих. Але абсолютна біодоступність у дітей молодше 12 років нижня (55-65%), а системний кліренс - вище. Тому рекомендована доза для дітей від 3 місяців до 12 років становить 4 мг / кг двічі на добу-при цьому утворюються концентрації в крові, еквівалентні тим, які спостерігаються при застосуванні рекомендованої дози для дорослих.

Імовірність несприятливого взаємодій ламівудину з іншими препаратами низька внаслідок обмеженого метаболізму, незначне зв`язування з білками і майже повне виведення препарату в незмінному вигляді.

Показання для використання.

Епівір в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами застосовується для лікування ВІЛ-інфекції у дорослих та дітей.

Спосіб використання і дози.

Лікування епівір повинен призначати фахівець, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Епівір можна вживати незалежно від прийому їжі.

Дорослі і діти старше 12 років: рекомендована доза - 300 мг на добу. Ця доза може бути призначена як 150 мг 2 рази на добу або 300 мг 1 раз на добу.

Діти: для дітей і пацієнтів, які не можуть застосовувати таблетки, рекомендується розчин епівір для перорального застосування.

Немовлята до 3 місяців: відомості про використання обмежені, специфічних рекомендацій з дозування немає.

Діти від 3 місяців до 12 років: рекомендована разова доза - 4 мг / кг двічі на добу (максимально 300 мг на добу).

Пацієнти з нирковою недостатністю

У хворих з помірним і важким ступенем ниркової недостатності концентрація ламівудину підвищується внаслідок зниження кліренсу. Тому дози для лікування пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 50 мл / хв повинні бути знижені. Для дітей з нирковою недостатністю доза зменшується в тому ж процентному співвідношенні.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Дані, отримані при лікуванні пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю, показують, що ламівудин не має істотного впливу на функцію печінки. Тому необхідності в корекції дози в цьому випадку немає.

Пацієнти похилого віку

Спеціальних даних немає, однак рекомендується приділяти особливу увагу цій групі хворих в зв`язку з віковими змінами, наприклад, зниженням функції нирок і порушенням гематологічних показників.

Побічна дія.

Повідомлялося про певні побічні явища в період лікування ВІЛ-інфекції із застосуванням епівір як самостійно, так і в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. У багатьох випадках залишилося нез`ясованим, чи підвищена побічна дія із застосуванням препарату, або вона є наслідком самого захворювання.

Для з`ясування частоти виникнення побічних ефектів застосовується така класифікація: дуже часто (gt; 1/10), часто (gt; 1/100, lt; 1/10), нечасто (gt; 1/1 000, lt; 1/100), рідко (gt; 1/10 000, lt; 1/1 000), дуже рідко (lt; 1/10 000).

Гематологічні показники:

Нечасто: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

Метаболізм і порушення травлення:

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз.

Перерозподіл / акумуляція жирових відкладень на тілі (див. Розділ "спеціальні застереження"). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Нервова система:

Часто: головний біль.

Дуже рідко: парестезії. Описані випадки периферичної нейропатії, хоча причинний зв`язок з лікуванням до кінця не встановлена.

Шлунково-кишковий тракт:

Часто: нудота, блювота, біль у верхній половині живота, діарея.

рідко: панкреатит, хоча причинний зв`язок його з лікуванням не встановлений. Підвищення рівня амілази сироватки.

Гепатобіліарна система:

Нечасто: минуще підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

шкіра:

Часто: висипання, алопеція.

Опорно-руховий апарат:

Часто: артралгія, м`язові порушення.

Рідко: рабдоміоліз.

інші:

Часто: втомлюваність, погане самопочуття, лихоманка.

Протипоказання.

Епівір протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до ламівудину або іншого компонента препарату в анамнезі.

Передозування.

Дані про випадки гострого передозування у людей обмежені. Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали. Специфічних явищ або симптомів, характерних для передозування, не виявлено.

У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати і при необхідності здійснювати комплекс стандартної підтримуючої терапії. Оскільки ламівудин діалізується, можна застосовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений.

Особливості використання.

Епівір не рекомендується застосовувати у вигляді монотерапії.

Пацієнти повинні усвідомлювати, що лікування сучасними антиретровірусними препаратами, включаючи Епівір, не повинні зменшувати ризик передачі ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров`ю, тому вони зобов`язані вживати відповідних запобіжних заходів.

У пацієнтів, які лікуються епівір або будь-яким іншим антиретровірусних препаратом, існує ризик розвитку опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції. Тому необхідний ретельний нагляд лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ-асоційованими інфекціями.

Ниркова недостатність: у пацієнтів з помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності збільшується концентрація ламівудину в плазмі внаслідок зниження кліренсу. Тому дози для них повинні бути знижені (див. "Спосіб використання і дози").

Панкреатит: описані поодинокі випадки панкреатиту у пацієнтів, які приймали Епівір. Однак не до кінця встановлено, пов`язані вони із застосуванням препарату чи є наслідком ВІЛ-інфекції. При появі перших клінічних (біль в животі, нудота, блювота) або лабораторних симптомів, що вказують на розвиток панкреатиту, лікування епівір має бути призупинено до моменту, поки діагноз панкреатиту буде уважно.

Лактоацидоз / важка гепатомегалия з стеатозом: при лікуванні ВІЛ-інфекції на тлі використання окремих антиретровірусних аналогів нуклеозидів або їх комбінації, включаючи ламівудин, повідомлялося про випадки лактоацидозу і тяжкої гепатомегалії з стеатозом, інколи з летальним наслідком. В основному ці випадки спостерігалися у жінок. Клінічними ознаками, що можуть бути свідченням розвитку лактоацидозу, є загальна слабкість, анорексія та раптове несподіване зниження маси тіла, гастроентерологічні симптоми та симптоми з боку дихальної системи (диспное і тахіпное). Тому необхідно дотримуватися обережності при призначенні епівір всім пацієнтам, особливо тим, у кого є фактори ризику захворювання печінки. Якщо у пацієнта виникають клінічні або лабораторні ознаки лактоацидозу або гепатотоксичності (що можуть включати гепатомегалию і стеатоз, навіть при відсутності помітного збільшення трансаміназ), лікування комбівір необхідно припинити.

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл / акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках а також зниження на кінцівках і обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози в крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів існує можливість виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, що в цілому можуть ставитися до явищ ліподистрофії, існують відомості, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподістрофіческій синдром має поліетіологічним характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні не відомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначити рівень ліпідів в сироватці та глюкози в крові. Лікування порушення в розподілі ліпідів слід проводити в стаціонарі.

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальную опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай, такі реакції виникають в період перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, що викликана мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Яких-небудь запальні явища повинні бути без затримки досліджені та при необхідності розпочате їх лікування.

Пацієнти ко-інфіковані вірусом гепатиту В: клінічні відомості свідчать, що у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, ймовірне загострення гепатиту в разі припинення лікування епівір, яке може мати більш тяжкі наслідки у хворих з декомпенсацією захворювання печінки. Тому у пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Профілактика після контакту з вірусом

Згідно з міжнародними рекомендаціями, у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров`ю (наприклад, при поранених голкою) необхідно негайно (протягом 1-2 год) призначити комбінацію ретровіра і епівір. У разі підвищеного ризику зараження в схему лікування потрібно включити інгібітор протеаз. Антиретровірусну профілактику рекомендується проводити протягом 4 тижнів. Контрольовані клінічні дослідження профілактики після контакту з вірусом не проводилися, даних з цього питання недостатньо. Сероконверсія може статися, незважаючи на швидке використання антиретровірусних препаратів.

Вагітність: відомості про безпеку застосування ламівудину при вагітності в людини обмежені. Дослідження на людях показали, що ламівудин проникає через плаценту. Використання препарату в період вагітності виправдане лише в разі, якщо очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плоду. Хоча дослідження на тваринах не є повністю прогностичність для людини, відомості, отримані в дослідженнях на кроликах, свідчать про можливий ризик ранньої смерті ембріонів.

Повідомлялося про легке минуще підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених і немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові не відома. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Однак причинних взаємозв`язків цих проявів з впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлена. Ці відомості не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Лактація: експерти системи охорони здоров`я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам відмовитися від годування грудьми своїх немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції. Після перорального застосування ламівудин потрапляє в материнське молоко людини в тих же концентраціях, у яких він був в плазмі (1-8 мкг / мл). Оскільки ламівудин і вірус проникають в грудне молоко, матерям, які приймають Епівір, не рекомендується годувати своїх дітей грудьми.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Дані клінічних досліджень з цього питання відсутні, фармакологія ламівудину не дає підстав очікувати будь-який негативний вплив. Однак в період оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів епівір.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Імовірність метаболічний взаємодій низька, враховуючи обмежений метаболізм препарату і низький рівень його зв`язування з білками, а також практично повне виведення його нирками в незмінному вигляді.

Ламівудин виводиться здебільшого шляхом активної органічної катіонної секреції. Необхідно враховувати можливість взаємодії з медикаментами, що застосовуються одночасно з ламівудином, особливо тоді, коли основним шляхом виведення є активна ниркова секреція за участю органічної катіонної транспортної системи (наприклад, триметоприм). Інші препарати (наприклад, ранітидин, циметидин) тільки частково виділяються таким шляхом, тому вони не взаємодіють з ламівудином. Препарати, що виводяться переважно способом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації очевидно не призводять до клінічно значущої взаємодії з ламівудином.

Спостерігається помірне збільшення максимального рівня зидовудину (28%) при одночасному призначенні зидовудину і ламівудину, хоча в цілому концентрація не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Призначення в профілактичних дозах ко-тримоксазолу (у зв`язку з наявністю тріметропріму в його складі) призводить до збільшення концентрації ламівудину на 40%. Однак, якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, корекція дози ламівудину не потрібна. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Результати одночасного використання епівір і високих доз ко-тримоксазолу для лікування пневмоній, зумовлених Pneumocystis carinii, а також токсоплазмозу не вивчались.

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіном при одночасному застосуванні цих двох препаратів. Тому Епівір не рекомендується застосовувати в поєднанні з залцитабіном.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ° С, в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 5 років.