Зіаген розчин
Зіаген розчин (Ziagen solution)
міжнародна та хімічна назви: abacavir- (1S-цис) -4- [2-аміно-6- (ціклопропіламіно) -9Н пурин-9-іл] -2-циклопентан-1-метанол сульфат;
основні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесцентний і жовтуватий розчин з фруктовим смаком;
Склад. 1 мл розчину містить абакавіру 20 мг (у формі сульфату);
допоміжні речовини: сорбітол, натрію сахарин, натрію цитрат, кислота лимонна безводна, метилпарагідроксибензоат, пропілпарагідроксибензоат, пропіленгліколь, ароматизатори штучний суничний і банановий, кислотахлористоводнева і / або натрію гідроксид, вода очищена.
Форма випуску лікарського засобу. Розчин для перорального застосування.
Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати для системного використання. Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A F06.
дія ліків.
Фармакодинаміка. Абакавір належить до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази та є потужним інгібітором ВІЛ-1 і ВІЛ-2, включаючи ВІЛ-1 ізоляти зі зниженою чутливістю до зидовудину, ламівудину, залцитабіном, диданозину або невірапіну. У клітці абакавір перетворюється на активний метаболіт карбовір трифосфат, головним механізмом дії якого є гальмування зворотної транскриптази ВІЛ, в результаті чого порушується необхідний зв`язок у ланцюжку вірусної ДНК і зупиняється її реплікація. Фармакокінетика.
Абсорбція: абакавір швидко і добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту, і його абсолютна біодоступність при пероральному прийомі у дорослих становить 83%. Максимум концентрації в сироватці крові досягається через 1,5 години після прийому таблеток і через годину - після прийому розчину для перорального застосування. Площа під кривою "концентрація-час" для таблеток і розчину для перорального застосування є однаковою. При прийомі таблеток абакавіру в дозі 600 мг на добу максимум концентрації становить приблизно 3 мкг / мл і площа під кривою "концентрація-час" (AUC) з 12-годинним інтервалом прийому - 6 мкг / год / мл. Максимальна концентрація після прийому розчину для перорального застосування є трохи вищою, ніж після прийому таблеток.
Використання абакавіру під час їжі сповільнює час появи піку його концентрації в сироватці, але не впливає на загальну концентрацію його в плазмі крові. Тому Зіаген можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл: абакавір довільно проникає в різні тканини організму. За даними клінічних досліджень, у хворих, інфікованих ВІЛ, абакавір добре проникає в цереброспінальну рідину. Середнє порівняння рівнів абакавіру в цереброспінальній рідині і сироватці крові становить приблизно 30 - 44%. При застосуванні в терапевтичних дозах рівень зв`язування з білками - близько 49%.
Метаболізм: абакавір піддається первинній метаболизации в печінці, менш ніж 2% від прийнятої дози виводиться в незмінному вигляді нирками. Основними метаболітами є
5`-карбонова кислота і 5`-глюкуронід, перетворення яких виникає за допомогою алкогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації.
Виведення: середній час напіввиведення абакавіру становить 1,5 години. Суттєвою акумуляції після багаторазового прийому абакавіру в дозі 300 мг два рази на добу, не виникає. Метаболіти і абакавір в незмінному вигляді в кількості приблизно 83% від прийнятої дози виводяться нирками, решта виводиться з фекаліями.
Карциногенезу, мутагенез: за даними дослідження карциногенезу на мишах і щурах,
при пероральному застосуванні абакавіру спостерігалося збільшення випадків появи злоякісних і незлоякісних пухлин. Злоякісні пухлини виникали в препуціонних залозах самця і залозах клітора самки, а також у печінці, сечовому міхурі, лімфатичних вузлах і під шкірою в самок щурів.
У більшості випадків ці пухлини виникали при застосуванні найвищих доз абакавіру -
330 мг / кг / добу у мишей і 600 мг / кг / добу у щурів. Ці дози еквівалентні рівня, що в 24 - 32 рази перевищує рівень системного розподілу препарату у людей. Винятком є розвиток пухлин в препуціонних залозах, що виникають при застосуванні дози 110 мг / кг. Це в 6 разів перевищує рівень системного розподілу препарату у людей. Структурного аналогу цих залоз для людини немає. Хоча карциногенний потенціал препарату для людини невідомий, ці відомості дають можливість вважати, що потенційна клінічна користь від застосування препарату перевищує карциногенний ризик для людини.
Показання до застосування.
Лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих (у складі комбінованої терапії).
Спосіб використання і дози.
Дорослі та діти від 12 років: рекомендованою дозою зіаген є 300 мг (15 мл) 2 рази на добу.
Діти від 3 місяців до 12 років: рекомендована доза - 8 мг / кг 2 рази на добу-максимально - до 600 мг (30 мл) на добу.
Препарат приймається незалежно від прийому їжі.
Лікування цим препаратом повинно проводитися тільки лікарем, який має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.
Ниркова недостатність
Корекція дози препарату цій групі хворих не потрібна.
печінкова недостатність
Абакавір метаболізується в основному в печінці. Рекомендованою дозою зіаген для пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (індекс Child-Pugh 5-6) є 200 мг (10 мл) 2 рази на добу. Для лікування пацієнтів з помірним або важким ступенем печінкової недостатності Зіаген протипоказаний.
Побічна дія.
гіперчутливість: За даними клінічних досліджень, в приблизно 5% досліджених, які отримували Зіаген, розвинулися реакції гіперчутливості, що в поодиноких випадках
закінчувалися летально. Такі реакції характеризувалися появою поліорганної симптоматики.
Хоча звичайно реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтів супроводжуються підвищенням температури і / або появою висипань (макулопапулезного або у вигляді кропив`янки), виникали такі реакції без висипань і температури.
Симптоми могли виникнути коли завгодно в період лікування Зіагеном, проте зазвичай вони виникали протягом перших 6 тижнів від початку лікування (середній час появи - 11 днів).
Симптоми і ознаки цих реакцій гіперчутливості наведені нижче. Ті, що виникали з частотою більше 10%, виділені в тексті.
шкіра: висипання (Звичайно макулопапульозний або у вигляді кропив`янки).
Гастроентерологічний тракт: нудота, блювота, діарея, біль у черевній порожнині, виразки в роті.
Дихальна система: задишка, кашель, біль в горлі, дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність.
змішані: пронос, втома, погане самопочуття, набряк, лімфаденопатія, гіпотензія, кон`юнктивіт, анафілаксія.
Нервова система: головний біль, парестезії.
Гематологічні реакції: лімфопенія.
Гепатобіліарна система: підвищення рівня функціональних печінкових тестів, печінкова недостатність.
Кістково-м`язова система: міалгія, поодинокі випадки миолиза, артралгія, підвищення рівня креатинфосфокінази.
Сечовидільна система: збільшення рівня креатиніну, ниркова недостатність.
Деякі пацієнти з реакціями гіперчутливості сприймаються спочатку як такі, які мають хвороби дихальної системи (пневмонію, бронхіт, фарингіт), грипоподібні захворювання, гастроентерити або реакції на інші медикаменти. Затримка діагнозу гіперчутливості призводила до того, що пацієнти продовжували застосовувати Зіаген, що завдавало тяжке загострення реакцій гіперчутливості або навіть летальний кінець. Тому слід завжди мати на увазі можливість реакції гіперчутливості, якщо у хворих спостерігаються наведені вище симптоми. Якщо ризик появи такої реакції виключити неможливо, використання зіаген або інших препаратів, у складі яких є абакавір (Ківекса, Трізівір), не можна відновлювати.
При продовженні лікування Зіагеном симптоми реакції гіперчутливості загострюються, а після відміни препарату - зазвичай проходять.
Поновлення прийому зіаген після реакції гіперчутливості призводить до швидкого повернення цих симптомів у межах кілька годин. Такий рецидив реакції гіперчутливості може бути більш вираженим, ніж перший прояв, і привести до небезпечних для життя гіпотензії та смерті. Пацієнти, у яких розвинулася реакція гіперчутливості, повинні припинити лікування Зіагеном і ніколи не поновлювати лікування ні Зіагеном, ні будь-яким іншим медикаментом, який включає абакавір (Ківекса, Трізівір).
Є окремі повідомлення про реакції гіперчутливості, що виникали після повторного використання зіаген, коли цього передувала поява одного з основних симптомів гіперчутливості (висипання, пронос, відчуття нездужання / втоми, гастроінтестинальні або респіраторні симптоми).
В поодиноких випадках реакції гіперчутливості виникали у хворих, які поновлювали лікування Зіагеном, але цьому не передувалі симптоми гіперчутливості.
Для багатьох інших побічних реакцій залишається нез`ясованим, пов`язані вони з прийомом зіаген або з широким спектром інших препаратів, які застосовуються для лікування ВІЛ-інфекцій, або є результатом хвороби як такої.
Багато з зазначених нижче симптомів (нудота, блювота, діарея, пронос, відчуття втоми, висипання) виникають як складова частина реакції гіперчутливості. Тому хворі з будь-якими з цих симптомів повинні бути ретельно обстежені на наявність в них реакцій гіперчутливості. У разі припинення лікування Зіагеном внаслідок наявності хоча б одного з цих симптомів відновлення лікування Зіагеном можливо тільки під безпосереднім контролем лікаря.
Більшість побічних реакцій, зазначених нижче, не обмежують лікування. Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже часто (gt; 1/10), часто (gt; 1/100, lt; 1/10), не часто (gt; 1/1 000, lt; 1/100), рідко (gt; 1/10 000, lt; 1/1 000), дуже рідко
(Lt; 1/10 000).
Дані клінічних досліджень
Метаболізм і порушення травлення
Часто: анорексія.
Нервова система
Часто: головний біль.
гастроинтестинальная система
Часто: нудота, блювота, діарея.
загальні порушення
Часто: пронос, летаргія, відчуття слабкості.
За даними контрольованих клінічних досліджень, зміни в лабораторних показниках виникали не часто без суттєвої різниці в частоті їх виникнення між групою пацієнтів, які лікувалися Зіагеном, і контрольною групою.
постмаркетингові відомості
Метаболізм і порушення травлення
Часто: гіперлактатемія.
Рідко: лактоацидоз.
Перерозподіл / акумуляція жирових відкладень на тілі (див. "спеціальні застереження"). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.
гастроинтестинальная система
рідко: панкреатит (Хоча причинних взаємозв`язків з прийомом зіаген не встановлена).
Шкіра та підшкірні тканини
Часто: висипання (без системних симптомів).
Дуже рідко: поліморфна еритема, синдром Стівенса - Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.
Протипоказання.
Зіаген протипоказаний при підвищеній чутливості до абакавіру або будь-якого з інших компонентів препарату.
Зіаген протипоказаний для лікування хворих з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.
Передозування.
Під час клінічних досліджень застосовувалася одноразова доза зіаген до 1 200 мг і добова доза до 1 800 мг абакавіру, будь-яких несподіваних побічних ефектів при цьому не спостерігалося. Ефект від прийому великих доз невідомий. У разі передозування пацієнт повинен перебувати під ретельним наглядом для визначення симптомів токсичності (див. Розділ "Побічна дія"), При необхідності застосовується стандартна підтримуюча терапія. Або може бути абакавір віддалений за допомогою перитонеального або гемодіалізу - невідомо.
Особливості використання.
гіперчутливість: за даними клінічних досліджень, в приблизно 5% досліджених, які отримували Зіаген, розвинулася реакція гіперчутливості, яка в одиничних випадках закінчувалася летально.
ознаки
Реакція гіперчутливості характеризувалася появою поліорганної симптоматики. У більшості пацієнтів виникали пронос та / або висипання як складові частини синдрому.
Іншими симптомами гіперчутливості могли бути слабкість, відчуття нездужання, гастроентерологічі явища, такі як нудота, блювання, діарея або біль в черевній порожнині, респіраторні синдроми, такі як задишка, біль в горлі, кашель, поява будь-яких змін при рентгенологічному дослідженні грудної порожнини ( в основному це інфільтрати, що могли мати локалізований характер). Симптоми цієї реакції гіперчутливості можуть виникнути в будь-який час протягом лікування Зіагеном, але звичайно вони виникають протягом перших 6 тижнів лікування. Якщо лікування триває, симптоматика гіперчутливості загострюється і може стати життєво небезпечною. Після припинення лікування Зіагеном симптоматика зникає.
лікування
Пацієнти, у яких розвинулися ознаки або симптоми гіперчутливості, повинні негайно звернутися до лікаря. У разі встановлення діагнозу реакції гіперчутливості використання зіаген слід припинити негайно. Лікування Зіагеном або будь-яким іншим препаратом, який включає абакавір (Ківекса, Трізівір), ніколи не може бути відновленим після розвитку у хворого реакції гіперчутливості, оскільки у хворого можуть розвинутися більш важкі симптоми протягом перших годин після поновлення лікування препаратом, вони можуть включати життєво небезпечну гіпотензія та мати летальний кінець.
З метою уникнення затримки встановлення діагнозу гіперчутливості та мінімізації ризику розвитку життєво небезпечних реакції, лікування Зіагеном слід повністю припинити, якщо не можна виключити можливість виникнення реакції гіперчутливості, навіть коли існують інші пояснень або діагнозі цього стану (респіраторні, грипоподібні захворювання, гастроентерити або реакції на інші лікарські засоби). Лікування Зіагеном або будь-яким іншим препаратом, що включає абакавір (Ківекса, Трізівір), не повинно відновлюватися навіть у разі рецидиву симптомів після прийому альтернативного лікарського засобу.
Вся необхідна інформація для пацієнтів про реакцію гіперчутливості викладена в спеціальній попереджевательной карті, яка поміщається в упаковку зіаген.
Спеціальні застереження, пов`язані з перервою лікування Зіагеном
Якщо лікування Зіагеном було призупинено і виникає необхідність в його відновленні, слід ретельно вивчити причини, що змушували до припинення цього лікування, і переконатися в тому, що це не було пов`язано з реакцією гіперчутливості. Якщо можливість такого зв`язку виключити не можна, лікування ні Зіагеном, ні будь-яким іншим препаратом, який включає абакавір (Ківекса, Трізівір), відновлювати не можна.
Є окремі повідомлення про реакції гіперчутливості, що виникали після повторного підключення зіаген до лікування, коли цьому передувала поява одного з основних симптомів гіперчутливості (висипання, пронос, відчуття нездужання / втоми, гастроінтестинальні або респіраторні симптоми). Відновлення лікування Зіагеном цих пацієнтів можливо тільки під ретельним наглядом лікаря.
В поодиноких випадках реакції гіперчутливості виникали у хворих, які поновлювали лікування Зіагеном, але цьому не передувалі симптоми гіперчутливості. Відновлення лікування Зіагеном цих пацієнтів можливо тільки за умови, що медична допомога в разі необхідності буде надана вчасно.
Інформація для пацієнта
Лікарі, які призначають лікування Зіагеном, повинні забезпечити хворого повним інформацією стосуються можливості виникнення в нього реакцій гіперчутливості:
хворі повинні знати про можливість виникнення в них реакції гіперчутливості на абакавір, що може мати життєво небезпечний характер і навіть призводити до смерті;
хворі, у яких розвинулися ознаки або симптоми, що можуть мати ймовірно зв`язок з реакціями гіперчутливості, повинні негайно довести до відома про це свого лікаря;
хворі, які мають гіперчутливість до абакавіру, повинні бути попереджені про те, що вони ніколи не повинні приймати Зіаген або будь-який інший препарат, який включає абакавір (Ківекса, Трізівір);
хворі, які призупинили лікування Зіагеном за будь-яких причин, а особливо в зв`язку з можливим побічною дією або хворобою, повинні обов`язково проконсультуватися з своїм доктором перед оновленням лікування Зіагеном;
всіх хворих слід застережуваті про обов`язково ознайомлення з інформацією для пацієнта, що поміщається в упаковку препарату, а також проінформувати про важливість тримання весь час при собі спеціальної "картки застереження", Яка також міститься в упаковку препарату.
Лактоацидоз / важка гепатомегалия з стеатозом: при застосуванні аналогів антиретровірусних нуклеозидів як у вигляді монотерапії, так і при комбіновоному лікуванні, повідомлялося про випадки лактоацидозу / тяжкої гепатомегалії з стеатозом, включаючи летальні випадки. Більшість цих випадків спостерігалося у жінок.
Клінічними ознаками, що можуть свідчити про розвиток лактоацидозу, є генералізована слабкість, анорексія, раптове невмотивоване зниження маси тіла, гастроентерологічні та респіраторні симптоми (задишка та тахіпное).
Зіаген слід з обережністю застосовувати для лікування всіх хворих, особливо хворих з підвищеним ризиком захворювання печінки. Лікування Зіагеном слід припинити при виникненні у пацієнта клінічних або лабораторних ознак, які навіть ймовірно можуть бути пов`язані з розвитком лактоацидозу або гепатотоксичності (що може включати гепатомегалию і стеатоз навіть за відсутності підвищення рівня трансаміназ).
Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл / акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцервікальное жирове відкладення (горб бізона), зниження жирових відкладень на кінцівках і обличчі і збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.
Хоча при застосуванні всіх препаратів групи інгібіторів протеаз і нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які в цілому можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують відомості, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи - різний.
Крім того, ліподістрофіческій синдром має поліетіологічним характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.
Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні невідомі.
При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначити рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення в розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.
Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальную опортуністичну інфекцію та спричинити до тяжкого клінічного стану або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, викликані мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Яких-небудь запальні явища повинні бути без затримки досліджені та розпочато їх лікування при необхідності.
Опортуністичні інфекції: у пацієнтів, незважаючи на використання зіаген або будь-який інший антиретровірусної терапії, можуть розвинутися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно знаходиться під клінічним наглядом досвідчених лікарів.
Передача інфекції: пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Зіаген, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров`ю. Тому потрібно продовжувати використання адекватних заходів безпеки.
вагітність
Безпека використання зіаген в період вагітності не встановлена. За даними репродуктивних досліджень на тваринах, використання абакавіру асоціювалося з деякими порушеннями. Тому використання зіаген в період вагітності можливо тільки тоді, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плоду.
Повідомлялося про легкі зникаючі підвищення рівня лактату в сироватці крові, що можуть бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених і немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові невідома. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Однак причинних взаємозв`язків з цих події з впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлена. Ці відомості не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.
лактація
За даними досліджень на щурах, абакавір та його метаболіти екскретуються в молоко лактуючих тварин. Очікується, що це стосується і молока людини, однак підтверджень цього немає. Дані про безпеку використання абакавіру у немовлят до 3 місяців відсутні. Деякі експерти рекомендують жінкам, інфікованим ВІЛ, не годувати дітей грудним молоком ні при яких обставин з метою запобігання передачі ВІЛ. Тому і матерям, які отримують лікування Зіагеном, не рекомендується годувати дітей грудним молоком.
Діти до 3 місяців: на сьогодні недостатньо даних, щоб рекомендувати дозування препарату для цієї вікової групи.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
За наявними на даний час даними, немає підстав припускати вплив зіаген на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Згідно з експериментальними даними in vitro та загальновідомими механізмами метаболізму абакавіру ймовірність метаболічний взаємодій з іншими препаратами незначна. Абакавір не впливає на метаболізм, опосередкований ферментом цитохром Р450 3А4, препарат також не вступає в взаємодію з лікарськими засобами, які метаболізуються ферментами CYP 3A4, CYP2C9 або CYP2D6. Під час клінічних досліджень індукції печінкового метаболізму НЕ спостергалось, тому потенційна можливість взаємодії з іншими інгібіторами антиретровірусних протеаз та іншими препаратами, в метаболізмі яких беруть участь велика частина ферментів Р450, є малою. За даними клінічних досліджень було доведено, що клінічно значущих взаємодій між абакавіром, зидовудином і ламівудином не існує.
Етанол: метаболізм абакавіру змінюється під впливом етанолу - збільшується площа під кривою "концентрація-час" приблизно на 41%. З огляду на на профіль безпеки препарату, ці показники не є клінічно значущими. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.
Метадон: за даними фармакокінетичного дослідження, одночасне використання 600 мг абакавіру 2 рази на добу і метадону на 35% зменшувало максимальну концентрацію абакавіру та на годину затримувало час її досягнення, але площа під кривою "концентрація-час" залишалася незмінною. Зміни фармакокінетики абакавіру не є клінічно значущими. За даними цього дослідження, абакавір збільшував середній системний кліренс метадону на 22%. Для більшості пацієнтів це не має клінічного значення, проте іноді може виникнути потреба в зміні дози метадону.
Ретіноїди: компоненти ретиноїди, такі як ізотретіноід, елімінуються за допомогою алкогольдегідрогенази. Взаємодія з абакавіром можлива, але вона не вивчалася.
Умови та термін зберігання.
Зберігати при температурі нижче 30 ° С в місцях, недоступних для дітей.
Термін придатності - 2 роки.
